将粘酸转化为己二酸的化学方法

将粘酸转化为己二酸的化学方法
【专利摘要】本发明提供通过进行脱氧脱水反应和氢转移反应由饱和多羟基羧酸合成饱和羧酸的酯的方法。
【专利说明】
将粘酸转化为己二酸的化学方法
技术领域
[0001 ]本发明大体上涉及合成饱和多元羧酸的酯的方法。
【背景技术】
[0002] 由可再生生物基原料生产散装化学品和燃料对于人类社会的可持续性意义重大。 作为来自生物资源的需求最多的"落入"化学品之一，己二酸主要用于尼龙_6,6聚酰胺的大 批量生产。 1对己二酸的全球需求正以每年3-3.5%增长，并且预计于2016年达到330万公 吨。目前，商业己二酸主要来源于石油基环己烷，该过程涉及硝酸氧化。除了这一合成路线 中使用的不可再生原料环己烷来源以外，在氧化过程期间排放大量氮氧化物(Ν 20、Ν0和no2) 也是一个重大的环境问题。因此，非常期望开发由可再生原料生产己二酸的可持续的且环 境友好的方法。
[0003] 为了由可再生前体生产己二酸，因此已利用顺式，顺式-粘康酸作为关键中间体建 立生物催化和化学催化的组合途径。粘康酸以及它的各种衍生物也是用于生产纤维和塑料 的流行化学中间体。在所报道的利用多步骤发酵工艺进行的葡萄糖向粘康酸的转化中，粘 康酸的生物催化生产需要借助于若干不同种类的酶并且产品产率和效率非常低。作为比 较，粘康酸向己二酸的转化限于相当直接的氢化反应。已报道了通过呋喃-2,5-二羧酸 (FDCA)和葡糖二酸的化学催化氢化来制备己二酸。然而，采用了剧烈反应条件如强氢卤酸 和高压力（超过50巴）的H 2(35-羟甲基糠醛(HMF)的逐步氢解可以以高选择性产生1，6_己二 醇（己二酸的一种潜在前体），尽管HMF转化率较低。这些方法的苛刻反应条件和低效率使得 它们不可能被工业化。
[0004] 将高度富氧的生物化合物(糖、糖酸和糖醇)转化为工业散装化学品的关键挑战在 于开发可以将生物资源选择性地转化为目标化学品的高效脱氧催化系统。最近，在包括糖 醇的多元醇向共辄烯烃的转化中成功地应用了脱氧脱水(D0DH)反应。虽然D0DH反应条件相 当温和，但底物的选择限于多元醇并且反应选择性不够高。
[0005] 因此需要提供用于合成饱和多元羧酸的酯如己二酸的酯的方法，所述方法改善了 一个或多个上述缺点。

【发明内容】

[0006] 在第一方面，提供了用于合成饱和多元羧酸的酯的方法，所述方法包括以下步骤： (a)使饱和多羟基羧酸经受脱氧脱水催化剂以去除羟基;和(b)进行氢转移反应以形成饱和 多元羧酸的所述酯。
[0007] 有利地，所公开的方法允许饱和多羟基羧酸通过由脱氧脱水催化剂催化的脱氧脱 水(D0DH)反应高效转化为饱和多元羧酸。相较于使用常规方法可获得的大约60%产率，可 以实现D0DH反应的极好的几乎定量的产率(99%)。通过组合D0DH与氢转移反应，以极好产 率将多羟基羧酸成功地转化为饱和多元羧酸。进一步有利地，所述反应在温和条件下进行。 因此，所公开的方法可以简化由多羟基羧酸如粘酸进行的饱和羧酸如己二酸的合成工艺， 因为反应条件相较于常规方法更加温和并且更有时效性和成本效益。
[0008] 进一步有利地，所公开的方法证明了由多羟基羧酸如醛糖二酸(aldaric acid)生 产可再生饱和多元羧酸的高效、简单且绿色的方案，其将可用于利用生物燃料生成生物可 再生材料。所公开的方法具有用于由包括各种糖的生物燃料合成各种工业化学品的巨大潜 力。
[0009] 在所公开的方法中，步骤(b)中的氢转移反应可以在氢转移催化剂存在下进行。
[0010] 有利地，步骤(a)和(b)可以在单个反应容器中进行（8卩"一锅"法）。
[0011] 任选地，在所公开的方法中，步骤(a)和步骤(b)可以同时进行。在其中步骤(a)和 步骤(b)同时进行的实施方案中，多羟基羧酸可以在氢转移催化剂存在下与脱氧脱水催化 剂接触。
[0012] 在另一个实施方案中，步骤(a)和(b)可以连续进行。在其中步骤(a)和(b)连续进 行的实施方案中，脱氧脱水催化剂可以产生至少一种中间体化合物。在另一个实施方案中， 在步骤(a)之后，所产生的至少一种中间体化合物可以是不饱和多元羧酸的酯。然后可以使 不饱和多元羧酸的所述酯经受步骤(b)以产生饱和多元羧酸的所述酯。
[0013] 有利地，所述反应的性质允许所述反应同时和连续进行，从而允许可以进行所述 反应的方式的通用性。可以实现几乎定量的产率，在两步工艺或一步工艺中将多羟基羧酸 转化为饱和多元羧酸，然后转化为不饱和多元羧酸。
