专利名称：用于治疗的硝基咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
该发明涉及用于治疗的硝基咪唑衍生物(特别是用于人和其他哺乳动物厌氧 菌感染的治疗)，其应用方法，含有它们的制剂和它们的生产方法。 技术背景
许多硝基咪唑类化合物是已知的。例如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等均有
很好的抗菌活性。奥硝唑为((±) 1- (3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑 (Omidazole， CAS 16773-42-5)。奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强 力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制的疗效更高、疗 程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑 的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过 自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
左旋奥硝唑((-)l-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)，中国专利(CN 200510068478.9、 CN200510083571.2)描述了其在神经毒性等一些药物副 作用方面要优于奥硝唑和右旋奥硝唑。
左旋奧硝唑本身水溶性特别低，必须用复合剂以达到满意的水溶性制 剂。然而，人们总是期望减少配方的成分数以便减少病人可能产生的副反 应,中国专利CN200610166893. 2涉及了此类化合物的磷酸酯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的此类化合物的衍生物。 其结构是R「0-L。<formula>formula see original document page 4</formula>
L表示氨基酸中的酰基部分或一G一GH2GH2GG^2;其中优选的氨基酸 包括甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸。 化表示氢钠或钾.
本发明提供了上述式I化合物及其药用盐的生产方法将式II化合物酯
化
<formula>formula see original document page 4</formula> (II),
其中^如上述定义；
酯化方法是将式(II)与经过保护氨基的氨基酸(如Boc氨基酸、Fmoc
氨基酸)，进行0-酰化作用，制备中间体，再将中间体脱保护基得式I化合物。 制备其琥珀酸酯的方法是:将式(II)用溶媒溶解，与琥珀酰氯反应，制
备得中间体。然后将上述中间体进行水解，即得左旋奥硝唑琥珀酸酯。
反应溶媒为乙酸乙酯，乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲垸、氯仿等。， 反应温度为-50—50。C ，优选25—40。C 。
本发明的化合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性。 特别是该化合物在治疗或预防厌氧菌感染和原虫感染方面有用。例如1.用于 毛滴虫引起的男女泌尿生殖道感染。2.用于阿米巴原虫引起的肠，肝阿米巴虫 病(包括阿米巴痢疾，阿米巴肝脓肿)。3.用于贾第鞭毛虫病。4.用于厌氧菌感染如败血症，脑膜炎，手术后伤口感染，产后脓毒病，脓毒性流产，子宫
内膜炎以及敏感菌引起的其他感染。5.用于预防各种手术后厌氧菌感染。
本发明提供的药物组合物是以本发明的化合物作为活性成分以及药学
上可接受的载体。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻 干粉针等药学上可接受的制剂。
本发明的药物组合物可用于预防、改善和/或治愈由厌氧菌感染或原虫 感染引起的疾病；特别适合用于用作人和兽医用药物。
本发明的的化合物按总重量给药，其量为每kg体重1-100mg，最好是 24h的用量为每kg体重1-20mg，亦可采用几次给药方法。
最佳方案是一天一次给予本发明化合物的量为1-50mg/kg体重，优选 剂量为3-20mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可 视病情轻重、治疗难易的不同上下波动，或遵医嘱。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围 非仅限于这些实施例的范围。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅 限于这些实施例的范围。
实施例1 :左旋奥硝唑甘氨酸酯的制备Boc甘氨酸三<formula>formula see original document page 6</formula>
乙酸乙酯 DEAD
将左旋奥硝唑220克(lmol)，溶解在2000ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷 262.3g (lmol)、 BOC-甘氨酸175.2g (lmol)，搅拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD) 174.2g (lmol)室温反应5h，过滤，滤液中通入干燥的HC1气体至 饱和，室温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘 干得左旋奥硝唑磷酸酯盐酸盐153.5g。
将左旋奥硝唑磷酸酯盐酸盐100g克用500毫升纯净水溶解后，慢慢滴加饱和 的碳酸钠溶液至pH为7到7.5,用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合并提取液，加入 无水硫酸钠干燥,减压蒸干得左旋奥硝唑甘氨酸酯71克。
实施例2右旋奥硝唑甘氨酸酯的制备
按照实施例1的相同方法制备右旋奥硝唑甘氨酸酯，不同的是用右旋奥硝 唑代替左旋奥硝哇。
实施例3左旋奥硝唑琥珀酸酯的制备<formula>formula see original document page 7</formula>将左旋奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯500ml溶液中，滴加琥珀酰 氯150ml，控制反应X温度20-38°C，液相控制反应至基本无左旋奥硝唑的 峰，减压回收乙酸乙酯，得中间体，冷却下，慢慢加入纯净水600ml，水 解反应1小时，慢慢加入10%碳酸钠溶液调pH值为5.0，减压浓縮至干， 加入甲醇500ml，过滤，滤液中加入500ml(石油醚:乙酸乙酯4:l)，冷冻析 晶，过滤，得左旋奥硝唑琥珀酸酯97g。
实施例4左旋奥硝唑琥珀酸酯钠的制备 将100g左旋奥硝唑琥珀酸酯用90%的甲醇溶解，慢慢加入碳酸钠至
无气泡产生，再加入1000ml无水乙醇，冷冻析晶，过滤，得到白色左旋奥
