制备α-羟基羧酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及借助相应α -羟基羧酰胺在多相催化下的醇解制备α -羟基羧酸酯的 方法。
【背景技术】
[0002] α -羟基羧酰胺（aHCA)的各种醇解方法是现有技术中已知的。文献中例如描 述了用镧或钛化合物均相催化的方法（Canadian Journal of Chemistry, 1994.72(1): 第 142-145 页；Canadian Journal of Chemistry, 2004. 82 (12):第 1791-1805 页）和 用强酸性离子交换剂或氧化错多相催化的方法（Bulletin of the Korean Chemical Society, 1997. 18 (11):第 1208-1210 页）。在 DE 102011081256 中要求保护基于均相催化 的另一方法。除主流的均相运行模式外，EP 945423也提到使用不溶性金属氧化物，如氧化 铋或氧化铈以及铋金属的实例。JP 08073406和JP 06345692仅针对借助以未负载性形式 和以施加到3102载体上形式两种方式使用的金属氧化物的多相催化。在此，氧化锑、氧化 碲、氧化铋或氧化锆被提及为特别合适的。
[0003] 虽然均相法与显著的缺点联系在一起，如
[0004] ?低或完全不耐受水的存在并随之造成运行方式不稳定和在后处理段中由堵塞和 沉淀（例如镧盐，尤其是氢氧化物、氧化物和/或其水合物）造成的频繁运行中断，
[0005] ?由此造成低的设备可利用性和
[0006] ?由于必须排出均相催化剂而造成高的催化剂和处置成本，
[0007] 而在多相法中在被副产物污染的未反应起始产品的再循环过程中常常出现不允 许经济的运行方式的问题。
【发明内容】
[0008] 因此，本发明的一个目的是提供一种方法，其关于反应物aHCA的高单程转化率方 面是优化的，具有高度稳健性并因此允许即使在循环操作中也实现长工作寿命。此外，该方 法显现出高度耐受随反应物从先前阶段引入该反应的水和副产物的存在，并伴有允许将来 自醇解的未反应的反应物和/或形成的副产物不经任何可能的预提纯再送回该反应，特别 是允许无效率损失地将前者转化成所需有价值物质的循环运行模式的可能性。
[0009] 通过由相应α -羟基羧酰胺的醇解制备α -羟基羧酸酯的连续方法实现了这一目 的，其特征在于
[0010] a)将包含α -羟基羧酰胺和醇的反应物料流送入含有多相催化剂的压力反应器，
[0011] b)这种反应混合物在所述压力反应器中在1-100巴的压力下在液相中彼此反应，
[0012] c)从所述压力反应器中排出获自步骤b)的包含α-羟基羧酸酯以及未反应的 α -羟基羧酰胺的产物混合物，
[0013] d)使由c)形成的产物混合物贫化醇和氨，和
[0014] e)将来自步骤d)的产物混合物中存在的未反应的反应物以及包含相应α -羟基 羧酸的铵盐的副产物再循环至步骤a)。
[0015] 由此，部分或完全消除现有技术的所述缺点并提供具有高时空收率的经济的方 法。
[0016] 可用于本发明的aHCA包括在羧酰胺基团的α -位置中具有至少一个羟基的羧酰 胺。
[0017] 羧酰胺是本技术领域中公知的。通常，这些被理解为是指具有式-CONR'R"的基团 的化合物，其中R'和R"各自独立地为氢或具有1-30个碳原子的基团，其特别包含1-20,优 选1-10,特别是1-5个碳原子。该羧酰胺可包含1至4或更多个式-CONR'R"的基团。这些 特别包括式R(_C0NR' R"）n的化合物，其中R基团是具有1至30个碳原子的基团，其特别 具有1至20,优选1至10,特别是1至5,更优选2至3个碳原子，R'和R"具有上述含义， 且η是1至10,优选1至4,更优选1或2的整数。
[0018] 措辞"具有1至30个碳原子的基团"是指具有1至30个碳原子的有机化合物的 残基。除芳基和杂芳基外，其还包括脂族和杂脂族基团，例如烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧 基、环烷硫基和烯基。在此，所提到的基团可以是支链或非支链的。
[0019] 根据本发明，芳基是指具有优选6至20,特别是6至12个碳原子的单环或多环芳 族化合物的残基。
[0020] 杂芳基是指其中至少一个CH基团已被Ν替代和/或至少两个相邻CH基团已被S、 ΝΗ或0替代的芳基。
