制备阿福特罗或其盐的方法
【专利说明】制备阿福特罗或其盐的方法
[0001] 优先权
[0002] 本申请要求于2013年5月17日提交的印度临时申请No. 1762/MUM/2013的权益， 通过引用将其内容并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及用于制备阿福特罗L_(+)_酒石酸盐的改进的方法。更具体地，本发明 涉及用于经由阿福特罗D-(_)-酒石酸盐制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的新方法。
[0004] 发明背景
[0005] 阿福特罗酒石酸盐是（R，R)福莫特罗L-酒石酸盐的美国采用名称（USAN)。阿福特 罗酒石酸盐的化学名称N-[2-羟基-5-[ (1R) -1-羟基-2-[[ (1R) -2 (4-甲氧基苯基）-1-甲 基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺，（2R，3R) -2, 3二羟基丁二酸盐（1:1盐），并由式（la) 代表：
[0007] 阿福特罗酒石酸盐目前在美国以商品名BROVANA?销售。ANA? (阿福特罗酒石酸盐）吸入溶液提供为2mL的阿福特罗酒石酸盐溶液，包装在2. lmL单元剂 量的低密度聚乙烯（LDPE)单元剂量小瓶中。各单元剂量小瓶含有在无菌等渗盐水溶液中 的15mcg的阿福特罗（相当于22mcg的阿福特罗酒石酸盐），用柠檬酸和柠檬酸钠将pH-调 节为5. 0。
[0008] 美国专利号6, 472, 563公开了阿福特罗L_(+)_酒石酸盐的多晶型形式A、B和C。 该说明书描述了本领域美国专利号6, 268, 533记载的产物在最初结晶时含有4种确认的化 学杂质；并且无论将产物重结晶多少次，所得多晶型物A都含有至少0. 5 %的杂质。此外， US'563的说明书还公开了重结晶条件可以引起部分水解和导致杂质形成，并且其可能发生 某些降解并将杂质引入重结晶过程中。
[0009] 对于开发活性药物成分有两种因素是重要的，亦即活性药物成分的杂质特征和目 标多晶型形式。本领域已知技术公开的是，结晶条件和分离阿福特罗L-(+)_酒石酸盐的方 法可以导致变化的多晶型形式A、B、C或其混合物，其具有不同水平的杂质即式A、B、C和/ 或D的化合物。
[0010]
[0011] 本领域公开的是，阿福特罗L- (+)-酒石酸盐的多晶型形式B仅能够以粗制状态获 得，并且试图通过改变温度和溶剂比率来改善形式B的化学纯度导致其相互转化为多晶型 形式C。所用的温度和溶剂比率不仅对除去化学杂质是关键，而且还对晶体形态也是重要 的。从而，在阿福特罗L_(+)_酒石酸盐的化学纯度发生优化的情况下，多晶型形式B并未 保持不变而是转化为形式C。从而，现有技术并未公开用于制备阿福特罗L-(+)_酒石酸盐 的方法，所述阿福特罗L-(+)_酒石酸盐呈多晶型形式B并且基本上不含杂质即式A、B、C、 D和/或E化合物。
[0013] 在本领域中，将粗制阿福特罗转化为阿福特罗L_(+)_酒石酸盐的方法需要使用 特定溶剂系统以符合所希望的化学、手性和多晶型形式纯度标准，但仍然无法获得希望化 学纯度和未被其它多晶型形式污染的多晶型形式B。
[0014] 我们还发现，在将粗制阿福特罗碱与L(+)酒石酸在溶剂中反应时，阿福特罗 L-(+)-酒石酸盐并不能以希望的多晶型形式B和化学纯度获得，并且被其它多晶型形式所 污染。此外，在将含杂质即式A、B、C、D和/或E化合物的粗制阿福特罗碱与L(+)酒石酸 在含水四氢呋喃系统中反应，以改善化学和手性纯度的情况下，阿福特罗L-(+)_酒石酸盐 并不能以希望的化学纯度和多晶型形式B获得，并且通常被其它多晶型形式污染。
[0015] 因此，需要用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的改进的方法，所述阿福特罗 L- (+)-酒石酸盐呈希望的单一多晶型形式B，未被其它多晶型形式A和C污染，并且基本上 不含杂质即式A、B、C、D和/或E化合物。本领域所需要的是，提供可靠且可重现的方法以 始终如一地制备希望的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的多晶型形式B，其具有至少99 %的化学 纯度和至少99%的手性纯度，该方法中不采用色谱纯化技术。
[0016] 本发明提供的方法简单、生态友好、成本低、可重现、稳健和良好地适合商业规模 并且避免了可能的异构形成和其它方法相关性的杂质；同时确保阿福特罗酒石酸盐产物的 目标多晶型形式，具有最佳的收率和多晶型纯度和化学纯度。
[0017] 在本发明的方法中，将粗制阿福特罗与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗 D-(-)-酒石酸盐，然后将其与碱和L- (+)-酒石酸反应，提供高纯度的阿福特罗L- (+)-酒 石酸盐。我们已令人惊讶地发现，与已知方法相比，本申请的方法经由阿福特罗D-(-)_酒 石酸盐提供高纯度的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐，其基本上不含杂质即式A、B、C、D和/或E 化合物并且呈希望的多晶型形式B;所述已知方法通过将粗制阿福特罗与L-(+)_酒石酸反 应，将其转化为阿福特罗L-(+)_酒石酸盐。
[0018] 附图描述