[0014] 在另一个实施方案中，不饱和多元羧酸的酯可以包括粘康酸的酯。饱和多元羧酸 的酯可以包括己二酸的酯。在另一个实施方案中，多羟基羧酸可以包括粘酸。
[0015] 在第二方面，公开了通过根据第一方面的方法合成的己二酸的酯产物。
[0016] 在第三方面，提供了用于合成己二酸的酯的方法，所述方法包括使粘酸在氢转移 催化剂存在下经受脱氧脱水催化剂以形成己二酸的所述酯的步骤。
[0017] 在第四方面，提供了用于合成己二酸的酯的方法，所述方法包括以下步骤：（a)使 粘酸经受脱氧脱水催化剂以形成粘康酸的酯；和(b)在粘康酸的酯上进行氢转移反应以形 成己二酸的所述酯。
[0018] 在第五方面，提供了用于合成饱和羧酸的方法，所述方法包括以下步骤：（a)使多 羟基羧酸经受脱氧脱水催化剂以去除羟基；（b)进行氢转移反应以形成饱和多元羧酸的所 述酯；（c)水解所述酯以形成所述饱和羧酸。
[0019] 定义
[0020] 本文所用的以下词语和术语应当具有所指示的含义：
[0021] 为了本公开的目的，术语"同时的"是指两个或更多个反应同时发生。术语"同时 地"应当被相应地解释。
[0022] 为了本公开的目的，术语"连续的"是指以时间顺序在一个反应之后进行另一个反 应。术语"连续地"应当被相应地解释。
[0023] 词语"基本上"并不排除"完全"，例如"基本上不含"Y的组合物可以完全不含Y。在 需要的情况下，可以从本发明的定义中省略词语"基本上"。
[0024]除非另有说明，否则术语"包含(comprising和comprise)"和其语法变体意在表示 "开放"或"包含性"用语，使得它们不仅包括列举的要素，而且还允许包括额外的、未提及的 要素。
[0025] 如本文所用的，术语"约"和"大约"在制剂的组分的浓度的背景下或适用时，通常 意指所述值的+/-5%，更通常所述值的+/-4%，更通常所述值的+/-3%，更通常所述值的 +/_2%，甚至更通常所述值的+/-1 %，且甚至更通常所述值的+/-0.5%。
[0026] 在本公开通篇内，某些实施方案可以范围形式公开。应当理解，呈范围形式的描述 仅仅是为了方便和简洁且不应当被解释为对所公开范围的范畴的不可改变的限制。因此， 对一个范围的描述应当被认为已经具体地公开了所述范围内的所有可能的子范围以及单 个数值。例如，对一个范围（例如1到6)的描述应当被认为已经具体地公开了所述范围内的 子范围（例如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等）以及单个数字(例如，1、2、3、4、5和6)。不 管所述范围的宽度如何，这都是适用的。
[0027] 任选实施方案的公开
[0028] 现在将公开根据第一方面的合成饱和羧酸的酯的方法的说明性的非限制性实施 方案。
[0029] 描述了用于合成饱和多元羧酸的酯的方法，所述方法包括以下步骤：（a)使饱和多 羟基羧酸经受脱氧脱水催化剂以去除羟基;和(b)进行氢转移反应以形成饱和多元羧酸的 所述酯。
[0030] 步骤(b)中的氢转移反应可以在氢转移催化剂存在下进行。
[0031] 步骤(a)和(b)可以在单个反应容器中进行（8卩"一锅"法）。
[0032] 步骤(a)和步骤(b)可以同时进行。在其中步骤(a)和步骤(b)同时进行的实施方案 中，多羟基羧酸可以在氢转移催化剂存在下与脱氧脱水催化剂接触。
[0033] 在其中步骤(a)和步骤(b)同时进行的实施方案中，多羟基羧酸、脱氧脱水催化剂 和氢转移催化剂可以一起形成"反应混合物"，以产生所述饱和多元羧酸的所述酯。
[0034] 步骤(a)和(b)可以连续进行。在其中步骤(a)和(b)连续进行的实施方案中，脱氧 脱水催化剂可以产生至少一种中间体化合物。在步骤(a)之后，所产生的至少一种中间体化 合物可以是不饱和多元羧酸的酯。然后可以使不饱和多元羧酸的所述酯经受步骤(b)以产 生饱和多元羧酸的所述酯。
[0035]多元羧酸可以是含有两个末端C00H基团的无支链二羧酸。饱和多元羧酸的无支链 部分可以完全由单键构成并且可以被氢饱和。不饱和多元羧酸的酯可以是C2到C10多元羧 酸的单酯或二酯。不饱和多元羧酸的酯可以包括马来酸、富马酸、戊稀二酸（glutanoic acid)、半乳糖醛酸、愈伤酸或粘康酸的酯。
[0036] 在另一个实施方案中，不饱和多元羧酸的酯可以包括粘康酸的单酯或二酯。粘康 酸是(2E，4E)-己-2,4-二烯二酸。
