作为抗真菌剂的唑类衍生物的制作方法

专利名称：作为抗真菌剂的唑类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的作为可能的抗真菌剂的式I的唑类衍生物。
式I本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物以及它们在治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类真菌感染中的应用。
背景技术：
对生命造成威胁的全身性真菌感染今天仍旧是严重的健康问题。特别地，作为糖尿病、癌症、长期类固醇治疗、器官移植抗排斥治疗、获得性免疫缺损综合征(AIDS)或其它生理或免缺损疫综合征的结果，变得“免疫削弱”的患者更容易受到机会性真菌感染。
从19世纪50年代至今，关键的机会性真菌病原体有白色念珠菌(Candidaalbicans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和接合菌，它们会造成毛霉病，这是一种迅速的致命感染，尤其是在糖尿病患者中。今天，非白色念珠菌分离菌更加频繁，其它曲霉属也是这样。念珠菌属如今是造成医院血流感染的第四大原因，且它们有高达40％的死亡率。从1980年到1990年，美国医院中真菌感染的发病率从每天每1000名患者中有2人升高到3.85人，几乎翻了一倍。真菌感染率最显著的增长不仅发生在移植病房或肿瘤中心，而且发生在外科治疗中。这些变化模式表明，真菌感染不再局限于最严重的免疫削弱患者。
在最近20年，由于不同的念珠菌属物种，念珠菌血症的流行病学发生了实质性的改变。在19世纪60年代和70年代，85-90％的念珠菌症是由白色念珠菌造成的。然而，在1999年，只有42％的念珠菌血病例是由白色念珠菌造成的，而其余都是由非白色念珠菌引起的。
隐球菌病是AIDS患者的首要致病原因。这些患者中，威胁生命的隐球菌感染的发病率预计为10-30％；10-20％的患者在治疗初期死亡并有30-60％的患者在一年内死亡。从HIV阳性患者中经常分离出青霉(penicillinium marneffei)，尤其是在东南亚。
最常见的造成毛霉病的病原体是根霉(Rhizopus)，这是一种常见的可生活在任何有机物质上的面包霉。其它病原体包括毛霉(Mucor)、根毛霉(Rhizomuc)和犁头霉属(Absidia)。接合菌包括20多种不同的真菌，所有都表现出同样的组织学。严重的免疫削弱患者可能经由呼吸吸入受到接合菌感染。
镰刀霉(Fusarium)是全世界最普遍的植物真菌，现在也认为它是一种人类病原体。镰刀霉感染可以发生在免疫削弱或免疫抑制个体。镰刀霉感染是威胁生命的并与不良预后有关。
Penicillium marneffei是一种环境真菌，它在免疫抑制患者中会造成严重的威胁生命的感染。Penicillium marneffei在AIDS大流行期间倍受关注，因为它会造成在临床上无法与弥散性组织胞浆菌病进行区别的疾病。
侵入性曲霉病已成为导致死亡的主要原因，这主要是在急性白血病患者或接受异源骨髓移植后的患者或接受这些病症的细胞毒治疗后的患者中。它还发生在患有AIDS和慢性肉芽肿疾病之类病症的患者中。目前，只有两性霉素B和伊曲康唑可以治疗曲霉病。不考虑其体外活性，这些药物抗烟曲霉(Aspergillus fumigatus)的体内效果仍旧很弱，其结果是侵入性曲霉病的致死率仍旧很高。
尽管在1939年就分离出了第一种具有抗真菌活性的药物灰黄霉素，且在1944和1949年分别报道了第一种唑类和多烯抗真菌剂(Clin.Microbiol.Rev.，1988；1187)，但直到1960年才有两性霉素B(I.J.Am.Acad，Dermatol，1994；31S51)的介绍(Antimicrob.Agents Chemother.，1996；40279)，它仍旧是治疗严重的全身性霉菌病的“金字招牌”。尽管两性霉素B的一般功效，它还与许多并发症和独特的毒性有关，这限制了它的应用。此外，该药物很难通过消化道吸收，这就不得不静脉内施用，它同样很难渗入正常和炎性的脑脊膜的脑脊液(CSF)。两性霉素B的这些问题激发人们寻找新的药剂。
1980年以前就已经鉴定四类主要的抗真菌剂，即多烯、唑类、吗啉和丙烯胺。20世纪90年代所做的进一步的研究得到了其它的一些新种类，如Candins和日光霉素(Exp.Opin.Investing.Drugs，1997；6129)。然而，在全世界15中上市药品中，(Drugs，1997，53549)唑类药物是目前使用和研究最广泛的抗真菌剂种类。
唑类抗真菌剂可抑制细胞色素P-450依赖性酶羊毛固醇去甲基酶(称为14-α-固醇去甲基酶或P-450DM)，从而阻止真菌胞质膜的主要组分麦角固醇的合成。这种酶还在哺乳动物胆固醇合成中扮演重要角色。当唑类物质以治疗浓度存在下，其抗真菌效果归结于它们对真菌P-450DM的亲和力比对哺乳动物的酶高得多(Curr.Opin.Chem.Biol.，1997；1176)。
目前用于临床的唑类抗真菌剂在唑环中含有两个或三个氮，因此分别被归类为咪唑类(例如酮康唑、咪康唑和克霉唑)或三唑类(例如伊曲康唑和氟康唑)。除了酮康唑，咪唑类的应用仅限于治疗浅表性霉菌病，而三唑类在治疗浅表性和系统性真菌感染中有广泛应用。三唑类药物的其它优点在于它们对真菌细胞色素P-450酶的亲和性远高于哺乳动物细胞色素P-450酶。
酮康唑的使用被严格限制，这一方面是由于其毒性和药代动力学特性较弱，同时也因为没有机会性真菌感染，像曲霉病、念珠菌病和隐球菌病，没有一个对其作出反应(Antifungal Agents，401-410页，收录在G.L.Mandel，J.E Bennett和R.Dolin(编)Principles and practice of infectious diseases，第4版，ChurchillLivingstone，Inc.New York，N.Y)。氟康唑是目前用来治疗念珠菌属和C.neoformans感染的药物。然而，由于非白色念珠菌种类感染发病率升高以及对两性霉素B和新的唑类药物同时具有抗药性的非白色念珠菌分离菌的出现，对因念珠菌属造成的严重感染的控制正变为不断上升的问题。(Am.J.Med.，1996；100617)。同时，氟康唑的抗菌谱也受到影响，因为它对曲霉属(Aspergillus)物种仅有弱抑制活性。为预防侵入性曲霉病，为中性粒细胞减少的患者提出了很多抗真菌治疗方案，但只有伊曲康唑被认为可用于初级预防。然而，其临床活性表现不一，其表现为可变的口服可利用度、低溶解度、非常高的蛋白质结合以及在动物中会造成卵巢癌的副作用。
辉瑞公司(Pfizer)最近研制的氟康唑的类似物-伏立康唑在白色念珠菌(C.albicans)和烟曲霉(A.fumigatus)溶解产物中对麦角固醇P450DM的抑制作用分别是氟康唑的1.6和160倍(Clin.Microbiol.Rev.，1999；1240)。伏立康唑被设计成保留了氟康唑的非肠道和口服制剂的优点，但将其抗菌谱延至霉菌、难以治疗的酵母和较少见的真菌病原体。尽管伏立康唑的口服生物利用度较高，但会有可饱和的代谢，这导致其效果不随口服和I.V.剂量成比例增加。伏立康唑药代动力学的个人之间的可变性大，其可能的眼内(ocular)毒性也有待解决。
由于安全问题，不得不停止研发一些早期化合物，其中包括SCH 39304(Genoconazole)，TAK-187，SCH-42427(沙康唑)，BAY R-8783(Electrazole)和D-0870。
正在研究中的氟康唑的类似物ER-30346(Ravuconazole)的抗曲霉属特性最好仅与伊曲康唑相同。Schering Plough的化合物SCH 56592(Posaconazole)对主要的机会性真菌病原体显示出有效的广谱抗菌活性，其中包括念珠菌属、C.neoformans和曲霉属。然而，其药代动力学曲线与伊曲康唑类似，且在CSF中不可检测，对耐药性最强的C.neoformans而言，即便在治疗数天后血清药物浓度仍超过MIC25-100倍。(Antimicrobial Agents and Chemother，1996；401910，36thinterscienceConference on Antimicrobial agents and chemotherapy，1996-7，New OrleansAbst.Drugs of the Future，1996；2120)。
因此，市场上以及研究中的抗真菌剂有许多诸如毒性、活性谱窄以及只能抑真菌而不能杀真菌的缺点。其中一些还显示出药物-药物相互作用，其结果是使治疗变得复杂。鉴于免疫削弱患者非常容易受到真菌感染以及最近这类患者数量稳定增加的趋势，对具有广谱活性和良好药代动力学特性的新型抗真菌剂的需求增加。因此，抗真菌剂的开发仍是一大挑战。
发明概述本发明提供了一种式I的新型化合物 式I及其药学上可接受的盐、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体和药学上可接受的溶剂合物，其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；更优选的是，Ar是2，4-二氟苯基；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，和它们的组合，优选的烷基是甲基和乙基；更优选的组合是当R1是甲基时R2是氢；
Y是CH或N；Z选自 其中，X选自S、O、CH-NO2、N-CN；W选自S、CH-NO2、N-CN；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；优选的杂环是咪唑和吲哚；R7是H或选自 其中，R8独立选自氢，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，芳烷基，含有或不含有或不含有1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香或非芳香性5-6元环。
本发明还提供了一种用于治疗真菌感染的药物组合物。这些组合物含有有效量的至少一种上述式I的化合物和/或有效量的它的至少一种生理上可接受的酸加成盐和药学上可接受的载体。
式I的化合物可以其盐形式使用，这种盐的例子是药学上可接受的盐，如无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸盐(如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲烷磺酸盐)。当式I中含有羧基作为取代基时，它可以是碱金属盐(如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等)。
本发明的范围还包括式I的化合物的前药。通常，这种前药可以是这些化合物的官能衍生物，它在体内易于被转化成该化合物。用于选择和制备合适前药的常规方法是已知的。
式I的化合物或其盐具有两个或多个立体异构体，这是由于其分子中存在一个或多个不对称碳原子。应该理解，任何一种立体异构体以及它们的混合物都包括在本本发明还包括这些化合物的多形体和药学上可接受的溶剂合物，以及代谢物。本发明还包括药物组合物，它含有式I的化合物、它们的前药、代谢物、对映体、非对映体、N-氧化物、多形体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体组合并任选含有赋形剂。
