专利名称：制备4－甲基－5－甲酰基－噻唑中间体的方法
技术领域：
本发明提供一种制备噻唑衍生物的制备方法，尤指一种关于制备式(I)4-甲基-5-甲酰基-噻唑的方法。
在抗生素式(II)头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)的制备中，4-甲基-5-甲酰基-噻唑是一个重要的中间物。
背景技术Harrington et al(J.Chem.Soc.，(1939)443-446)描述了制备4-甲基-5-甲酰基-噻唑的一种方法，其以4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，通过转变为氨基化合物至腈，然后再将腈转换为醛。该方法包含使用三氯氧磷制备腈化合物，三氯氧磷是一个高腐蚀性、危险的物质且于大比例下难以处理。
Yokoyama et al(Stud.Surf.Sci.Catal.，(1994)，90，47-58)的报告中提出一个方法将芳香羧酸直接氢化为相对应的醛。该催化剂为被调质过的氧化锆。
EP专利编号0343640申请专利范围中指出一个方法为使用由一个锌的氧化物，Yitrium，镧系元素或4A族元素所构成的催化剂从相对应的羧酸及其衍生物制备醛杂环族化合物。该等金属的氧化物在非常高的温度如200～900℃下被制备。4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯藉由使用由铬、锆所组成的一个氧化物催化剂于非常高温范围从200到700℃被氢化为4-甲基噻唑-5-甲醛，因为温度过高因此该方法较不被工业所采用。
JP 45036908揭露一个方法为使用四氢铝锂与二乙醚从4-甲基-5-噻唑制备4-甲基-5-羟甲基-噻唑。该方法有下列缺点该还原剂四氢铝锂是一个危险的试剂，所以在大的运转下四氢铝锂是不容易控制。此问题可藉由使用硼氢化钠解决，而本发明于三氯化铝存在下可控制氢发展的速率，因此该反应整体来看是较易控制的。
为了克服式(I)4-甲基-5-甲酰基-噻唑的制备方法中存在的有关问题，提供一个使用无危险材料、于室温下工业可安全使用的方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种制备式(I)4-甲基-5-甲酰基-噻唑的方法，其在头孢妥仑匹酯的制备中作为一个中间物。
本发明的另一个目的在于提供一种制备式(I)4-甲基-5-甲酰基-噻唑的方法，该方法在商业上可行，并且产量高、产物纯度高。
本发明是有关一种制备式(I)4-甲基-5-甲酰基-噻唑的方法，该方法包括于溶剂存在下并在温度范围于-10℃～50℃之间，使用氧化剂氧化式(IV)4-甲基-5-羟甲基-噻唑成为式(I)4-甲基-5-甲酰基-噻唑。
本发明的另一个实施例在于提供一种制备式(IV)4-甲基-5-羟甲基-噻唑的方法，该方法包括将式(III)噻唑酯通过硼氢化钠于溶剂与三氯化铝的存在下在温度范围-20℃～90℃之间还原成为式(IV)4-甲基-5-羟甲基-噻唑，其中R代表(C1～C4)烷基，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、第三丁基。
该反应表示如下
为了更详细说明本发明所采取的技术、手段及功效，请参阅以下有关本发明的详细说明，相信本发明的目的、特征与特点，当可由此得到深入且具体的了解，然而所提供的实施例仅供参考与说明，并非用来对本发明加以限制。
具体实施例方式
本发明的另一个实施例，其中该氧化剂为吡啶氯铬酸盐、NaOCl和溴化钾，同时存在有TEMPO(2.2.6.6-四甲基-1-piperidinyloxy自由基)或Jones(三氧化铬/硫酸)试剂，其中所述溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
本发明的再一实施例，其中该氧化剂为吡啶氯铬酸盐，NaOCl和溴化钾，同时存在有TEMPO。
本发明的另一个实施例，其中该还原反应的溶剂为一甘醇二甲醚(monoglyme)、THF或二甘醇二甲醚(diglyme)。
实施例1制备4-甲基-5-羟甲基-噻唑(IV)加入一甘醇二甲醚(200ml)，冷却至-10℃。加入四氢硼钠(44.0g)，冷却至-10℃，并搅拌15分钟。于温度-10至+5℃、1小时的时间中缓慢加入三氯化铝(50.0g)，并于温度0℃时搅拌30分钟。然后于温度0~15℃、1小时的期间内加入4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(III)(100.0g)。于温度15~25℃，搅拌反应混合物4小时并通过高效液相层析法监控反应的进行。将反应混合物倒入500克的冰与200毫升浓度的盐酸混合液中搅拌30分钟。于50~60℃的温度，浓缩反应混合物以移除有机溶剂，然后将混合物冷却至5℃。于温度5~15℃，用氢氧化钠溶液将反应混合物的PH值调升至12.5，并加热到温度45℃。该反应的混合物藉由THF(4×250ml)进行提取。合并THF层，再于45℃时用木炭处理。在50℃时蒸除THF，得到4-甲基-5-羟甲基-噻唑(IV)(55~60g)，(HPLC所测纯度97~98％)。