[0037] 在又一个实施方案中，粘康酸的酯可以包括粘康酸丙酯、粘康酸二丙酯、粘康酸丁 酯、粘康酸二丁酯、粘康酸戊酯、粘康酸二戊酯、粘康酸辛酯、粘康酸二辛酯或其任何混合 物。粘康酸的酯可以包括粘康酸丙-2-基酯、粘康酸二丙-2-基酯、粘康酸丁-1-基酯、粘康酸 二丁-1-基酯、粘康酸戊-3-基酯、粘康酸二戊-3-基酯、粘康酸辛-3-基酯、粘康酸二辛-3-基 酯或其任何混合物。
[0038]多元羧酸可以是含有两个末端C00H基团的无支链二羧酸。不饱和多元羧酸的无支 链部分可以在碳原子之间具有一个或多个双键或三键。饱和多元羧酸的酯可以包括C2到 C10饱和多元羧酸的单酯或二酯。饱和多元羧酸的酯可以包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、5-氧代戊酸或癸二酸的单酯或二酯。
[0039]饱和多元羧酸的酯可以包括己二酸的单酯或二酯。
[0040]在所公开的方法中，己二酸的酯可以包括己二酸单丙酯、己二酸二丙酯、己二酸单 丁酯、己二酸二丁酯、己二酸单戊酯、己二酸二戊酯、己二酸单辛酯、己二酸二辛酯或其任何 混合物。在又一个实施方案中，己二酸的酯包括己二酸单丙-3-基酯、己二酸二丙-3-基酯、 己二酸单丁-1-基酯、己二酸二丁-1-基酯、己二酸单戊-3-基酯、己二酸二戊-3-基酯、己二 酸单辛-3-基酯、己二酸二辛-3-基酯或其任何混合物。
[0041 ] 多羟基羧酸可以具有式H00C-(CH0H)n-⑶(MLN可以是1到10的任何整数。多羟基羧 酸可以是C2到C10多羟基羧酸。多羟基羧酸可以是醛糖二酸。醛糖二酸可以是D-葡糖二酸、 L-葡糖二酸、D-半乳糖二酸、半乳糖醛酸或L-半乳糖二酸。多羟基羧酸可以是粘酸。粘酸还 可以被称作半乳糖二酸或内消旋-半乳糖二酸。
[0042] 脱氧脱水可以是从化合物中同时去除氧和氢的反应。脱氧脱水可以促进化合物的 完全或部分脱羟基。脱氧脱水反应可以从化合物中去除羟基。在所公开的方法中，步骤(a) 中的脱氧脱水催化剂包括铼催化剂或具有助催化剂的铼催化剂。铼催化剂可以包括铼酸、 甲基三氧合铼或氧化铼(VII)。在又一个实施方案中，助催化剂可以是质子型液体酸或固体 酸。助催化剂可以是布郎斯台德酸(Br0nstedacid)。布郎斯台德酸可以包括对甲苯磺酸、 硫酸或其任何混合物。
[0043] 氢转移反应可以是氢(H2)向来自除气态H2以外的来源的分子的加成。所述反应可 由催化剂介导。
[0044] 氢转移催化剂可以是碳载金属催化剂，其中所述金属选自由铂、钯、钌和其任何混 合物组成的组。氢转移催化剂可以占反应混合物的最高10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、 3%、2%或1 %。氢转移催化剂可以占反应混合物的最高5mo 1 %。任选地，所述氢转移催化剂 可以选自由5mo 1 % Ru/C、5mo 1 % Pd/C、5mo 1 % Pt/C和其任何混合物组成的组。
[0045] 在其中步骤(a)和步骤(b)同时进行的实施方案中，合成饱和多元羧酸的酯的所述 方法可以包括使用醇溶剂。醇溶剂可以选自由丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和其任何 混合物组成的组。醇溶剂可以是2-丙醇、1-丁醇、3-戊醇、3-辛醇或其任何混合物。在其中步 骤(a)和步骤(b)同时进行的实施方案中，合成饱和多元羧酸的酯的所述方法可以是3-戊 醇。
[0046] 在其中步骤(a)和步骤(b)同时进行的实施方案中，合成途径可以在约120°C到约 200 °C、约 120 °C 到约 140 °C、120 °C 到约 160 °C、120 °C 到约 180 °C、约 140 °C 到约 160 °C、约 140 °C 到约180 °C、约140 °C到约200 °C、约160 °C到约180 °C或约160 °C到约200 °C范围的温度下进 行。
[0047] 在其中步骤(a)和步骤(b)同时进行的实施方案中，合成途径可以进行约24小时到 约36小时、约24小时到30小时或约30小时到约36小时的时期。
[0048] 在其中步骤(a)和(b)连续进行的实施方案中，在步骤(a)和步骤(b)中可以使用不 同溶剂。
[0049] 在其中步骤(a)和步骤(b)连续进行的实施方案中，步骤(a)中的脱氧脱水反应可 以包括使用醇溶剂。步骤(a)中的醇溶剂可以选自由丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和其 任何混合物组成的组。步骤(a)中的醇溶剂可以是2-丙醇、1-丁醇、3-戊醇、3-辛醇或其任何 混合物。