本发明特定化合物的列表在下面给出，同时给在表I和II中1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氟苯基]氨基硫脲(化合物编号1)
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二氟苯基]氨基硫脲(化合物编号2)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]氨基硫脲(化合物编号3)1-叔-丁氧羰基-2-((1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号4)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4(四氢吡喃氧基)苯基]氨基硫脲(化合物编号5)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号6)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基硫脲(化合物编号7)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-硝基苯基]氨基硫脲(化合物编号8)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-([1，2，3，4-四唑-1-基])苯基]氨基硫脲(化合物编号9)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-2-基)苯基]氨基硫脲(化合物编号10)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氰基苯基]氨基硫脲(化合物编号11)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[4-氯苯基]哌嗪-1-基]苯基]氨基硫脲(化合物编号12)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]氨基硫脲(化合物编号13)1-叔-丁氧羰基-2-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-萘-1-基氨基硫脲(化合物编号14)1-叔-丁氧羰基-2-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-辛基氨基硫脲(化合物编号15)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-叔-丁基氨基硫脲(化合物编号16)甲基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号17)甲基-2-苯基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号18)甲基-2-[叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基]-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号19)甲基-2-[甲硫基乙基]-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号20)甲基-2-苄基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号21)甲基-2-异丁基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号22)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]氨基硫脲(化合物编号23)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-噻吩甲基]氨基硫脲(化合物编号24)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氯苯基]氨基脲(化合物编号25)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基脲(化合物编号26)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基脲(化合物编号27)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氯苯基]氨基脲(化合物编号28)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-苯基氨基硫脲(化合物编号29)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-羟基苯基]氨基硫脲(化合物编号30)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基硫脲(化合物编号31)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号32)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]氨基硫脲(化合物编号33)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号34)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]氨基硫脲(化合物编号35)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-噻吩甲基]氨基硫脲(化合物编号36)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[3-氯吡啶-6-基]氨基硫脲(化合物编号37)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[5-氯-3-三氟甲基-吡啶-6-基]氨基硫脲(化合物编号38)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[喹啉-3-基]氨基硫脲(化合物编号39)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号40)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-羟基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号41)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号42)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-硝基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号43)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4[4-(1，2，3，4-四唑-2-基)]苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号44)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号45)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号46)
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基s-4-[4-氰基苯基](2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号47)甲基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号48)甲基-2-羟基甲基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号49)甲基-2-苯基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号50)甲基-2-异丁基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号51)甲基-2-甲硫基乙基-2-[[(L R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号52)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号53)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[喹啉-3-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号54)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[3-氯吡啶-6-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号55)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[5-氯-3-三氟甲基吡啶-6-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号56)表-I



表II

发明详述为实现上述目标，并根据这里提到并粗略描述的本发明的目的，提供了合成式I的化合物的方法，如流程1和II所示。流程I和流程II的起始物质可适当调整以制造更加特定的式I的化合物。
流程I 在流程I中，提供了制备式X(式I，当 )的化合物的方法，其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；更优选的是，Ar是2，4-二氟苯基；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，和它们的组合，优选的烷基是甲基和乙基；更优选的组合是当R1是甲基时R2是氢；Y是CH或N；X选自S、O、CH-NO2、N-CN；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；优选的杂环是咪唑和吲哚；R7是H或选自 其中，R8独立选自氢，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，芳烷基，含有或不含有1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香或非芳香性5-6元环，所述方法包括，在Hunig碱即N，N-二异丙基乙胺存在下用三氟甲磺酸酐(Tf2O)将式II的环氧醇转化成相应的三氟甲磺酸酯衍生物，再用肼基甲酸叔丁酯(t-butylcarbazate)对其进行亲核取代以得到式III的取代的肼，其在C1的构型反转，它在碱存在下与式IV的化合物反应得到式V的环氧环打开的中间体，然后用式VI的化合物对其进行处理以得到式VII的Boc保护的氨基脲或氨基硫脲衍生物，然后再用三氟乙酸去保护以得到式VIII的游离胺，它可用式IX的化合物进行处理得到式X(式I，当 时)的化合物。