[0019] 图1 :阿福特罗D-㈠ -酒石酸盐即式II化合物的PXRD图谱，根据实施例4。
[0020] 图2 :阿福特罗D-(-)_酒石酸盐即式II化合物的示差扫描量热法吸热线，根据实 施例4。
[0021] 图3 :阿福特罗L-⑴-酒石酸盐即式la化合物的PXRD图谱，根据实施例6。
[0022] 图4 :阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物的示差扫描量热法吸热线，根据实 施例6。 发明概要
[0023] 本发明提供用于制备阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物的方法，
[0025] 其中相对于阿福特罗L_(+)_酒石酸盐的量，式A或B化合物的水平小于0. 15% w/w，如HPLC所测，
[0027] 该方法包括：a)将粗制阿福特罗即式I化合物
[0029] 与D-(-)_酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)_酒石酸盐即式II化合物；
[0030]
[0033] b)将阿福特罗D-㈠ -酒石酸盐即式II化合物与碱和L-⑴-酒石酸反应，以形成 阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物。
[0034] 发明详述
[0035] 本发明提供用于制备阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物的方法，
[0037] 所述化合物基本上不含一种或多种式A、B、C、D或E化合物及它们的盐，如HPLC所 测定
[0039] 该方法包括：a)将粗制阿福特罗即式I化合物
[0041] 与D-(-)_酒石酸反应，以形成阿福特罗D-(-)_酒石酸盐即式II化合物；
[0044] b)将阿福特罗D-㈠ -酒石酸盐即式II化合物与碱和L- (+)-酒石酸反应，以形成 阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物。
[0045] 〃基本上不含一种或多种式A、B、C、D或E化合物〃意指按照本发明制备的阿福特 罗L-(+)-酒石酸盐即式la化合物含有相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于约0. 5% w/w，更优选小于约〇. 1 % w/w，和甚至更优选小于约0. 05% w/w的一种或多种式A、B、C、D 和E化合物，如HPLC所确认。
[0046] 本发明提供用于制备阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物的方法，
[0048] 其中式A、B、C、D或E化合物的水平相对于阿福特罗L_(+)_酒石酸盐的量小于 0· 15% w/w，如 HPLC 所测
[0049] a)将粗制阿福特罗即式I化合物
[0051] 与D-(-)_酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)_酒石酸盐即式II化合物；
[0054] 和
[0055] b)将阿福特罗D-㈠ -酒石酸盐即式II化合物与碱和L- (+)-酒石酸反应，以形成 阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物。
[0056] 本发明提供用于制备阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物的方法，
[0058] 其中式A或B化合物的水平相对于阿福特罗L_(+)_酒石酸盐的量小于0. 15% w/ w，如HPLC所测定
[0060] 该方法包括：a)将粗制阿福特罗即式I化合物
[0062] 与D-(-)_酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)_酒石酸盐即式II化合物；
[0064] 和
[0065] b)将阿福特罗D-㈠ -酒石酸盐即式II化合物与碱和L-⑴-酒石酸反应，以形成 阿福特罗L_(+)_酒石酸盐即式la化合物。
[0066] 在本发明方法的一种实施方式中，粗制阿福特罗即式I化合物通过如下过程获 得，其包括在溶剂系统中氢化式ΠΙ化合物。
[0067]
[0068] 式III化合物的氢化可以用金属催化剂比如负载于固体载体如碳酸钙、氧化铝、 硫酸钡、二氧化娃或活化性碳上的钼、钯、镍、铭或I了来进行。
[0069] 式III化合物的氢化可以在氢或选自甲酸、甲酸盐、膦酸、肼的氢转移试剂存在下 进行，其中优选氢。
[0070] 式III化合物的氢化可以在选自醇、酯等的溶剂系统中进行。
[0071] 醇可以选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇等。
[0072] 酯溶剂可以选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯等。
[0073] 在一种实施方式中，粗制阿福特罗如下获得：氢化式III化合物，将反应物过滤以 除去催化剂，获得滤液中的粗制阿福特罗。
[0074] 在一种实施方式中，滤液中存在的粗制阿福特罗可以用于进一步与D-(-)_酒石 酸反应，而不将其从滤液分离。
[0075] 在一种实施方式中，滤液中存在的粗制阿福特罗可以通过蒸发或蒸馏除去溶剂以 固体形