[0050]步骤(b)中的醇溶剂可以选自由丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和其任何混合 物组成的组。步骤(b)中的醇溶剂可以是2-丙醇、1-丁醇、3-戊醇、3-辛醇或其任何混合物。 用于步骤(b)中的氢转移反应的醇溶剂可以是3-戊醇。
[0051 ] 在其中步骤(a)和步骤(b)连续进行的实施方案中，步骤(a)可以在约90°C到约180 。(：、约90 °C 到约 120 °C、约90 °C 到约 150 °C、约 120 °C 到约 150 °C、约 120 °C 到约 180 °C 或约 150 °C 到约180°C范围的温度下进行。步骤(b)可以在约120 °C到约200°C、约120 °C到约140°C、120 °C 到约 160 °C、120 °C 到约 180 °C、约 140 °C 到约 160 °C、约 140 °C 到约 180 °C、约 140 °C 到约 200 °C、约160 °C到约180 °C或约160 °C到约200 °C范围的温度下进行。
[0052] 在其中步骤(a)和步骤(b)连续进行的实施方案中，步骤(a)可以进行约4小时到约 24小时、约4小时到约6小时、约4小时到约8小时、约4小时到约12小时、约6小时到约8小时、 约6小时到约12小时、约6小时到约24小时、约8小时到约12小时、约8小时到约24小时或约12 小时到约2 4小时的时期。步骤(b)可以进行约6小时到约24小时、约6小时到约8小时、约6小 时到约12小时、约6小时到约24小时、约8小时到约12小时、约8小时到约24小时或约12小时 到约24小时的时期。
[0053]还描述了通过如上文所定义的方法合成的己二酸的酯产物。
[0054]还描述了用于合成己二酸的酯的方法，所述方法包括使粘酸在氢转移催化剂存在 下经受脱氧脱水催化剂以形成己二酸的所述酯的步骤。
[0055] 还描述了用于合成己二酸的酯的方法，所述方法包括以下步骤：（a)使粘酸经受脱 氧脱水催化剂以形成粘康酸的酯；和(b)在粘康酸的酯上进行氢转移反应以形成己二酸的 所述酯。
[0056] 用于合成饱和羧酸的方法，所述方法包括以下步骤：（a)使多羟基羧酸经受脱氧脱 水催化剂以去除羟基；（b)进行氢转移反应以形成饱和多元羧酸的所述酯;和(c)水解所述 酯以形成所述饱和羧酸。水解步骤可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行。水解可 以在含水酸或含水碱存在下进行。水解可以从步骤(b)的饱和多元羧酸的酯中去除酯基。水 解步骤可以去除步骤(b)的饱和多元羧酸的酯的一个或两个酯基。
【附图说明】
【附图说明】 [0057] 了所公开的实施方案并且用于解释所公开的实施方案的原理。然而，应 当理解，附图被设计为只用于说明的目的，而不是作为本发明范围的定义。
[0058]图1是显示粘酸向粘康酸和己二酸的转化的反应方案。
[0059]图2A是显示用甲基三氧合铼(ΜΤ0)催化剂对粘酸的脱氧脱水(D0DH)的图。
[0060]图2B是显示用甲基三氧合铼(ΜΤ0)和TsOH催化剂对粘酸的脱氧脱水(D0DH)的图。 反应条件:粘酸（1 · Ommo 1)、催化剂(5 · Omo 1 % )、3-戊醇(20 · 0ml)、120 °C。
[0061]图3是显示粘酸和粘酸二酯脱氧脱水(D0DH)为粘康酸酯的反应方案。
[0062]图4是显示用甲基三氧合铼(ΜΤ0)催化剂将粘酸二乙酯D0DH为粘康酸酯（5+7)的进 展的图。反应条件:粘酸二乙酯（1 · Ommo 1)、催化剂(5 · 0mo 1 % )、3-戊醇(20 · 0ml)、120 °C。 [0063]图5是显示反式，反式-粘康酸转移氢化为己二酸和酯的反应方案。
[0064]图6是显示粘酸通过一锅中的脱氧脱水/转移氢化工艺转化为己二酸酯的方案。
[0065] 图7A是化合物2的1H NMR波谱。
[0066] 图7B是化合物3的1H NMR波谱。
[0067] 图7C是化合物4的1H NMR波谱。
[0068] 图7D是化合物5的1H NMR波谱。
[0069] 图7E是化合物6的1H NMR波谱。
[0070] 图7F是化合物7的1H NMR波谱。
[0071] 图7G是化合物10的1H NMR波谱。 实施例
[0072] 将通过参考特定实施例来进一步更详细地描述本发明的非限制性实施例，这不应 被解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0073] 实施例1:材料