式II的起始化合物可用美国专利6,133,485所述的方法制备。
式II的化合物转化成式III的化合物是在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等的溶剂中进行的。反应可在选自三乙胺、Hunig碱、吡啶等的碱存在下进行。反应温度可从-78℃到40℃。将式IV的化合物亲核环氧环开环可在选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等的碱存在下进行。反应可在选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、苯及其混合物的溶剂中进行。反应温度可从约20℃到120℃，优选在80-85℃下进行。式V的化合物与式VI的化合物反应得到式VII的化合物是在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及其混合物的有机溶剂中并在约40-90℃的温度下进行的。式VII的化合物中Boc基团去保护得到式VIII的游离胺可在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等的有机溶剂中进行，同时存在三氟乙酸且温度范围为约0-5℃。式VIII的化合物与式IX的化合物反应得到式X的化合物可在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃的有机溶剂中进行。反应温度可从约0℃到室温。
流程II 流程II显示了式XIII(式I，当 时)的合成，其中，Ar、Y、R1、R2、W和A具有上面相同的含义，所述方法包括用式XI(式VI；X＝S)的异硫氰酸酯处理式V的化合物，并将所得式XII(式VII；X＝S)的BoC衍生物与甲酸-起回流以得到所需式XIII(式I，当 时)的化合物。用三氟乙酸处理式XII的化合物得到的式XIV(式VIII，X＝S)的游离胺通过回流也得到式XIII的化合物。
式V的化合物与式XI的异硫氰酸酯的反应可在有机溶剂如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等中进行。反应温度可从约40-90℃。
将式XII的化合物中的BoC基团去保护得到式XIV的游离胺可在三氟乙酸存在下在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃的有机溶剂中进行。
式XII的化合物或其式XIV的游离胺的环化在约80-120℃下用甲酸进行。
在上述流程中，当提到特定的碱、溶剂、试剂等时，应该理解的是，精通此领域的技术人员已知的其它的碱、试剂等也可使用。类似地，反应温度和时间可根据需要调整。
式III、V、VII和VIII的中间体是新的，因此，它们也构成了本发明的再-个方面。这些中间体用途广泛并可被转化成多种潜在的抗真菌化合物。
在下面的实施例中详细阐述了本发明，这些实施例仅以例举的方式提供，因此不是对本发明范围的限制。
实施例11-叔-丁氧羰基-2-1(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基硫脲(化合物编号7)的制备步骤a2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-甲基丙基]-1-叔-丁基-肼基甲酸酯的制备在一个装有氮气入口、保护管、加料漏斗和隔板的干燥的500ml三颈圆底烧瓶中加入环氧醇(10g)、Hunig碱(19ml)和二氯甲烷(60ml)。将混合物冷却至-78℃并逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(8.95ml)。加入完全后，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并再在-20℃搅拌30分钟。然后在上述混合物中加入肼基甲酸叔丁酯(13g)的四氢呋喃溶液(30ml)。再将反应混合物在此温度下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。蒸发去四氢呋喃并将残余物放入二氯甲烷(150ml)。有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂并通过柱层析(100-200目硅胶，6∶4 DCM∶己烷)纯化残余物以得到以得到标题化合物(9.65g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(d，J＝6.7Hz，3H)，1.46(s，9H)，2.79(d，J＝5Hz，1H)，3.08(d，J＝5Hz，1H)，3.22(q，J＝6.7Hz，1H)，5.97(s，1H)，6.19(s，1H)，6.76-6.90(m，2H)，7.35-7.43(m，1H)。
步骤b2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1-叔-丁基肼基甲酸酯的制备氮气下，在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的上述步骤中得到的环氧化物(9.86g)和1，2，4-三唑(4.3g)的溶液中加入无水K2CO3(8.6)。反应混合物在40℃搅拌15小时，然后在70℃搅拌4小时。反应完全后，将反应混合物倒入冰水(500ml)并将有机层萃取入乙酸乙酯(3×100ml)。合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂并通过柱层析(100-200目硅胶，20％EtOAc-DCM)纯化残余物以得到以得到标题化合物(7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(s，9H)，3.52(q，J＝6.7Hz，1H)，4.75-4.90(m，3H)，6.2(s，1H)，6.70-6.77(m，2H)，7.33-7.41(m，1H)，7.73(s，1H)，7.90(s，1H)。
步骤c1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基硫脲(化合物编号7)的制备在1，2-二氯乙烷(30ml)中的步骤(b)得到的胺(6.31g)溶液中加入4-[2，2，3，3-四氟丙氧基]-苯基异硫氰酸酯，并将混合物回流12小时。反应完全后蒸发去溶剂并通过柱层析(100-200目硅胶，10％EtOAc-DCM)纯化残余物以得到以得到标题化合物(7g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，1.51(s，9H)，4.35(t，J＝11.7Hz，2H)，4.44(d，J＝14.5Hz，1H)，5.55(d，J＝14.3Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.07(tt，J＝53.1和4.9Hz，1H)，6.74-6.79(m，3H)，6.93-6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.81(s，1H)，8.51(brs，1H)。
用上述方法合成的本发明化合物的列表如下1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(LU-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氟苯基]氨基硫脲(化合物编号1)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.06(3H，d，J＝6.1Hz)，1.52(9H，s)，4.44(1H，d，J＝15.4Hz)，5.56(1H，d，J＝16.9Hz)，5.83(1H，s)，6.75-6.81(3H，m)，7.06-7.11(2H，m)，7.33-7.43(3H，m)，7.81(2H，m)，8.52(1H，brs)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二氟苯基]氨基硫脲(化合物编号2)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.51(9H，s)，4.41(1H，d，J＝14.3Hz)，5.55(1H，d，J＝13.5Hz)，5.84(1H，brs)，6.69-6.76(3H，m)，6.86-6.94(2H，m)，7.29-7.37(1H，brm)，7.79(1H，brs)，7.81(1H，brs)，7.9(1H，brs)，8.4(1H，brs)。
1-叔-丁氧羰基-2-((1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]氨基硫脲(化合物编号3)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51(9H，s)，4.43(1H，d，J＝14.4Hz)，5.53(1H，d，J＝13.9Hz)，5.88(1H，s)，6.73-6.8(3H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.62-7.7(4H，m)，7.81(2H，s)，8.75(1H，brs)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号4)
