专利名称：D－葡萄糖醛酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及D-葡萄糖醛酸的制备方法。D-葡萄糖醛酸(ΓK)及其衍生物(内酯，盐，酰胺等)是高生物活性化合物，它们广泛用于医学和药物化学中合成改良的药品以及作为食物添加剂，化妆品等使用。
背景技术：
在大多数D-葡萄糖醛酸制备方法中，都是以1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖为原料开始的，在其氧化过程中分离出1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸(ИПΓK)或者常常是它的盐(钠，钾，钙，钡盐等)。为了把这些盐转变成为D-葡萄糖醛酸，必须有盐的中和及1，2-O-异亚丙基基团的酸性水解的阶段，这可由下列图表示出来 1，2-亚异丙基 1，2-亚异丙基 D-葡萄糖醛酸 D-葡萄糖醛酸-D-葡萄糖醛酸钠 -D-葡萄糖醛酸内酯D-葡萄糖醛酸的特点在于具有高的化学不稳定性，能在许多温和条件下发生多种变化。在溶液中单糖一般的互变(旋光改变)在葡萄糖醛酸的情况下，因生成D-呋喃葡萄糖-6，3内酯(ПC-内酯)而复杂了。在室温下平衡状态时的组成比例为60％D-葡萄糖醛酸和40％的D-葡萄糖醛酸内酯。提高温度以及有酸性催化剂的存在加速达到这个平衡。在加热D-葡萄糖醛酸且有强酸存在时，还容易发生脱羧而生成二氧化碳，呋喃及其它解裂产品。在酸性、中性和碱性介质中D-葡萄糖醛酸转变成碳-2差向立体异构体，然后变成相应的酮酸和D-葡萄糖醛酸异构的醛酸。这些情况使得获取D-葡萄糖醛酸的过程非常困难，并导致在所有已知的方法中或者得到D-葡萄糖醛酸和D-葡萄糖醛酸-内酯的混合物，或者是D-葡萄糖醛酸的盐。
已知的一种制备方法(俄罗斯联邦专利No883054，分类号C07H7/02)，是在高温和搅拌下，在有空气氧存在时，弱碱介质中催化氧化1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖获得用作合成D-葡萄糖醛酸，它的内脂(葡萄糖醛)及其衍生物的中间产品的1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钠。在该方法中作为催化剂使用在炭上有1.8％钯，用钾盐(0.8％)和钠盐(0.2％)助催的钯催化剂，被氧化的化合物和催化剂比例为1∶0.45～0.91，温度为65～70℃，PH为7.5～8.0，初始物质的浓度为1～10％。
但是，利用该方法不可能获得D-葡萄糖醛酸和D-葡萄糖醛酸内酯。
已知一种D-葡萄糖醛酸的制备方法(Meh Itretter c，L，Alexander B.H，MelliesR.L等，经催化氧化1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖实用合成ΓK11美国化学协会杂志1951年，73卷，No.6，2424～2427页)，该方法中ИПΓK钙溶液在90～100℃下与当量分子的二水合草酸一起加热1.75小时，然后过滤去不溶的，得到沉淀中的草酸钙。反应物除水和用乙醇处理后获得含有60％ΓK和40％ΓK内酯的混合物，在浓缩所得溶液时ΓK完全转变成ΓK-内酯。
该方法有其受限性，因为它只适用于1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的钙(或钡)盐，它们的中和及水解导致产生可溶的草酸钙(或钡)，可很容易通过过滤与ΓK和ΓK-内酯分开。而其它1，2-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的盐(例如，钠盐或钾盐)产生可溶的草酸盐，它们就可能用已知的各种方法与目的产品分离开。
技术实质和所要解决的问题最接近本发明的，是获得以钠盐形式分离出的D-葡萄糖醛酸(cpen6AmdH，Д.П，BoùFeHko A.Д，ШuMaHCKagM，b等/获得D-葡萄糖醛酸钠的方法11化学一药物杂志，1984年，No，111356～1360页)，在该方法中，D-葡萄糖在硫酸存在时进行乙酰化，生成2个主要产品的混合物-1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖和1，2，5，6-二-O-异亚丙基-D-葡萄糖，后者通过酸水解变成1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖，它催化氧化之后得到1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钠。在100℃下加热2小时在1％盐酸作用下上述化合物水解，并随后用氢氧化钠中和，蒸发溶液干燥，得到D-葡萄糖醛酸钠和氯化钠的混合物。通过多次用热的二甲基亚砜萃取，并随后往萃取液中加入丙酮及过滤进入到沉淀中的D-葡萄糖醛酸钠，从混合物中获得D-葡萄糖醛酸钠。
该方法使用可能性受必须采用有那些在二甲基亚砜中产生不溶氯化物(例如氯化钠)金属的1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸盐的限制。如果生成的氯化物溶解在二甲茎亚砜中，则D-葡萄糖醛酸盐的纯化通过用热二甲茎亚砜多次萃取就不可能了。
该方法的缺点还有，在Na-ИПΓK用盐酸中和及水解时，由于D-葡萄糖醛酸的可稳定性，产生副的转换反应，从而降低收率和使目的产品纯化过程复杂化。此外，Na-ИПΓK盐的纯化过程需要化费的和污染环境的二甲茎亚砜萃取和随后用丙酮沉淀产品的程序。
发明内容
本发明所要解决的主要问题是建立一个生态安全的D-葡萄糖醛酸的制备方法，它应有广泛的使用可能性。