[0021] 根据本发明优选的芳基或杂芳基衍生自苯、萘、联苯、二苯醚、二苯甲烷、二苯基 二甲基甲烷、联苯酮（Bi sphenon)、二苯砜、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、η藝唑、咪唑、异噻唑、异 義唑、吡唑、1，3, 4- $恶二唑、2, 5-二苯基-1，3, 4-喝二唑、1，3, 4-噻二唑、1，3, 4-三唑、 2, 5-二苯基-1，3, 4-三唑、1，2, 5-三苯基-1，3, 4-三唑、1，2, 4- 3恶二唑、1，2, 4-噻二唑、 1，2, 4-三唑、1，2, 3-三唑、1，2, 3, 4-四唑、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、吲哚、苯并[c]噻 吩、苯并[c]呋喃、异吲哚、苯并T恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并异3基唑、苯并异噻唑、苯并 吡唑、苯并噻二唑、苯并三唑、二苯并呋喃、二苯并噻吩、咔唑、吡啶、联吡啶、吡嗪、吡唑、嘧 啶、哒嗪、1，3, 5-三嗪、1，2, 4-三嗪、1，2, 4, 5-三嗪、四嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌 啉、1，8-萘啶、1，5-萘啶、1，6-萘啶、1，7-萘啶、酞嗪、吡啶并嘧啶、嘌呤、蝶啶或喹嗪、4H-喹 嗪、二苯醚、蒽、苯并吡咯、苯并噻二唑、苯并二唑、苯并吡啶、苯并吡嗪、苯并吡嗪啶 (Benzopyrazidin)、苯并嘧啶、苯并三嗪、中氮茚、吡啶并吡啶、咪唑并嘧啶、吡嗪并嘧啶、咔 唑、叮啶、吩嗪、苯并喹啉、吩^恶嗪、吩噻嗪、叮嗪（Acridizin)、苯并蝶啶、菲咯啉和菲，它们 任选地也可被取代。
[0022] 优选的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基、 戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、1，1，3, 3-四甲基丁基、壬基、1-癸 基、2-癸基、十一烷基、十二烷基、十五烷基和二十烷基。
[0023] 优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，它们任选地 可被支链或非支链烷基取代。
[0024] 优选的烯基包括乙烯基、烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、2- 丁烯基、2-戊烯基、2-癸 烯基和2-二十碳烯基。
[0025] 优选的杂脂族基团包括上述优选的烷基和环烷基，其中至少一个碳单元已被0、S 或NR1或NR ￥基团替代，且R 1和R 2各自独立地为具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6 个碳原子的烷氧基或芳基。
[0026] 根据本发明非常特别优选的是羧酰胺含有具有1至20个碳原子，优选1至12,有 利地1至6,特别是1至4个碳原子的支链或非支链烷基或烷氧基和具有3至20个碳原子， 优选5至6个碳原子的环烷基或环烷基氧基。这些可以具有取代基。优选的取代基尤其包 括卤素，特别是氟、氯、溴，以及烷氧基或羟基。
[0027] 在本发明的方法中，该α -羟基羧酰胺可以独立地或作为两种或更多种不同aHCA 的混合物使用。特别优选的aHCA包括α -羟基异丁酰胺和/或α -羟基异丙酰胺。
[0028] 此外，在本发明方法的一种变型中，特别有意义的是使用可由酮或醛和氰化氢通 过氰醇合成获得的那些α-羟基羧酰胺。在第一步骤中，在此使羰基化合物，例如酮，特别 是丙酮，或醛，例如乙醛、丙醛、丁醛与氰化氢反应形成相应的氰醇。特别优选在此使用少量 碱或胺作为催化剂使丙酮和/或乙醛以传统方式反应。在进一步的步骤中，使由此获得的 氰醇与水反应以产生aHCA。
[0029] 这种反应通常在催化剂存在下进行。适合用于此的特别是如例如EP0945429、 EP0561614、EP0545697以及EP 2268396中所述的氧化锰催化剂。在此，氧化锰可以以二氧 化锰的形式使用，其通过在酸性条件下用高锰酸钾处理硫酸锰（参见Biochem. J.，50,第43 页（1951)和J. Chem. Soc.，1953,第2189页，（1953))或通过硫酸锰在水溶液中的电解氧 化获得。一般而言，该催化剂通常以具有合适粒度的粉末或颗粒的形式使用。
[0030] 可用于本发明方法的醇包括本领域技术人员熟悉的所有醇以及醇的前体化合物， 它们在所给定压力和温度条件下能在醇解意义上与aHCA反应。aHCA的转化优选用优选包 含1-10个碳原子，更优选1至5个碳原子的醇通过醇解进行。优选的醇尤其是甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇，特别是正丁醇和2-甲基-1-丙醇，戊醇、己醇、庚醇、2-乙基己醇、辛醇、壬醇和 癸醇。所用的醇更优选是甲醇和/或乙醇，其中甲醇非常特别有利。原则上也可以使用醇 的前体。例如可以使用甲酸烷基酯。甲酸甲酯或甲醇和一氧化碳的混合物特别合适。
[0031] 对本发明而言，在压力反应器中在液相中进行aHCA和醇之间的反应。这原则 上应被理解为是指能允许在反应过程中保持超压的反应空间。对本发明而言，该压