1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.04(3H，d，J＝6.9Hz)，1.5(3H，s)，3.8(3H，s)，3.81(3H，s)，4.43(1H，d，J＝14.5Hz)，5.61(1H，d，J＝13.9Hz)，5.72(1H，s)，6.49-6.54(2H，m)，6.71-6.80(3H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.78(1H，s)，7.80(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，8.8(1H，s)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(四氢吡喃氧基)苯基]氨基硫脲(化合物编号5)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.06(3H，d，J＝5.9Hz)，1.48(9H，s)，3.6(1H，d，J＝11.2Hz)，3.87-3.93(1H，m)，4.3-4.8(brm，1H)，5.59(1H，d，J＝14.4Hz)，6.72-6.8(3H，m)，7.05-7.08(2H，m)，7.31-7.37(3H，m)，7.83(2H，brs)，8.75(1H，brs)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号6)1H NMR(CDCl3)δ1.08(d，J＝6.41Hz，3H，CHCH3)，1.53(bs，9H，BOC-H)，4.44(d，J＝14.43Hz，1H，CH2-三唑)，5.56(d，J＝14.40Hz，1H，CH2-三唑)，5.88(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，6.75-6.83(m，3H，ArF2的2H和CHCH3的1H)，7.24-7.28(m，2H ArOCF3-H)，7.32-7.40(m，1H ArF2-H)，7.55(d，J＝8.71Hz 2H，ArOCF3的2H)，7.81(s，1H，三唑-H)，7.83(s，1H，三唑-H)，8.64(bs，1H，D2O-可交换的，-NH)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-硝基苯基]氨基硫脲(化合物编号8)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.06(3H，d，J＝6.5Hz)，1.51(9H，s)，4.42(1H，d，J＝14.3Hz)，5.50(1H，d，J＝13.6Hz)，5.93(1H，s)，6.74-6.82(3H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.80-7.83(4H，m)，8.23(1H，s)，8.26(1H，s)，8.92(1H，s)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-1-基])苯基]氨基硫脲(化合物编号9)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.07(3H，d，J＝6.5Hz)，1.52(9H，s)，4.45(1H，d，J＝14.3Hz)，5.52(1H，d，J＝13.9Hz)，5.91(1H，s)，6.76-6.82(3H，m)，7.31-7.39(1H，m)，7.70-7.90(6H，m)，8.80(1H，s)，9.0(1H，s)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-2-基)苯基]氨基硫脲(化合物编号10)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.07(3H，d，J＝6.5Hz)，1.52(9H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，5.55(1H，d，J＝14.6Hz)，5.89(s，1H)，6.74-6.82(3H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.7Hz)，8.66(1H，s)，8.77(1H，brs)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氰基苯基]氨基硫脲(化合物编号11)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.05(3H，d，J＝6.5Hz)，1.50(9H，s)，4.41(1H，d，J＝14.3Hz)，5.49(1H，d，J＝13.3Hz)，5.92(1H，s)，6.73-6.82(3H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.63-8.01(7H，m)，8.85(1H，BRS)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[4-氯苯基]-哌嗪基]苯基]氨基硫脲(化合物编号12)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.05(3H，d，J＝6.5Hz)，1.51(9H，S)，3.29-3.35(8H，m)，4.44(1H，d，J＝14.5Hz)，5.56(1H，d，J＝13.6Hz)，5.79(1H，s)，6.73-6.79(3H，M)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)，8.49(1H，s)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]氨基硫脲(化合物编号13)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.05(3H，d，J＝6.3Hz)，1.51(9H，s)，2.96(6H，s)，4.45(1H，d，J＝14.4Hz)，5.60(1H，d，J＝12.7Hz)，5.71(1H，s)，6.71-6.79(5H，m)，7.22-7.25(2H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.79(1H，s)，7.82(1H，s)，8.45(1H，brs)。
1-叔-丁氧羰基-2-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-萘基氨基硫脲(化合物编号14)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.1(3H，m)，1.56(9H，s)，4.56(1H，s)，5.66(1H，d，J＝14.6Hz)，5.87(s，1H)，6.73-6.79(3H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.52-7.62(5H，m)，7.84-7.91(4H，m)，8.13(1H，brs)，8.75(1H，brs)。
1-叔-丁氧羰基-2-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-辛基氨基硫脲(化合物编号15)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.85-0.89(3H，m)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(10H，m)，1.51(9H，s)，3.55(1H，bs)，3.75-3.79(1H，m)，4.31(1H，d，J＝14.9Hz)，5.57(1H，d，J＝14.2Hz)，5.68(s，1H)，6.63-6.65(1H，m)，6.70-6.79(2H，m)，6.91(1H，brs)，7.29-7.35(1H，m)，7.77(1H，s)，7.81(1H，s)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H 1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-叔-丁基氨基硫脲(化合物编号16)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.02(3H，d，J＝7.5Hz)，1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，4.31(1H，d，J＝13.9Hz)，5.46(1H，d，J＝14.2Hz)，5.64(1H，s)，6.73-6.79(2H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.83(1H，s)，7.86(1H，s)甲基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号17)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.01(3H，d，J＝6.9Hz)，1.5(9H，s)，3.8(3H，s)，4.36(1H，d，J＝14.4Hz)，4.58(2H，s)，5.39(1H，d，J＝14.6Hz)，5.74(1H，s)，6.56-6.71(1H，m)，6.73-6.79(2H，m)，7.3-7.32(1H，s)，7.35-7.4(1H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)。
甲基-2-苯基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号18)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，3.78(3H，s)，4.43(1H，d，J＝14.4Hz)，5.53(1H，d，J＝14.5Hz)，5.77(1H，s)，6.15(1H，brs)，6.53-6.57(1H，m)，6.72-6.77(2H，m)，7.32-7.46(4H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.80(1H，s)，7.83(1H，s)。
甲基-2-[叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基]-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号19)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.05(6H，s)，0.88(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.5Hz)，1.48(9H，s)，3.72(3H，s)，3.94-3.97(1H，s)，4.18-4.21(1H，m)，4.39-4.44(1H，m)，5.26-5.30(1H，m)，5.52-5.57(1H，m)，5.75(1H，s)，6.58-6.6(1H，m)，6.73-6.78(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.71-7.74(2H，m)，7.77(1H，s)，7.8(1H，s)甲基-2-[甲硫基乙基]-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号20)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.99(3H，d，J＝6.36Hz)，1.49(9H，s)，2.02-2.04(2H，m)，2.10(3H，s)，2.55-2.6(2H，m)3.76(3H，s)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，5.26-5.32(1H，m)，5.49(1H，d，J＝14.4Hz)，5.74(1H，s)，6.55-6.57(1H，m)，6.7-6.78(2H，m)，7.3-7.32(1H，m)，7.56(1H，brs)，7.71(1H，brs)，7.77(1H，s)，7.79(1H，s).
