本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种替硝唑氯化钠注射液的制备方法。
背景技术：
：替硝唑化学名为2～甲基～1～[2～(乙基磺酰基)乙基]～5～硝基～1h咪唑。替硝唑与甲硝唑同属硝基咪唑类。对原虫(溶组织阿米巴、阴道滴虫等)和厌氧菌有良好活性。对阿米巴和兰氏贾第虫的作用优于甲硝唑。革兰阳性厌氧菌(消化球菌、消化链球菌、乳杆菌属)，梭状芽胞杆菌属和难辨梭菌等对该品均较敏感；该品对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲硝唑，空肠弯曲菌等则对该品中度敏感。放线菌属和丙酸杆菌属等对该品耐药。其作用机制为抑制病原体dna合成、并能快速进入细胞内。替硝唑常与其他抗需氧菌药物联合用以治疗各种厌氧菌引起的败血症、呼吸道感染、腹腔盆腔感染、不洁流产、蜂窝织炎等可获得满意效果。该品亦可与氨基糖甙类等抗生素联合用于预防外科结肠、直肠手术、口腔外科及妇产科等的术后感染。替硝唑治疗滴虫病、兰氏贾第虫病、阿米巴病等痊愈率可达90％以上。用于治疗男女泌尿生殖道毛滴虫病；敏感厌氧菌(如脆弱拟杆菌其它拟杆菌、消化球菌、梭状芽胞杆菌、梭形杆菌等)所致的感染，如肺炎、肺脓肿等呼吸道感染，腹膜内感染，子宫内膜炎，输卵管脓肿等妇科感染，牙周炎，冠周炎等口腔感染等等。用于厌氧菌的系统与局部感染，如腹腔、妇科、手术创口、皮肤软组织、肺、胸腔等部位感染以及败血症、肠道或泌尿生殖道毛滴虫病、梨形鞭毛虫病以及肠道和肝阿米巴病。静脉滴注800mg、1600mg，10～15min后，血药峰浓度分别为15.3mg/l、32mg/l，24h后为4.3mg/l及8.6mg/l。该品易于透过血脑屏障，脑脊液浓度可为血药浓度的80％，胆汁及唾液浓度几与血药浓度相等。16％～25％的给药量由尿排出。蛋白结合率为21％，半减期为12～14h。替硝唑与甲硝唑同属硝基咪唑类。对原虫(溶组织阿米巴、阴道滴虫等)和厌氧菌有良好活性。对阿米巴和兰氏贾第虫的作用优于甲硝唑。革兰阳性厌氧菌(消化球菌、消化链球菌、乳杆菌属)，梭状芽胞杆菌属和难辨梭菌等对该品均较敏感；该品对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲硝唑，空肠弯曲菌等则对该品中度敏感。放线菌属和丙酸杆菌属等对该品耐药。其作用机制为抑制病原体dna合成、并能快速进入细胞内。替硝唑氯化钠注射液，广泛用于各种厌氧菌感染：盆腔炎、腹膜炎、口腔炎、肛周脓肿、伪膜性结肠炎、溃疡性牙龈炎、糖尿病坏疽。预防术后感染：结肠和直肠手术后感染，如脓毒血症等；胃肠手术后及妇科手术后各种厌氧菌感染等。传统工艺中：氯化钠溶解，加入活性炭处理，经0.45微米钛棒过滤器脱碳处理。替硝唑用不降温的注射用水(约70-80℃)溶解后，加入活性炭处理，经0.45微米钛棒过滤器脱碳处理。传统工艺存在产品稳定性差的缺点。技术实现要素：本发明要解决传统制备硝唑氯化钠注射液存在稳定性差的缺点；而提供了一种替硝唑氯化钠注射液的制备方法。本发明通过改变配制过程中的脱碳方式，可以有效减少替硝唑氯化钠注射液的过滤时间，更好的去除原料中的杂质，还可以避免替硝唑不能完全溶解或在高温条件下反应时间过长而产生有关物质，有利于提高产品的稳定性和安全性。工艺简单，适用于大规模工业化生产。为解决上述技术问题，本发明中一种替硝唑氯化钠注射液的制备方法，所述注射液主要是由替硝唑、氯化钠、注射用水制成的，具体是按下述步骤进行的：步骤一、用注射用水和氯化钠配制成浓度10％～35％(质量)的溶液，投入活性炭[0.1％～0.3％(w/v)]后搅拌处理，再经微米级钛棒过滤器脱炭过滤，然后经微米聚丙烯滤芯过滤，得到溶液a；步骤二、取注射用水总量5％～25％(质量)的注射用水(注射用水的温度一般70～80℃)，降温至35～55℃后加入替硝唑，搅拌至完全溶解，继续搅拌5～25min，过炭层处理，经微米聚丙烯滤芯过滤，加入步骤一获得的溶液a中，补加注射用水至全量，搅拌回流5～15min，调节ph值至3.8～5.3，降至至40～70℃；用孔径为0.22μm聚醚砜过滤，灌装，轧盖，加热灭菌，即得到替硝唑氯化钠注射液。