实施例2制备4-甲基-5-羟甲基-噻唑(IV)加入一甘醇二甲醚(200ml)，冷却至-10℃。加入四氢硼钠(40.0g)，冷却至-10℃，并搅拌15分钟。于温度-10至+5℃、1个小时内缓慢加入三氯化铝(47.0g)，并于温度0℃时搅拌30分钟。然后于温度0~15℃、1小时的期间内加入4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(III)(100.0g)。于温度15~25℃，搅拌反应混合物达4个小时，由高效液相层析法监控反应的进行。将该反应的混合物倒入500克的冰与200毫升浓度的盐酸混合液中搅拌30分钟。于温度50~60℃时浓缩该反应混合物以移除有机溶剂，然后再将该混合物冷却至5℃。于温度5~15℃，用氢氧化钠溶液将反应混合物的PH值调升至12.5并加热到温度45℃。该反应的混合物藉由THF(4×250ml)进行提取。然后合并THF层，再于45℃时用木炭处理。在50℃时蒸除THF，得到4-甲基-5-羟甲基-噻唑(IV)(55~60g)，(HPLC所测纯度97~98％)。
实施例3制备4-甲基-5-甲酰基-噻唑(I)将4-甲基-5-羟甲基-噻唑(50gm(0.38mole))加入二氯甲烷(300ml)中并搅拌5分钟。于30~32℃时加入碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠17g溶于250ml的水中)并搅拌5~10分钟。整个反应冷却至0℃并将溴化钾溶液(6g溴化钾溶于10ml的水中)与TEMPO(0.285g，0.0018mole)加入该体系。次氯酸钠溶液(450ml of 12.5％w/v)于0~2℃时1小时内加入该体系。整个反应于0~2℃时进行搅拌且藉由高效液相层析法监控反应的进行。
反应结束后，分离有机层。该水溶液层用二氯甲烷(2×125ml)进行提取。收集二氯甲烷层，用碱性溶液(80ml)清洗收集物，接着再用盐水(125ml)清洗。之后利用硫酸钠干燥二氯甲烷层，然后过滤。最后减压下蒸除二氯甲烷，得到4-甲基-5-甲酰基-1，3-噻唑(36~38g)，(HPLC所测纯度97~98％)。
实施例4制备4-甲基-5-甲酰基-噻唑(I)在搅拌下将PCC(102g)加入到二氯甲烷(400ml)中。将该混合物冷却至15~18℃。藉由充分搅拌将4-甲基-5-羟甲基-噻唑(50.0g)溶解于二氯甲烷(100ml)中并于15~25℃时在1小时内将其加入上述混合物中。于25-30℃时搅拌反应混合物。由高效液相层析法监控反应的进行。倾倒出混合物溶液以分离走无机残余物。用二氯甲烷(200ml)萃取无机残余物。收集所有的二氯甲烷清洗液，并浓缩至-半，再用IPE(400ml)稀释。用水洗涤合并的有机层，并通过硫酸钠干燥有机层。最后于40℃减压蒸除有机溶剂，得到4-甲基-5-甲酰基-噻唑(30g)，(HPLC所测纯度＞99％)。
以上仅为本发明最佳实施例，而本发明的特征并不局限于此，实施例并非用以限制本发明，本发明的保护范围应以权利要求书为准，凡不背离本发明的精神，任何熟悉本发明所述技艺者可轻易思及的变化或修饰皆可涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种制备式(I)4-甲基-5-甲酰基-噻唑的方法，该方法包括于溶剂存在下并在温度范围-10℃～50℃之间，使用氧化剂氧化4-甲基-5-羟甲基-噻唑(IV)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述氧化剂为吡啶氯铬酸盐，NaOCl和溴化钾，其存在于TEMPO或Jones试剂(CrO3/H2SO4)中。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中所述溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中式(IV)4-甲基-5-羟甲基-噻唑的制备方法包括使用具有三氯化铝的溶剂中的硼氢化钠还原式(III)噻唑酯成为式(IV)4-甲基-5-羟甲基-噻唑，其中R代表C1～C4烷基，温度范围于-20℃～90℃之间。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中所用溶剂选自一甘醇二甲醚、THF或二甘醇二甲醚。
6.用权利要求1、2、3、4或5所制备的4-甲基-5-甲酰基-噻唑(I)制备式(II)头孢妥仑匹酯的方法。
全文摘要
一种制备式(I)4－甲基－5－甲酰基－噻唑的方法，其中包括使用具有三氯化铝的溶剂中的硼氢化钠还原式(III)噻唑酯成为式(IV)噻唑醇，然后再藉由氧化剂氧化式(IV)噻唑醇以获得4－甲基－5－甲酰基－噻唑(I)。
文档编号C07D501/24GK1628108SQ02829187
公开日2005年6月15日 申请日期2002年12月10日 优先权日2002年4月26日
发明者潘杜兰·贝尔汪德·黛丝潘蒂, 帕尔凡·库玛·路斯拉, 瑞杰斯·芙亚斯, 瑞马克利席那·卡玛 申请人:欧奇地化学药物有限公司