一种咪唑类新化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有抑制肿瘤细胞生长的新化合物。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是危害人类健康的严重疾病，肿瘤的防治工作一直是医药研宄领域的重点。 目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，造成肿瘤疾 病的发病率与致死率不断上升。放疗、化疗是目前治疗肿瘤的主要手段。但化疗、放疗在抑 制了癌细胞发育的同时也抑制了正常细胞的发育，降低了机体免疫力，导致新的并发症。治 疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，目前临床所用细胞毒性药物选择性不高，导致对正 常细胞的恶性杀伤，限制了其应用。因此，寻找新的、无创伤、无细胞毒作用的抗肿瘤药物成 为国际医药领域的重要方向。
[0003] 本发明涉及一种新化合物，经过体外、体内抗肿瘤实验证明具有较好的活性。
[0004] 发明公开
[0005] 本发明提供了一种抗肿瘤化合物，是一种新的化合物及其盐，具体为式（I)化合 物或其药学上可接受的盐：
[0006]
[0007] 以及上述化合物与碱金属或有机碱反应所得的盐，优选钠盐。
[0008] 我们所合成的系列化合物可以通过下面的反应路线取得。
[0009]
[0010] 将上述化合物la、lb、lc的钠盐形式5a、5b、5c进行体外抑瘤试验，发现对于黑色 素瘤B16的抑制作用Ic的钠盐5c最优，作用强弱依次为：5c > 5b > 5a。 具体实施例：
[0011] 实施例1 :系列化合物的制备：
[0012] 1&、113、1(：及其钠盐5&、513、5(3依照下式获得 ：
[0013] O
?
[0014] (1)化合物3的合成：
[0015] 准确称取32. 4克甲醇钠加入到100.0 mLDMF中，在室温下搅拌反应10分钟，反应 液冷却至5-10°C，缓慢滴加67. 0克对甲基苯乙酮，用时30分钟，滴加完毕后继续反应30 分钟。将76. 8克三氟乙酸甲酯溶于IOOmL的DMF中，缓慢滴加到上述反应液中，用时30分 钟，滴加完毕后在室温下继续反应1小时，停止反应，向反应液中加入300mL冰水，用37%的 盐酸调节pH = 3-5,充分搅拌30分钟，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL X 3)，真空干燥得到 101. 8 克淡黄色的化合物 3,产率为 87. 7%。HNMR(400Hz，DMS0) :7. 74-7. 72(d，J = 4. 4Hz， 2Η)，7·18-7·16 (d，J = 4·4Ηζ，2Η)，3.71 (s，2H)，2.35 (s，3H) ;MS(m/z) :231. 3。
[0016] (2)化合物4的合成：
[0017] 准确称取89. 4克4-(氨基磺酰基）苯肼和30. 0mL37 %的盐酸加入到200.0 mL的 DMF中，搅拌反应30分钟，向反应液中加入100克化合物3,60°C下搅拌反应2小时，停止反 应，反应液冷却至室温，向反应液中加入500mL蒸馏水，充分搅拌1小时，抽滤，滤饼用蒸馏 水洗涤（200mL X 3)，真空干燥后得到149. 8克化合物4,产率为90. 3 %。HNMR (400Hz，DMSO): 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7.18-7.16(d，J = 4.4Hz，2H)，6.55(s，2H)，2.35(s，3H) ;MS(m/z) :382.3。
[0018] (3)化合物5a、5b、5c的合成：
[0019] 准确称取38. I克化合物4和15. 0克三乙胺加入到200.0 mL的DCM中，搅拌反应 30分钟，向反应液中滴加11. 0克丙酰氯，10分钟内滴加完毕，升温至60°C下搅拌反应2小 时，停止反应，反应液冷却至室温，向反应液中加入500mL蒸馏水，充分搅拌1小时，静置分 层，分出有机层，水层用DCM萃取（100mLX3)，合并有机相，用蒸馏水洗涤（200mLX3)，减 压蒸馏除去溶剂得到35. 6克化合物5a，产率为81. 3%。HNMR(400Hz，DMSO) :8. 00 (s，1H)， 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7. 18-7. 16 (d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55 (s，2H)，2. 35 (s，3H)，2. 24-2. 20 (m，2H)，I. 14 (t，J = 3.6Hz，3H) ;MS(m/z) :438.3。
[0020] 重复上述的反应步骤，得到36. 4克化合物5b，产率为80. 3lHNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J =4. 4Hz，2H)，7. 18-7. 16(d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55(s，2H)，2. 35(s，3H)，2. 19-2. 17(m，2H)， 1.63-1.61(m，2H)，0.96(t，J = 3.2Hz，3H) ;MS(m/z) :453.3。