[0074]除非另有指示，否则所有起始材料均可商购并且按原样使用。粘酸(98%)、3_戊醇 (98%)、了8〇!1(98%)、2-丙醇(99.9%)购自1^〇1^反式，反式-粘康酸(98%)、3-辛醇(99%) 和5 % Pt/C购自 A1 dri ch。甲基三氧合铼(ΜΤ0) (98 % )、Re2〇7(99 · 99 % )和Re2 (C0) ?ο购自 Strem Chemical，USA; 1-丁醇（99.5% )购自BDH Laboratory Supplies,England。涉及的其它试剂 来自Sigma或Merck。使用Brucker AV-400 (400MHz)光谱仪获得1Η和13C NMR波谱。参考四甲 基硅烷以溶剂共振作为内标物以ppm报告化学位移。
[0075]实施例2:用于合成粘酸二乙酯6的一般程序
[0076] 在搅拌下将粘酸(5.0g)、H2S〇4( 1ml)和乙醇（150.0ml)的混合物回流(80 °C ) 24h。将 反应混合物冷却到室温，然后在3°C储存1天。将白色沉淀物滤出，用少量冷乙醇洗涤，然后 在50°C真空干燥过夜。将母液蒸发到干燥以得到棕色固体。使由母液得到的固体在10ml乙 醇中再结晶并且通过如上文所述的程序回收。粘酸二乙酯的总量是5. lg(90.0%产率）。
[0077] 实施例3:用于粘酸的脱氧脱水(D0DH)的一般程序
[0078] 将粘酸（lmmol，210mg)、甲基三氧合鍊（ΜΤ0) (0 · 05mmol，12mg)、Ts0H(0 · 05mmol, 12mg)和3-戊醇(20.0ml)的混合物在50ml烧瓶中在流动的空气或犯下回流（120 °C )。该混合 物最初是白色悬浮液，然后在4h后变为棕色和透明的溶液。12h后，将反应混合物蒸发到干 燥。使固体再结晶以得到产物。对于动力学研究来说，以特定时间间隔取lml反应混合物，并 且将其干燥用于NMR分析;添加已知量的均三甲苯作为内标物。
[0079]实施例4:用于粘酸脱氧脱水/转移氢化为己二酸酯的一般程序(一步）
[0080] 将粘酸（210mg, lmmol )、5.0%Pt/C( 10.0 mg)、甲基三氧合铼（MT0)(0.05mmol, 1211^)、18〇!1(0.051111]1〇1，1211^)和3-戊醇（20.〇1111)的混合物装入耐压烧瓶中。将反应混合物 在200°C下搅拌36小时(75%产率）。
[0081] 实施例5:用于粘酸脱氧脱水/转移氢化为己二酸酯的一般程序(两步，一锅）
[0082] 将粘酸（210mg, lmmol)、甲基三氧合铼（ΜΤ0) (0 · 05mmol，12mg)、Ts0H(0 · 05mmol， 12mg)和3-戊醇(20.0ml)的混合物装入耐压烧瓶中。将反应混合物在120 °C下在流动空气下 搅拌12小时。然后，将5.0%Pt/C(10.0 mg)添加到烧瓶中。将烧瓶密封并且将反应混合物在 200°C下再搅拌12小时。然后将反应混合物冷却到室温。通过过滤分离催化剂，通过蒸发去 除溶剂，并且获得呈白色液体的己二酸酯。
[0083] 实施例6:由粘酸更大规模合成己二酸酯
[0084] 将粘酸（25 · Ommol，5 · 25g)、ΜΤ0( 1 · 25mmol，300mg)、TsOH( 1 · 25mmol，215mg)和3-戊 醇(250.0 mL)的混合物装入耐压烧瓶中。将反应混合物在120°C下搅拌12h。使用水分离器来 去除所产生的水。此后，将1.56g 5.0%Pt/C添加到烧瓶中。将烧瓶密封并且将反应混合物 在160°C下再搅拌12h。然后将反应混合物冷却到室温。通过借助Celite-545进行过滤来分 离催化剂，通过蒸发去除溶剂，并且通过快速柱色谱(CHCl 3/MeOH 10:1)纯化所得己二酸酯 以得到无色液体(6.84g，98 %产率，二戊酯/单戊酯93:7)。
[0085] 实施例7:己二酸二戊酯的水解
[0086]己二酸二戊酯的水解：将分离的己二酸二戊酯（286.0mg，lmmol)在氢氧化钠的 Et0H/H20溶液（0.133mol L-1，15.0mL;Et0H/H20 1: 2)中回流12h。此后，将反应混合物蒸发 到干燥，并且将所得固体溶解于10.OmL去离子水中。用1M HC1将水溶液的pH值调节到约 3.0。将溶液再次蒸发到干燥，并且将所得固体在10.OmL甲醇中搅拌3min。然后通过Celite-545 将混合物过滤，并且蒸发滤液以提供呈白色固体的己二酸。将产物在 60°C 下真空干燥过 夜，并获得94%产率（136.8mg)的己二酸。