硝唑琥珀酸酯钠固体72g。〔纯度99.2%,色谱条件流动相为甲醇
0. 05mol/L的磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调pH为6.0) 二35:65，色谱柱 Kromasil C18 5u， 250X4. 6mm;)
实施例5:左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐片的制备方法 处方
左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐 300g
淀粉 80g 微晶纤维素 120g硬酯酸镁 2.0g
羟丙基甲基纤维素(E-30) (4%溶液)适量
制成1000片
制法配制4%羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取20g淀粉置105 'C干燥5小时备用。称取60g淀粉和处方量的左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐、微 晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4%羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物 料制软材，用20目筛制粒，于50—6(TC干燥至颗粒中的水份3%左右。过20 目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105'C干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，测中、 间体含量，定片重；压片。 '
实施例6:左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐氯化钠输液的制备
处方
左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐 300g 氯化钠 89g 注射用水 10L
制成10000ml
制法称取处方量的左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐和氯化钠，加注射用水IOL， 搅拌；向上述溶液中加入0.1%活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭， 再经筒式滤器0. 45微米和0. 22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液 瓶中，115'C流动蒸汽灭菌30分钟，即得左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐氯化钠输 液。
实施例7:左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐的制备处方
左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐 300g 注射用水 1000ml
制成1000ml
制法*.称取处方量的左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐，加注射用水lOOOml，搅拌， 溶解；向上述溶液中加入0.1%活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭， 再经筒式滤器0. 45微米和0. 22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中， 10(TC流动蒸汽灭菌45分钟，即得左左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐注射液。 实施例8:注射用左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐的制备 处方左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐 300g 注射用水 1000ml
制成100瓶
左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐用注射用水溶解后加针用活性炭吸附30分钟后 经除炭、除菌过滤(0.22um),经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西 林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封 铝盖即得注射用左旋奥硝唑甘氨酸酯盐酸盐。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其水合物R1表示id="icf0001" file="S2008100181904C00011.gif" wi="39" he="31" top= "40" left = "56" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或id="icf0002" file="S2008100181904C00012.gif" wi="40" he="23" top= "49" left = "102" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>L表示氨基酸中的酰基部分或id="icf0003" file="S2008100181904C00013.gif" wi="47" he="15" top= "78" left = "107" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R2表示氢钠或钾。
2. —种药用组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量如权利要求1所述 化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
3. 根据权利要求3所述药物组合物的用途，用于生产治疗抗厌氧菌和抗 原虫感染的药物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗的硝基咪唑类衍生物，其结构是R<sub>1</sub>-O-L，R<sub>1</sub>表示左旋奥硝唑或右旋奥硝唑的非羟基部分，L表示氨基酸中的酰基部分或-COCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COOR<sub>2</sub>，本发明的硝基咪唑类化合物具有很强的抗厌氧菌和抗原虫感染的作用，其代谢稳定性好、作用时间长，并且增加了生物利用度，同时降低药物毒性。
文档编号A61P31/00GK101302201SQ200810018190
公开日2008年11月12日 申请日期2008年5月14日 优先权日2008年5月14日
发明者苏红军 申请人:陕西新安医药科技有限公司