[0021] 重复上述的反应步骤，得到33. 8克化合物5c，产率为74. 9%dNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J =4. 4Hz，2H)，7. 18-7. 16(d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55(s，2H)，2. 35(s，3H)，I. 19-1. 17(m，1H)， 0· 71-0. 68 (m，2H)，0.56-0. 52 (m，2H) ;MS(m/z) :451. 3。
[0022] (4)化合物la、lb、lc的合成：
[0023] 准确称取30. 0克化合物5a加入到100.0 mL的乙醇中，室温下搅拌30分钟。将 2. 9克氢氧化钠溶于50.0 mL乙醇中，滴加到上述反应液中，10分钟内滴加完毕，室温下搅 拌反应2小时，停止反应，向反应液中缓慢滴加300mL乙醚，这时有大量的沉淀析出，充分 搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤（50.0 mLX 3)，真空干燥后得到25. 3克化合物la，产率 为 80. 3%。HNMR(400Hz，DMSO) :7. 92-7. 90(d，J = 4· 8Ηζ，2Η)，7· 50-7. 48(d，J = 4. 8Hz， 2H)，7· 37-7. 35(d，J = 4· 4Ηζ，2Η)，7· 18-7. 16(d，J = 4· 4Hz，2H)，6· 55(s，2H)，2· 35(s，3H)， 2.24-2.20(m，2H)，1.14(t，J = 3.6Hz，3H) ;MS(m/z) :460.4。
[0024] 重复上述的反应步骤，得到24. 2克化合物lb，产率为77. HHNMR(400Hz，DMS0): 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7. 18-7. 16(d，J = 4.4Hz，2H)，6.55(s，2H)，2.35(s，3H)，2. 19-2. 17(m，2H)，1.63-1.61(m， 2H)，0.96(t，J = 3.2Hz，3H) ;MS(m/z) :474.3。
[0025] 重复上述的反应步骤，得到23. 7克化合物lc，产率为75. 4lHNMR(400Hz，DMS0): 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7. 18-7. 16(d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55(s，2H)，2. 35(s，3H)，I. 19-1. 17(m，1H)，0· 71-0. 68(m， 2H)，0.56-0. 52 (m，2H) ;MS(m/z) :472. 6。
[0026] 实施例2 :B16黑色素瘤抑制作用比较：
[0027] B16黑色素瘤于C57BL/6小鼠腋下皮下接种传代保存。选择肿瘤生长良好、无坏死 或液化的腋下传代保存的B16黑色素瘤荷瘤小鼠，脱颈椎处死小鼠，75%酒精浸泡消毒后， 无菌取瘤组织，加入5倍体积（W/V)的注射用生理盐水，用组织匀浆器制研磨成匀浆，以灭 菌的200目不锈钢筛网过滤得瘤细胞悬液。同上接种于C57BL/6小鼠腋窝皮下，常规饲养。
[0028] 分组和给药：荷瘤小鼠50只，按体重随机分为5组，每组10只，分别为模型组、环 磷酰胺组、5a、5b、5c组，剂量均为60mg/kg(5a、5b、5c分别为la、lb、lc的钠盐），采用生理 盐水配制成3mg/ml溶液。各组小鼠按表3所示剂量和方式给药，环磷酰胺组于荷瘤第二 天仅腹腔给予一次环磷酰胺，实验组的各组均每日尾静脉给药1次，连续10天。给药体积 20ml/kg体重。末次给药后24小时，脱颈椎处死小鼠，称体重，剥取瘤组织称重，计算抑瘤
率。
[0029]
[0030] 结果以i±SD表示，以t检验进行组间统计学差异比较。
[0031] 结果显示，三个实验组连续静脉注射10天，均对小鼠移植性肿瘤B16黑色素瘤的 生长具有抑制作用，化合物5c组最优，依次为5c > 5b > 5a。
[0032] 表2Z0NK002对小鼠 B16黑色素瘤生长的抑制作用
[0033]
[0034] 与模型组比较：*，P < 0· 05 Λ P < 0· 01。
【主权项】
1. 如式（I)所示结构的化合物：2. 根据权利要求1所述化合物，与碱金属、有机碱反应得到的盐。3. 根据权利要求2中所述化合物的盐为钠盐。4. 权利要求1、2、3所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种咪唑类新化合物(式I所示)及其盐，实验证明可以抑制肿瘤细胞的生长，用于制备抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/415, C07D231/12
【公开号】CN104892514
【申请号】CN201510259338
【发明人】陈秀兰
【申请人】广州诺威生物技术有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月19日