[0087]实施例8:初始试验
[0088]如图1中所示，粘酸1是可以通过已确立的方法由半乳糖大规模产生的C6糖酸。首 先在典型的脱氧脱水(D0DH)反应条件下利用甲基三氧合铼(ΜΤ0)催化剂测试粘酸。在初始 试验中，将粘酸在3-辛醇中在180°C下加热2小时。反应进行得非常缓慢并且选择性很低。大 部分粘酸在整个反应中保持为不溶性固体。利用3-戊醇作为溶剂，在120°C下，初始阶段的 反应可能因为粘酸的低溶解度而仍然缓慢，但具有极好的选择性。动力学研究显示粘酸在 具有5mol %ΜΤ0的沸腾的3-戊醇（120 °C)中逐渐转化为共辄双键产物（图2A)。发现所述产物 呈单酯4和二酯5形式。单酯4的产率连续增加并且在24h达到最大，然后降低。同时，二酯5的 产率甚至在24小时后也保持增加。很明显，粘酸首先转化为单酯4,然后进一步转化为二酯5 (图 3)。
[0089]在24小时后观测到完全转化为4和5。相较于多元醇的其它脱氧脱水(D0DH)反应， 虽然这一系统的反应温度更低，但反应速率也很缓慢。这可能归因于粘酸的低溶解度和/或 羧酸基的干扰。实际上，更高的温度导致更低的选择性，而所述反应在更低的温度(90°C)下 是缓慢的。
[0090] 为了更多地理解这一反应，根据所报道的方法制备粘酸二乙酯6(图3)作为用于脱 氧脱水(D0DH)反应的起始材料。在相同的反应条件下，在20小时时实现了粘酸二乙酯6向粘 康酸酯5(30 % )和7 (70 % )的完全转化（图4)。发生了酯交换反应并且65.0 %的乙基被3-戊 醇取代。尽管存在粘酸二乙酯在热醇中具有远远优于游离粘酸的溶解度的事实，但粘酸二 乙酯进行的反应仅略快于粘酸进行的反应。这一结果可以指示粘酸首先经受酯化，然后它 经历脱氧脱水(D0DH)反应。所述反应通常在空气流或犯流(条目3,表1)下进行。相反，在密 封系统(条目4,表1)下观测到更缓慢的反应，并且当采用水分离器(条目5,表1)时，实现了 快得多的反应。
[0091] 表1.用于粘酸向粘康酸酯的转化的催化剂筛选.a
[0093] 3反应条件：粘酸（1. Ommol)、3-戊醇（20.0ml)、120°C、流动的Ν2Λ+5的NMR产率。c 流动空气。d密闭反应系统。e采用水分离器。
[0094] 实施例9:研究布郎斯台德酸的作用
[0095] 为了加速所述反应，添加布郎斯台德酸作为助催化剂以促进酯化步骤，从而提高 起始材料的溶解度。如图2B中所示，添加对甲苯磺酸(TsOH)显著地缩短了达到完全转化的 反应时间，同时产物分布和产物形成趋势保持相同。硫酸也显示出相似的促进作用(条目7， 表1)。实际上，用于脱氧脱水(D0DH)反应的酸添加剂将通过二油酸铼中间体的质子化来帮 助烯烃挤出，而从氧合铼络合物中挤出烯烃是脱氧脱水(D0DH)反应中的关键步骤。借助于 酸助催化剂，可以将甲基三氧合铼催化剂(ΜΤ0)载荷降低到低到0.5mol% (条目8-11，表1)。 [0096]实施例10:研究不同的Re催化剂的作用
[0097] 针对所述反应测试各种Re催化剂。Re2(C0)1Q对于各种邻位二醇的脱氧脱水(D0DH) 是有效的。然而，可能由于Re2 (CO) 1Q对羧酸基的较差耐受性，因此Re2 (CO) 1Q对于粘酸的脱氧 脱水（D0DH)无活性（条目12,表1)。相反，对于Re2〇 7催化的粘酸在3-戊醇中的脱氧脱水 (D0DH)反应观测到高反应速率(条目13-14,表1)。利用Re2〇 7催化剂进行的反应甚至比由甲 基三氧合铼(ΜΤ0)与TsOH组合催化的反应更快。Re2〇7是吸湿的并且可以容易地甚至与水气 反应以形成HRe0 419,这可以促进脱氧脱水(D0DH)催化循环中的酯化和烯烃挤出步骤。将 TsOH添加到Re2〇7反应系统中未进一步提高反应效率(条目15-16,表1)。
[0098]实施例11:研究溶剂的作用
[0099]虽然它可以通过使用3-辛醇作为溶剂在更高的温度下操作，但观测到更缓慢的反 应，至于该反应的溶剂，即使3-辛醇可以在更高的温度下操作，但是3-辛醇活性更小，可能 因为3-辛醇的极性更小(表2)。2_丙醇几乎无活性，因为由于其低沸点，所述反应在更低的 温度下进行。还探讨了使用生物可获得的1-丁醇对于该反应的可行性。结果表明，反应效率 与3-戊醇相似，利用Re 2〇7作为催化剂在12小时内实现了粘酸向粘康酸酯的几乎定量的转化 (条目3,表2)。在1-丁醇系统中，可能由于伯醇的更小空间效应，因此仅观测到粘康酸二丁 酯8(图2)。
[0100]表2.粘酸在不同醇溶剂中的脱氧脱水(D0DH)反应.