甲基-2-苄基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号21)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.03(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23-1.31(3H，m)，1.52(9H，s)，3.31-3.32(2H，m)，4.12-4.19(2H，m)，4.32(1H，d，J＝15Hz)，5.46-5.57(2H，m)，5.73(1H，s)，6.61-6.63(1H，m)，6.72-6.77(2H，m)，7.20-7.22(2H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.65(1H，brs)，7.77(1H，s)，7.8(1H，s)甲基-2-异丁基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯(化合物编号22)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.94-1.01(9H，m)，1.48(9H，s)，1.64-1.77(3H，m)，3.72(3H，s)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，5.11-5.16(1H，m)，5.48(1H，d，J＝14.5Hz)，5.73(1H，s)，6.54-6.59(1H，m)，6.70-6.77(2H，m)，7.12(1H，brs)，7.29-7.34(1H，m)，7.76(1H，s)，7.78(1H，s)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]氨基硫脲(化合物编号23)1H NMR(CDCl3)δ1.00(d，J＝6.90Hz，3H，CHCH3)，1.44(bs，9H，BOC-H)，4.32(d，J＝14.42Hz，1H，CH2-三唑)，4.89(bs，2H，CH2-呋喃)，5.53(d，J＝14.21Hz，1H，CH2-三唑)，5.70(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，6.33(bs，2H，呋喃-H)，6.61-6.64(m，1H，CHCH3)，6.70-6.79(m，2H，ArF2-H)，7.29-7.35(m，1H，1H OF呋喃)，7.76(s，1H，三唑-H)，7.80(s，1H，三唑-H)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-噻吩甲基]氨基硫脲(化合物编号24)1H NMR(CDCl3)δ1.03(d，J＝6.85Hz，3H，CHCH3)，1.46(bs，9H，BOC-H)，3.51(bs，1H，D2O-可交换的，-NH)，4.36(d，J＝14.45Hz，1H，CH2-三唑)，5.07(bs，2H，CH2-噻吩)，5.59(d，J＝14.59Hz，1H，CH2-三唑)，5.73(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，6.65-6.67(m，1H，CHCH3)，6.73-6.82(m，2H，ArF2-H)，6.97-7.00(m，1H，噻吩-H)，7.07(bs，2H，噻吩-H)，7.24-7.36(m，2H，噻吩的1H和ArF2的1H)，7.63(bs，1H，D2O-可交换的，-NH)，7.79(s，1H，三唑-H)，7.84(s，1H，三唑-H)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氯苯基]氨基脲(化合物编号25)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.99(3H，d，J＝5.6Hz)，1.51(9H，s)，4.35(1H，d，J＝13.9Hz)，5.2(1H，d，J＝13.7Hz)，5.4(1H，brs)，5.59(1H，brs)，6.73-6.79(2H，m)，7.18-7.48(5H，m)，7.54(1H，brs)，7.76(2H，s)。
1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基脲(化合物编号26)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.51(s，9H)，4.32(t，J＝11.2Hz，3H)5.21(d，11.4Hz，1H)，5.40(brs，1H)，5.57(brs，1H)，6.06(TT，J＝5.34&4.8Hz，1H)，6.73-6.79(m，2H)，6.88-6.91(m，2H)，7.26-7.43(m，4H)，7.76(s，1H)1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基脲(化合物编号27)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.00(3H，d，J＝6.3Hz)，1.53(9H，s)，3.79(3H，s)，4.4(1H，d，J＝14.5Hz)，5.25(1H，d，J＝13.4Hz)，5.51-5.52(1H，m)，6.47-6.49(2H，m)，6.73-6.79(2H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.75(2H，m)，7.87(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.0Hz)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氯苯基]氨基脲.(化合物编号28)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，4.63(d，J＝14.3Hz，1H)，5.24(d，J＝14.3Hz，1H)，5.30(m，1H)，6.72-6.83(m，2H)，7.24-7.34(m，2H)，7.45-7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.51(brs，1H)，8.91(s，1H)。
实施例22-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(LH-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基硫脲(化合物编号31)的制备0℃时，在溶于二氯甲烷(30ml)的化合物1(3.5g)的溶液中缓慢加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液(30ml，30％v/v)并将反应混合物在0℃搅拌2小时。反应完全后，蒸发去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。有机层用5％NaHCO3洗涤直到未观察到泡腾现象。有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂并通过柱层析(100-200目硅胶，10％ EtOAc-DCM)纯化残余物以得到以得到标题化合物(1.81g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，4.35(t，J＝11.8Hz，2H)，4.48(d，J＝14.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，5.60(d，J＝14.6Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.06(TT，J＝53.1和4.9Hz，1H)，6.64(q，J＝6.6Hz，1H)，6.73-6.80(m，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.83(s，1H)，9.94(s，1H)。
用上述方法合成的本发明化合物的列表如下2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-苯基氨基硫脲(化合物编号29)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，3.49(1H，s)，4.62(1H，d，J＝14.7Hz)，5.60(1H，d，J＝14.5Hz)，6.66-6.82(3H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.57-7.59(2H，m)，7.82(1H，s)，8.36(1H，brs)，10.1(1H，brs)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-羟基苯基]氨基硫脲(化合物编号30)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，4.51(1H，d，J＝14.5Hz)，5.10(1H，d，J＝14.5Hz)，6.51(3H，q，J＝6.9Hz)，6.71(2H，d，J＝8.7Hz)，6.89-6.95(1H，m)，7.14-7.25(4H，m)，7.66(1H，s)，8.31(1H，s)，9.98(1H，brs)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号32)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.49(1H，d，J＝14.7Hz)，4.53(2H，s)，5.58(1H，s)，5.64(1H，d，J＝14.3Hz)，6.51-6.54(2H，m)，6.66-6.68(1H，m)，6.76-6.8(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.78(1H，s)，7.84(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，10.1(1H，s)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]氨基硫脲(化合物编号33)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，4.62(2H，s)，5.57(1H，d，J＝14.6Hz)，5.7(1H，s)，6.66-6.8(1H，m)，6.77-6.82(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.61-7.63(2H，m)，7.66-7.7(2H，m)，7.8(1H，s)，7.84(1H，s)，10.34(1H，s)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]氨基硫脲(化合物编号34)1H NMR(CDCl3)δ1.14(d，J＝6.93Hz，3H，CHCH3)，4.48(d，J＝15.00Hz，1H，CH2-三唑)，4.62(bs，2H，NH2)，5.61(d，J＝15.00Hz，1H，CH2-三唑)，5.70(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，6.64-6.68(m，1H，CHCH3)，6.77-6.84(m，2H，ArF2-H)，7.20-7.29(m，2H，ArOCF3-H)，7.34-7.42(m，1H，ArF2-H)，7.66(d，J＝9.00Hz，2H，ArOCF3-H)，7.82(s，1H，三唑-H)，7.86(s，2H，三唑-H)，10.17(s，1H，NH)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]氨基硫脲(化合物编号35)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.05(d，J＝6.9Hz，3H，CH-CH3)，4.33-4.41(m，3H，CH2三唑和NH2的1H)，4.86(d，J＝5.1Hz，2H，CH2F呋喃)，5.54-5.59(m，2H，CH2三唑和OH的1H)，6.32-6.34(m，2H，呋喃-H)，6.52(q，1H，J＝6.6Hz，CH-CH3)6.71-6.79(m，2H，ArF2)，7.77(s，1H，三唑-H)，7.84(s，1H，三唑-H)，8.43(brs，1H，D2O-可交换的-NH)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-噻吩甲基]氨基硫脲(化合物编号36)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.05(d，J＝6.9Hz，3H，CH-CH3)，4.32(brs，2H，D2O-可交换的，NH2)，4.39(d，J＝14.7Hz，1H