所述注射液是按替硝唑0.4～1.0g、氯化钠0.9～2.25g、注射用水100～250ml的配比进行配置的。步骤一用注射用水和氯化钠配制成溶液是在搅拌下，将氯化钠慢慢加入注射用水中,继续搅拌至氯化钠完全溶解。步骤一中用10～30微米的钛棒过滤器脱炭过滤。步骤一中用0.22～0.45微米聚丙烯滤芯过滤。步骤二中用0.22～0.45微米聚丙烯滤芯过滤。步骤二中在115℃条件下水浴灭菌30min。本发明在浓配罐内加入足量的注射用水，降温至35～55℃再加入用替硝唑，目的在于可以避免替硝唑不能完全溶解或在高温条件下反应时间过长而产生有关物质，有利于提高产品的稳定性和安全性。替硝唑溶解后，不需要重新加入活性炭，可以减少操作步骤，减少了辅料的用量。替硝唑经过炭层，目的在于能够降低产品含量损失，保证产品稳定。再经0.22～0.45微米聚丙烯滤芯过滤可以充分去除杂质、细菌及热原，减少或者避免不良反应的发生率。氯化钠溶解后，通改变钛棒孔径，经10～30微米钛棒过滤器脱炭过滤，可以有效降低氯化钠的过滤时间，提高工作效率，并能有效去除活性炭，保证脱碳效果，再经0.22～0.45微米聚丙烯滤芯过滤，更能有效地出去溶液中的热原及杂质，保证产品质量。本发明氯化钠溶解后配成10％～35％(质量)溶液，通改变钛棒孔径，经10～30微米钛棒过滤器脱炭过滤，可以有效降低氯化钠的过滤时间，提高工作效率，能有效去除活性炭，保证脱碳效果，脱碳后，再经0.22～0.45微米聚丙烯滤芯过滤，更能有效地出去溶液中的热原及杂质，保证产品质量。本发明在浓配罐内加入足量的注射用水，降温至35～55℃再加入用替硝唑，目的在于可以避免替硝唑不能完全溶解或在高温条件下反应时间过长而产生有关物质，有利于提高产品的稳定性和安全性。替硝唑溶解后，不需要重新加入活性炭，可以减少操作步骤，减少了辅料的用量。替硝唑经过炭层，目的在于能够降低产品含量损失，保证产品稳定。再经0.22～0.45微米聚丙烯滤芯过滤可以充分去除杂质、细菌及热原，减少或者避免不良反应的发生率。具体实施方式具体实施方式一本发明中一种替硝唑氯化钠注射液的制备方法，所述注射液主要是由替硝唑、氯化钠、注射用水制成的，具体是按下述步骤进行的：步骤一、在浓配罐中，先加入注射用水，在搅拌下，慢慢加入氯化钠，使氯化钠完全溶解，配制成浓度20％(质量)的溶液，投入活性炭[0.2％(w/v)]后搅拌处理，再经20微米钛棒过滤器脱炭过滤，然后经0.45微米聚丙烯滤芯过滤，滤液打入稀配罐，得到溶液a；步骤二、冲洗浓配罐，在浓配罐加入注射用水总量20％(质量)的注射用水，煮沸15min，降温至45℃后加入替硝唑，搅拌至完全溶解，继续搅拌20min，活性炭处理，经0.45微米聚丙烯滤芯过滤，加入步骤一的稀配罐中，补加注射用水至全量，搅拌回流15min，用ph调节剂(药用级10％盐酸或氢氧化钠溶液)调节ph值至3.8，降至至60℃；用孔径为0.22μm的聚醚砜过滤，灌装，轧盖，在115℃条件下水浴灭菌30min，即得到替硝唑氯化钠注射液。所述注射液是按替硝唑0.4g、氯化钠1.8g、注射用水200ml的配比进行配置的步骤一用注射用水和氯化钠配制成溶液是在搅拌下，将氯化钠慢慢加入注射用水中,继续搅拌至氯化钠完全溶解。按照中国药典2010年版二部xixc方法进行长期，结果分别见表1：表1长期试验考察结果从表1可知，本发明方法制备的产品性能稳定。表2温度适应性试验结果时间(小时)温度8℃温度0℃温度-8℃0无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体6无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体12无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体24无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体36无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体48无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体从表2可知，本发明产品贮藏运输过程稳定，澄清度得到有效控制。当前第1页12