[0102] 3反应条件：粘酸（l.Ommol)、甲基三氧合铼(MT0)(0.05mmol，5.0mol%)、3-戊醇 (20 · 0ml)。通过1H MMR利用内标物确定产率和转化率。b使用Re2〇7(0 · 05mmol，5 · Omol % )作 为催化剂，产生粘康酸正丁酯8。
[0103] 实施例12:氢转移反应
[0104] 由于实现了由粘酸到粘康酸酯的高产率，因此随后证明氢转移反应用于粘康酸或 粘康酸酯向己二酸或酯的转化（图5)。首先，粘康酸2可以在3-戊醇中在200°C下在12到24小 时内定量地转化为己二酸3或单酯9。当使用不同的催化剂(Ru/C、Pd/C或Pt/C)时，实现了相 似结果。受这一结果支持，将由脱氧脱水(D0DH)反应获得的粗制粘康酸酯直接用作用于氢 转移反应的原料。引人注目的是，通过脱氧脱水(D0DH)反应由粘酸获得的粘康酸酯完全转 化为己二酸酯9和10(表3)。所述反应是高度选择性的并且未观测到其它副产物。
[0105] 表3.用于转移氢化反应的催化剂筛选。a

[0108] 3反应条件：1 ·粘酸（lmmol); 3-戊醇(20 · 0ml); 2 ·催化剂(5mol % ) J 9和 10的NMR产 率。
[0109] 实施例13: -锅反应
[0110] 由于脱氧脱水(D0DH)和氢转移反应两者均可在3-戊醇中进行，因此测试了用于粘 酸转化为己二酸或酯的一锅反应（图6)。在具有甲基三氧合铼(ΜΤ0)和Pt/C催化剂的密闭反 应系统中，粘酸在200°C下在48小时内以75%产率转化为己二酸酯。中等效率是归因于在所 述密闭系统中脱氧脱水(D0DH)步骤的低反应速率，如上文所提到的。由于所述反应以下列 方式进行:首先在120°C下在空气流下进行12小时，然后密封所述系统以将温度升高到200 °C以供进一步再反应12小时，因此一锅反应效率显著增加并且在24小时内由粘酸直接获得 了 99%的己二酸酯。由于可以通过已确立的程序由可再生半乳糖大规模获得粘酸，因此这 里开发的方法为可再生己二酸的生产提供了一种高效合成方案。
[0111] 实施例12:化合物表征
[0113]
[0114] 实施例14:总结
[0115] 总之，证明了通过氧合铼络合物催化的脱氧脱水(D0DH)-Pt/C催化的氢转移序列 将粘酸转化为粘康酸、然后转化为己二酸的高效合成方案。由粘酸向粘康酸实现了几乎定 量的产率并且这里所呈现的结果不仅证明了由糖酸生产可再生己二酸的高效、简单且绿色 的方案，而且它还指示由各种糖酸形成各种工业化学品的巨大潜力。
[0116] 应用
[0117] 所公开的方法可用于由多羟基羧酸合成饱和羧酸的酯。
[0118] 所公开的方法可以用于将粘酸转化为己二酸，所述己二酸通常被用作用于生产包 括尼龙和聚氨酯的各种聚合物的单体前体。己二酸还可以用于医药，如用于控制释放制剂 基质片剂以获得弱碱性药物和弱酸性药物两者的不依赖于pH的释放。另外，可以在食品中 使用少但显著量的己二酸作为调味剂或胶凝助剂。因此所公开的方法可以用于工业大规模 生产用于以上应用的己二酸。
[0119] 所公开的方法可以简化由多羟基羧酸如粘酸合成饱和羧酸如己二酸的合成工艺， 因为反应条件相较于常规方法更加温和并且更有时效性和成本效益。
[0120] 将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员在阅 读上述公开内容后，将很清楚本发明的各种其它修改和改进，并且所有此类修改和改进都 意欲处在所附权利要求的范围内。
【主权项】
1. 一种用于合成饱和羧酸的酯的方法，所述方法包括以下步骤： (a) 使多羟基羧酸经受脱氧脱水催化剂以去除羟基；以及 (b) 进行氢转移反应以形成饱和多元羧酸的所述酯。2. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述氢转移反应是在氢转移催化剂的 存在下进行的。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(a)和(b)在单反应容器中进行。4. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)和(b)同时进行。5. 根据权利要求4所述的方法，其中使所述多羟基羧酸在所述氢转移催化剂存在下与 所述脱水催化剂接触。6. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)和(b)连续进行。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述脱氧脱水催化剂产生至少一种中间体化合物。8. 根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(a)之后，所产生的所述至少一种中间体化 合物是不饱和多元羧酸的酯。9. 根据权利要求8所述的方法，其中使不饱和多元羧酸的所述酯进一步经受步骤(b)以 产生饱和多元羧酸的所述酯。10. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中不饱和多元羧酸的所述酯包括粘康 酸的酯。11. 根据权利要求10所述的方法，其中粘康酸的所述酯选自由粘康酸丙酯、粘康酸二丙 酯、粘康酸丁酯、粘康酸二丁酯、粘康酸戊酯、粘康酸二戊酯、粘康酸辛酯、粘康酸二辛酯及 其任意混合物构成的组。