CH2-三唑)，5.04(abq，J＝15.3Hz，13.05Hz，2H，CH2-噻吩)，5.54(brs，1H，D2O可交换的-OH)，5.59(d，J＝14.4Hz，1H，CH2-三唑)，6.50-6.54(m，1H，CH-CH3)，6.72-6.80(m，2H，ArF2-H)，6.95-6.98(m，1H，噻吩-H)，7.05(brs，1H，噻吩-H)，7.22-7.37(m，2H，噻吩的1H+ArF2-H的1H)，7.76(s，1H，三唑-H)，7.84(s，1H，三唑-H)，8.45(s，1H，D2O-可交换的-NH)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[3-氯吡啶-6-基]氨基硫脲(化合物编号37)1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝6.90Hz，3H，CHCH3)，4.43(d，J＝14.37Hz，1H，CH2-三唑)，4.64(bs，2H，-NH2)，5.55(d，J＝14.37Hz，1H，CH2-三唑)，5.70(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，6.64-6.67(m，1H，CHCH3)，6.74-6.81(m，2H，ArF2-H)，7.31-7.36(m，1H，ArF2-H)，7.66-7.70(m，1H，吡啶-H)，7.77(s，1H，三唑-H)，7.82(s，1H，三唑-H)，8.27(bs，1H，吡啶-H)，8.90(d，J＝8.91Hz，1H，吡啶-H)，10.86(bs，1H，NH)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[5-氯-3-三氟甲基-吡啶-6-基]氨基硫脲(化合物编号38)1H NMR(CDCl3)δ1.14(d，J＝6.93Hz，3H，CHCH3)，4.49(d，J＝14.46Hz，1H，CH2-三唑)，4.74(bs，2H，NH2)，5.59(d，J＝14.58Hz，1H，CH2-三唑)，5.74(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，6.65-6.67(m，1H，CHCH3)，6.74-6.81(m，2H，ArF2-H)，7.30-7.40(m，1H，ArF2-H)，7.79(s，1H，三唑-H)，7.83(s，1H，三唑-H)，7.99(s，1H，吡啶-H)，8.72(s，1H，吡啶-H)，10.72(bs，1H，NH)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[喹啉-3-基]氨基硫脲(化合物编号39)1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(d，J＝6.67Hz，3H，CHCH3)，4.59(d，J＝14.37Hz，1H，CH2-三唑)，5.15(d，J＝14.58Hz，1H，CH2-三唑)，6.33(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，6.52-6.54(m，1H，CHCH3)，6.92-6.97(m，1H，ArF2-H，)，7.30-7.17(m，2H，ArF2-H)，7.58-7.63(m，1H，喹啉-H)，7.68-7.74(m，2H，喹啉-H)，7.96-8.01(m，2H，三唑的1H和喹啉的1H)，8.31(s，1H，三唑-H)，8.60(s，1H，喹啉-H)，9.00(s，1H，喹啉-H)实施例32-[[1R，2R]-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号42)方法I将甲酸(0.6ml)中的化合物24(280mg)的溶液回流2小时。反应完全后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用NaHCO3中和。有机层萃取入EtOAc，用水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂并通过柱层析(100-200目硅胶，50％EtOAc-DCM)纯化残余物以得到以得到标题化合物(200mg，70％)。
方法II将甲酸(2ml)中的化合物1(300mg)的溶液回流1.5小时。反应完全后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用NaHCO3中和。有机层用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂并通过柱层析(100-200目硅胶，50％EtOAc-DCM)纯化残余物以得到以得到121mg标题化合物(50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，4.34-4.46(m，3H)，5.13(d，J＝14.4Hz，1H)，5.21(s，1H)，5.88-5.96(m，1H)，6.06(tt，J＝48.5和4.6Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.53-7.65(m，3H)，7.74(s，1H)，7.93(s，1H)。
用上述方法合成的本发明化合物的列表如下2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号40)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.9Hz)，4.43(1H，d，J＝14.3Hz)，5.07(1H，d，J＝14.3Hz)，5.23(1H，s)，5.94(1H，q，J＝7.08Hz)，6.82-6.89(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.76(1H，s)，7.89-8.02(4H，m)，8.25(1H，s)，9.0(1H，s)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-羟基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号41)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.19(3H，d，J＝6.9Hz)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，5.09(2H，d，J＝14.5Hz)，5.74-5.80(2H，m)，6.90-6.95(3H，m)，7.18-7.35(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.64Hz)，7.59(1H，s)，8.30(1H，s)，8.88(1H，s)，9.97(1H，s)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-硝基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号43)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，4.42(1H，d，J＝14.3Hz)，5.11(1H，d，J＝14.3Hz)，5.21(1H，s)，5.89-5.95(1H，s)，6.82-6.88(2H，m)，7.58-7.64(1H，m)，7.75(1H，s)，7.89(1H，s)，7.91-7.93(2H，m)，8.01(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.6Hz)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4[4-(1，2，3，4-四唑-2-基)苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号44)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，5.14(1H，d，J＝14.1Hz)，5.22(1H，s)，5.94-5.99(1H，m)，6.79-6.89(2H，m)，7.53-7.68(1H，m)，7.74(1H，s)，7.77-7.86(2H，m)，7.89(1H，s)，7.95(1H，s)，8.40(2H，d，J＝8.9Hz)，8.72(1H，s)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号45)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.9Hz)，4.4(1H，d，J＝14.5Hz)，5.13(1H，d，J＝14.2Hz)，5.21(1H，s)，5.93-5.95(1H，m)，6.82-6.88(2H，m)，7.58-7.63(1H，s)，7.75(1H，s)，7.77-7.87(5H，m)，7.93(1H，s)，7.98(1H，s)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]-(2H，41)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号46)1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，2H，三唑-H)，7.75(s，1H，硫代-三唑酮-H)，7.68-7.57(m，3H，ArF2的1H和ArOCF3的2H)，7.41(d，2H，J＝8.46Hz，ArOCF3的2H)，6.88-6.82(m，2H，ArF2的2H)，5.93(q，1H，J＝6.96Hz，CHCH3)，5.20(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，5.13(d，1H，J＝14.37Hz，CH2-三唑)，4.38(d，1H，J＝14.28Hz，CH2-三唑)，1.33(d，3H，J＝6.93Hz，CHCH3)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氰基苯基](2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号47)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，4.41(1H，d，J＝14.3Hz)，5.12(1H，d，J＝14.3Hz)，5.22-5.29(1H，m)，5.93(1H，q，J＝6.9Hz)，6.83-6.89(2H，m)，7.58-7.67(1H，m)，7.76(1H，s)，7.82-7.90(4H，m)，7.93(1H，s)，7.99(1H，s)。
甲基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号48)1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，3.79(3H，s)，4.04(1H，d，J＝14.3Hz)，4.87(2H，q，17.7Hz)，4.98(1H，d，14.3Hz)，5.81-5.83(1H，m)，6.78-6.84(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.71(1H，s)，7.89(1H，s)，8.03(1H，s)。
甲基-2-羟基甲基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号49)[C-2上非对映体的1∶1的混合物]
1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)，3.56-3.59(2H，m)，3.74-3.82(2H，m)，3.84(3H，s)，3.88(3H，s)，4.06(1H，d，J＝14.3Hz)，4.4-4.49(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，5.0-5.18(3H，m)，5.3-5.45(1H，m)，5.82(1H，q，J＝7.0Hz)，6.05(1H，brs)，6.78-6.84(4H，m)，6.98(1H，s)，7.49-7.6(1H，m)，7.69(1H，s)，7.71(1H，s)，7.83(1H，s)，7.87(1H，s)，8.08(1H，s)，8.25(1H，s)甲基-2-苯基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号50)[C-2上非对映体的1∶1的混合物]1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.90(3H，d，J＝6.7Hz)，1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，3.77(3H，s)，3.86(3H，s)，4.05(1H，d，J＝14.4Hz)，4.53(1H，d，J＝15.1Hz)，4.86(1H，d，J＝15.1Hz)，5.18(1H，d，J＝14.5Hz)，5.84(1H，q，J＝6.9Hz)，6.35-6.45(1H，m)，6.59(1H，s)，6.79-6.82(2H，m)，6.90-7.0(2H，m)，7.05(1H，s)，7.1-7.25(1H，m)，7.38-7.50(10H，m)，7.70-7.74(3H，m)，7.82(1H，s)，7.88(1H，s)甲基-2-异丁基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号51)[C-2上非对映体的1∶1的混合物]1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.92-1.04(12H，m)，1.25-1.31(6H，m)，1.53-1.59(2H，m)，1.73-1.78(2H，m)，1.79-2.00(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.01(1H，d，J＝14.4Hz)，4.47(1H，d，J＝15.0Hz)，4.83(1H，d，J＝15.2Hz)，5.11-5.19(2H，m)，5.60-5.75(1H，m)，5.85-5.95(1H，m)，6.20-6.49(1H，m)，6.81-6.85(3H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.05(1H，s)，7.19-7.21(1H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.69(1H，s)，7.70(1H，s)，7.73(1H，s)，7.87(1H，s)，8.08(1H，s)甲基-2-甲硫基乙基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯(化合物编号52)[C-2上非对映体的1∶1的混合物]1H NMR(CDCl3；300MHz)δ0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，d，J＝6.9Hz)，2.12(6H，s)，3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，4.04(1H，d，J＝14.4Hz)，4.47(1H，d，J＝15.1Hz)，4.83(1H，d，J＝15.1Hz)，5.06(1H，brs)，5.16(1H，d，J＝14.3Hz)，5.25-5.30(1H，m)，5.74-5.77(1H，m)，5.84(1H，q，J＝7.0Hz)，6.36(1H，q，J＝6.8Hz)，6.78-6.85(2H，m)，6.92-6.93(2H，m)，7.07(1H，s)，7.50-7.56(1H，m)，7.70(1H，s)，7.73(1H，s)，7.87(1H，s)，8.13(1H，s)。
2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号53)1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H，三唑-H)，7.83(s，1H，三唑-H)，7.67(s，1H，硫代-三唑酮-H)，7.56-7.47(m，2H，呋喃的1H和ArF2的1H)，6.85-6.77(m，2H，ArF2-H)，6.59(bs，1H，呋喃-H)，6.42(bs，1H，呋喃-H)，5.83(q，1H，J＝6.91Hz，CHCH3)，5.22(s，2H，呋喃-H)，5.12(d，1H，J＝14.48Hz，CH2-三唑)，5.07(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，4.11(d，1H，J＝14.20Hz，CH2-三唑)，1.26(d，3H，J＝6.94Hz，CHCH3)MS(+ve离子)M/Z 523.2(M++1)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[喹啉-3-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号54)1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H，喹啉-H)，9.15(s，1H，喹啉-H)，8.77(s，1H，三唑-H)，8.32(s，1H，三唑-H)，8.17-8.12(m，2H，喹啉-H)，7.94-7.89(m，2H，喹啉-H)7.61(s，1H，硫代-三唑酮-1H)，7.38-7.30(m，1H，ArF2-H)，7.27-7.20(m，1H，ArF2-H)，6.97-6.92(m，1H，ArF2-H)，5.89(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，5.85-5.80(m，1H，CHCH3)，5.11(d，1H，J＝14.49Hz，CH2-三唑)，4.39(d，1H，J＝14.40Hz，CH2-三唑)，1.25(d，3H，J＝6.87Hz，CHCH3)MS(+ve离子)m/z 479.9(M++1)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[3-氯吡啶-6-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号55)1H NMR(CDCl3)δ9.02(d，1H，J＝8.79Hz，吡啶-H)，8.72(s，1H，吡啶-H)，8.48(s，1H，硫代-三唑酮-H)，7.93-7.90(m，2H，三唑的1H和吡啶的1H)，7.70(s，1H，三唑)，7.60-7.54(m，1H，ArF2-H)，6.87-6.80(m，2H，ArF2-H)，5.98(q，1H，J＝6.96Hz，CHCH3)，5.17(d，1H，J＝14.40Hz，CH2-三唑)，5.10(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，4.25(d，1H，J＝14.28Hz，CH2-三唑)，1.32(d，3H，J＝6.93Hz，CHCH3)MS(+ve离子)M/Z 464.2(M++1)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[5-氯-3-三氟甲基吡啶-6-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮(化合物编号56)
1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H，三唑-H)，7.83(s，1H，三唑-H)，7.67(s，1H，硫代-三唑酮-H)，7.56-7.47(m，2H，呋喃的1H和ArF2的1H)，6.85-6.77(m，2H，ArF2-H)，6.59(bs，1H，呋喃-H)，6.42(bs，1H，呋喃-H)，5.83(q，1H，J＝6.91Hz，CHCH3)，5.22(s，2H，呋喃-H)，5.12(d，1H，J＝14.48Hz，CH2-三唑)，5.07(bs，1H，D2O-可交换的，-OH)，4.11(d，1H，J＝14.20Hz，CH2-三唑)，1.26(d，3H，J＝6.94Hz，CHCH3)MS(+ve离子)M/Z 523.2(M++1)抗真菌活性式I的化合物及其盐可用于在动物(包括人类)中对真菌感染进行治疗和预防处理。
可通过测定最小抑制浓度(MIC)体外评价本发明化合物的抗真菌活性(见表I)，最小抑制浓度(MIC)是在用3-(吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)缓冲至pH7的Rosewell ParkMemorial Institute(RPMI)1640液体培养基中显著抑制特定真菌的实验化合物的浓度。在实践中，临床实验标准全国委员会(National Committee for ClinicalLaboratory Standard)(NCCLS)确定了用来测定MIC的关于念珠菌和隐球菌的文件M27A和关于曲霉属的文件M38P，并且仅当质量控制结果落入可接受范围时才记录读数。在记录MIC结果后，从没有显示生长的孔中各取出100μL并在Sabouraud葡萄糖琼脂(Sabouraud Dextrose Agar)(SDA)上展开以确定最小真菌浓度(MFC)。
体外实验结果列在表III中。
表III所合成的化合物的体外筛选结果
化合物的体内评价可通过将一系列剂量水平通过口服或i.v.注射给予小鼠，所述小鼠已通过尾静脉I.V.接种了最小致死剂量的白色念珠菌(Candida albicans)、Cryptococcus neoformans或烟曲霉。活性取决于未经治疗组小鼠死亡后接受治疗组小鼠的存活率。对于曲霉属和隐球菌感染，在治疗后培养靶器官以证实从感染中治愈的小鼠的数目，以便进一步评估活性。
当用于人类时，本发明的抗真菌化合物及其盐可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，例如，它们可以口服给予，其形式可以是含有淀粉或乳糖之类的赋形剂的片剂，或是单独的或与赋形剂混合的胶囊或卵状胶囊(ovule)，或是含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或悬浮剂形式。它们可肠胃外注射，例如静脉内、肌肉内或皮下注射。当肠胃外施用时，最好以无菌含水溶液的形式使用，其中可含有其它物质，例如，使溶液与血液等渗的足量的盐或葡萄糖。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
权利要求
1.一种具有式I所示结构的化合物 式I及其药学上可接受的盐、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体和药学上可接受的溶剂合物，其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Y是CH或N；Z选自 其中，X选自S、O、CH-NO2、N-CN；W选自S、CH-NO2、N-CN；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；优选的杂环是咪唑和吲哚；R7是H或选自 其中，R8独立选自氢，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，芳烷基，含有或不含有1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香或非芳香性5-6元环。
2.一种化合物，所述化合物选自1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氟苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二氟苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4(四氢吡喃氧基)苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-硝基苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-([1，2，3，4-四唑-1-基])苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-2-基)苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-4-氰基苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[4-氯苯基]哌嗪-1-基]苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-萘-1-基氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-辛基氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-叔-丁基氨基硫脲甲基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯甲基-2-苯基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯甲基-2-[叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基]-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯甲基-2-[甲硫基乙基]-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯甲基-2-苄基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯甲基-2-异丁基-2-[1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基硫脲-4-基]乙酸酯1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-噻吩甲基]氨基硫脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氯苯基]氨基脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基脲1-叔-丁氧羰基-2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氯苯基]氨基脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-苯基氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-羟基苯基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2，4-二甲氧基苯基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-噻吩甲基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[3-氯吡啶-6-基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[5-氯-3-三氟甲基-吡啶-6-基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[喹啉-3-基]氨基硫脲2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-羟基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