12. 根据权利要求11所述的方法，其中粘康酸的所述酯选自由粘康酸丙-2-基酯、粘康 酸二丙-2-基酯、粘康酸丁-1-基酯、粘康酸二丁-1-基酯、粘康酸戊-3-基酯、粘康酸二戊-3-基酯、粘康酸辛-3-基酯、粘康酸二辛-3-基酯及其任意混合物构成的组。13. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中饱和多元羧酸的所述酯是己二酸的 酯。14. 根据权利要求13所述的方法，其中己二酸的所述酯选自由己二酸单丙酯、己二酸二 丙酯、己二酸单丁酯、己二酸二丁酯、己二酸单戊酯、己二酸二戊酯、己二酸单辛酯、己二酸 二辛酯及其任意混合物构成的组。15. 根据权利要求14所述的方法，其中己二酸的所述酯选自由己二酸单丙-3-基酯、己 二酸二丙-3-基酯、己二酸单丁-1-基酯、己二酸二丁-1-基酯、己二酸单戊-3-基酯、己二酸 二戊-3-基酯、己二酸单辛-3-基酯、己二酸二辛-3-基酯及其任意混合物构成的组。16. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多羟基羧酸是粘酸。17. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述脱氧脱水催化剂是 铼催化剂或具有助催化剂的铼催化剂。18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述铼催化剂是铼酸、甲基三氧化铼或氧化铼 (VII)或铼酸。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述助催化剂是布郎斯台德酸(Br0nsted acid)。20. 根据权利要求18所述的方法，其中所述助催化剂是质子型液体酸或固体酸。21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述布郎斯台德酸是对甲苯磺酸或硫酸。22. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述氢转移催化剂是含 有金属的碳载金属催化剂。23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述金属选自由铂、钯、钌及其任意混合物构成 的组。24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述氢转移催化剂选自由Ru/C、Pd/C、Pt/C及其 任意混合物构成的组。25. 根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述氢转移催化剂占反应混合物 的至多5mol %。26. 根据权利要求4或5所述的方法，其中所述方法进一步包括使用醇溶剂。27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述醇溶剂是3-戊醇。28. 根据权利要求4或5所述的方法，其中所述方法在120°C到200°C的温度范围下进行。29. 根据权利要求4或5所述的方法，其中所述方法进行24小时到36小时范围的持续时 间。30. 根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在步骤(a)和步 骤(b)中使用醇溶剂。31. 根据权利要求30所述的方法，其中步骤(a)中的所述醇溶剂选自由丙醇、丁醇、戊 醇、己醇、庚醇、辛醇及其任意混合物构成的组。32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述醇溶剂选自2-丙醇、1-丁醇、3-戊醇、3-辛醇 及其任意混合物的组。33. 根据权利要求30所述的方法，其中步骤(b)中的所述醇溶剂是3-戊醇。34. 根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中步骤(a)在90°C到180°C的温度范围 下进行并且步骤(b)在120 °C到200 °C的温度范围下进行。35. 根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中步骤(a)进行4小时到24小时的持续 时间并且步骤(b)进行6小时到24小时的持续时间。36. -种根据权利要求1至35中任一项所述的方法合成的己二酸的酯。37. -种用于合成己二酸的酯的方法，所述方法包括使粘酸在氢转移催化剂存在下经 受脱氧脱水催化剂以形成己二酸的所述酯的步骤。38. -种用于合成己二酸的酯的方法，所述方法包括以下步骤： (a) 使粘酸经受脱水催化剂以形成粘康酸的酯；以及 (b) 在粘康酸的所述酯上进行氢转移反应以形成己二酸的所述酯。39. -种用于合成饱和羧酸的方法，所述方法包括以下步骤： (a) 使多羟基羧酸经受脱氧脱水催化剂以去除羟基； (b) 进行氢转移反应以形成饱和多元羧酸的所述酯；以及 (c) 水解所述酯以形成所述饱和羧酸。
【文档编号】C07C51/09GK105899484SQ201480072920
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月4日
【发明人】张玉根, 李秀凯
【申请人】新加坡科技研究局