-硝基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4[4-(1，2，3，4-四唑-2-基))苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-三氟甲氧基苯基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-氰基苯基](2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮甲基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯甲基-2-羟基甲基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯甲基-2-苯基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4N)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯甲基-2-异丁基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯甲基-2-甲硫基乙基-2-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑基)丙基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮-4-基]乙酸酯2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[2-呋喃甲基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[喹啉-3-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[3-氯吡啶-6-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[5-氯-3-三氟甲基吡啶-6-基]-(2H，4H)-1，2，4-三唑-3-硫酮
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有药物有效量的权利要求1-3所述的化合物或生理上可接受的它的酸加成盐和药学上可接受的载体。
5.一种治疗或预防哺乳动物真菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的具有式I所示结构的化合物 式I及其药学上可接受的盐、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体和药学上可接受的溶剂合物，其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Y是CH或N；Z选自 其中，X选自S、O、CH-NO2、N-CN；W选自S、CH-NO2、N-CN；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；优选的杂环是咪唑和吲哚；R7是H或选自 其中，R8独立选自氢，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，芳烷基，含有或不含有1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香或非芳香性5-6元环。
6.一种制备式X 式X的化合物及其药学上可接受的盐、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体和药学上可接受的溶剂合物的方法，其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Y是CH或N；X选自S、O、CH-NO2、N-CN；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；优选的杂环是咪唑和吲哚；R7是H或选自 其中，R8独立选自氢，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，芳烷基，含有或不含有1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香或非芳香性5-6元环。其特征在于，所述方法包括将式II的环氧醇转化成相应的三氟甲磺酸酯衍生物， 式II再用肼基甲酸叔丁酯对其进行亲核取代以得到式III的肼， 式III其在Cl的构型反转，它在碱存在下与式IV的化合物 式IV反应得到式V的环氧环打开的中间体， 式V然后用式VI的化合物A-N＝C＝X式VI对其进行处理以得到式VII的BoC保护的氨基脲或氨基硫脲衍生物， 式VII然后再用三氟乙酸去保护以得到式VIII的游离胺， 式VIII再用式IX的化合物R7Cl式IX进行处理得到式X的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，将式II的化合物转化成式III的化合物是在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃的有机溶剂中进行的。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，将式IV的化合物亲核环氧环开环是在选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙和氢化钠的碱存在下进行的。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，将式IV的化合物亲核环氧环开环是在选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯及其混合物的溶剂中进行的。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式V的化合物与式VI的化合物反应得到式VII的化合物是在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及其混合物的有机溶剂中进行的。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式VII的化合物中Boc基团去保护得到式VIII的游离胺是在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及其混合物的有机溶剂中进行的。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式VIII的化合物与式IX的化合物反应得到式X的化合物是在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及其混合物的有机溶剂中进行的。
13.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式V的化合物与式XI的异硫氰酸酯的反应在选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及其混合物的有机溶剂中进行。
14.一种制备式XIII 式XIII及其药学上可接受的盐、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体和药学上可接受的溶剂合物的方法，其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Y是CH或N；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；优选的杂环是咪唑和吲哚；其特征在于，所述方法包括用式XI的异硫氰酸酯A-N＝C＝S式XI处理式V的化合物 式V并将所得式XII的BoC衍生物 式XII与甲酸一起回流以得到所需式XIII的化合物，或者，用三氟乙酸处理式XII的化合物以得到式XIV的游离胺 式XIV将其与甲酸回流以得到式XIII的化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，式V的化合物与式XI的异硫氰酸酯的反应在有机溶剂中进行。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及其混合物。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，将式XII的化合物中的BoC基团去保护得到式XIV的游离胺在有机溶剂中进行。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及其混合物。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，式XII的化合物的Boc去保护在三氟乙酸(TFA)存在下进行。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，式XII的化合物或其式XIV的游离胺的环化在甲酸存在下进行。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述环化在约80-120℃的温度下进行。
22.一种具有式III所示结构的化合物 式III其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基。
23.一种具有式V所示结构的化合物 式V其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Y是CH或N。
24.一种具有式VII所示结构的化合物 式VII其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Y是CH或N；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；优选的杂环是咪唑和吲哚。
25.一种具有式VIII所示结构的化合物 式VIII其中，Ar是苯基或取代的苯基，它含有1-3个独立选自以下基团的取代基卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、全卤低级(C1-4)烷基或全卤低级(C1-4)烷氧基、含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5-7元杂环；R1和R2独立选自氢、选自甲基、乙基、丙基、异丙基的含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Y是CH或N；X选自S、O、CH-NO2、N-CN；A是氢；取代或未取代的低级(C1-10)烷基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基；任选取代的萘基；未取代的或取代的含或不含1-4个独立选自氧、氮、硫的杂原子的芳香性或非芳香性5-6元环，所述取代基独立选自一个或多个卤素(氯、氟、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、BR3；取代或未取代的含有1-4个选自氧、氮、硫的杂原子的5或6元杂环系统，所述杂环取代基是(C1-C8)烷酰基、低级(C1-C4)烷基、低级(C1-C4)烷氧羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N，N-二低级(C1-C4)烷基氨基羰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基硫代羰基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基、N-低级(C1-C4)烷基磺酰基、苯基取代的低级(C1-C4)烷基磺酰基、N-低级(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(低级烷基)(C1-C4)氨基；取代或未取代的苯基，所述取代基是卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、硝基、氰基、氨基、N(R4)2；5-6元杂环，优选的杂环是1，3-咪唑基；1，2，4三唑基；-CHR5R6；其中，R3是5或6元芳环或非芳香环，其含或不含选自氧、氮、硫的杂原子；B独立选自(CH2)m、-S、-O(CH2)m、-S(CH2)m；m是1-4的整数；R4是氢、取代或未取代的低级(C1-4)烷基；R5是-COQ，其中Q＝OR4、-N(R4)2；R6独立选自氢；有或没有取代基的直链或支链烷基，所述取代基是卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；含有选自氧、氮、硫的杂原子的杂环或取代的杂环，杂环取代基独立选自卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4；苯基或被卤素(例如氯、氟、溴、碘)、羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、SR4取代的苯基；优选的杂环是咪唑和吲哚。
全文摘要
本发明涉及作为潜在抗真菌剂的式I的新型唑类衍生物。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物以及它们在治疗和/或预防哺乳动物优选人类真菌感染中的应用。
文档编号C07D249/08GK1671717SQ02829699
公开日2005年9月21日 申请日期2002年9月12日 优先权日2002年8月26日
发明者M·萨尔曼, J·A·萨特杰里, R·卡托齐, S·塞斯, A·拉坦 申请人:兰贝克赛实验室有限公司