该问题通过如下途径解决；即在获得D-葡萄糖醛酸的方法中，在酸试剂存在时在含水溶液中加热1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的盐，作为酸试剂是利用磺酸阴离子交换树脂。
优选方法是使用交换容量不少于4毫克当量/克的磺酸阳离子交换树脂，其量是0.001摩尔1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸盐用不少于0.5克树脂。
盐最好在40～95℃温度下加热。较低的加热温度大大地延长水解过程，而温度太高，由于D-葡萄糖醛酸的不稳定性，使它的产率降低。
作为含水溶液较合适的是使用浓度不大于50％的乙醇水溶液，因为ИПΓK盐在乙醇中溶解度不好。
作为1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的盐，优选使用碱金属盐，碱土金属盐或铵盐，它们的阴离子能被阳离子交换树脂结合，这些盐为Li，Na，K，Rb，Cs，Ca，Ba，Mg，Al，NH4等。
现在，作者经检索还未发现如本发明所述的获得D-葡萄糖醛酸的方法。
本发明所述的方法是生态安全的，保证获得较纯的产品，在溶液中无均质的酸催化剂(盐酸，草酸和其它酸)可防止D-葡萄糖醛酸副转变过程的进行，这些副反应会污染目的产品，需要利用化费和污染环境的工艺来纯化。作为酸试剂使用的磺酸阳离子交换树脂很容易通过简单的过滤与反应混合物分离开，并很容易用已知的方法再生。
本发明所述的方法广泛使用的可能性是通过在其中采用1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的任何盐来保证的，这些盐的阴离子能被阳离子交换树脂结合(这里的阳离子有碱金属、碱土金属或铵，例如，Li，Na，K，Rb，Cs，Ca Ba，Mg，Al，NH4等)。
可在含水溶液中(主要在水-酒精溶液中)实现本发明，简化了在分离ΓK和ΓK内酯过程中溶剂蒸馏，因为加入沸点较低的醇降低了醇和水混合物共沸点。
如本发明所述的D-葡萄糖醛酸的制备方法由于很容易得到原料和试剂(葡萄糖、水、酒精、碱、磺酸阴离子树脂)，加上温和的反应条件和简单的工艺作业(搅拌、过滤、蒸馏溶剂)，所以不需要大量的物质消耗。
在制备D-葡萄糖醛酸中使用阳离子交换树脂是都知道的(日本专利No.19119，1962年，化学文摘1963年59卷N21369；日本专利No.1366，1963年，化学文摘1964，60卷N6510；Imai Y，Hirasaka Y.11 Yakugaku Zasshi，1560，60卷1139～1142页)。但是，这些树脂只用于D-葡萄糖醛酸盐中和过程中。而根据本发明所述，磺酸阳离子交换树脂除了中和1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸盐外，还确保加热时屏蔽异亚丙基基团与上述化合物分离(水解)。
磺酸阴离子交换树脂对1，2-0-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸盐的最终的水解功能是不显而易见的，经检索所知，以前从未用来获得-葡萄糖醛酸。
用盐酸中和及水解Na-ИПΓK中，生成氯化钠。在使用磺酸阳离子交换树脂的情况下，无氯化钠(或其它盐)生成，因此，这些溶液在与磺酸阳离子交换树脂分离后可用于不同的领域(医学，食物工业等，作为D-葡萄糖醛酸的直接来源。
本发明以如下实施例方式实现。
加热由1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸盐，例如1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸(5水合物)的钙盐，含水溶液和磺酸阳离子交换树脂，例如Ambelite-IR或KY-2(通用阴离子交换树脂，由基梅洛夫斯基“氮”工厂生产的)组成的混合物。使用交换容量不少于4毫克当量/克的磺酸阳离子交换树脂，对0.001摩尔1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的盐，用量不少于0.5克。
在40～95℃温度下加热。反应结束后过滤去磺酸阳离子交换树脂，用水冲洗。滤液含有D-葡萄糖醛酸盐和D-葡萄糖醛(D-葡萄糖醛酸内酯)的混合物。在以上温度范围内反应进行1～5小时，不发生ΓK解裂的副反应过程，因此，反应产品(ΓK和ΓK内酯)的总产率是定量的。产品中ΓK和ΓK-内酯的比例只决于它们之间热力平衡的条件(温度和反应持续性)。作为含水溶液使用浓度不超过50％的乙醇水溶液。作为1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸盐使用碱金属、碱土金属盐或铵盐，它们的阳离子，例如，Li，Na，K，Rb，Cs，Ca Ba，Mg，Al，NH4等)能够被阳离子交换树脂结合。
从所得到的水或水-有机溶液中提取D-葡萄糖酸可以使用许多已知的方法。例如，通过用碱金属氢氧化物中和溶液和得到相应的D-葡萄糖醛酸的盐，这些盐本身用阳离子交换树脂中和可转变成离子的D-葡萄糖醛酸(日本专利No15119，1962年，化学文摘，1963年，59卷，N21369；日本专利No.1366，1963，化学文摘，1964年，60卷，N6510)或用三氯乙酸处理(ac CCCP，No.1089957，1984)或在ΓK钙和钡盐情况下用硫酸处理(Mehltretter，C.L，Alexander BH，MelliesR.L1等人，经催化氧化1，2异亚丙基-D-葡萄糖的D-葡萄醛酸的实用合成//美国化学杂志1951年，73卷，No.62424～2427页；Eerras L，Sessler P.//Ber.1933，Bd.66，s.1326-1329；Ehrlish F.，Rehorstk//Ber，1929，Bd.62A，S628-634)。
在不直接分离ΓK和ΓK内酯有必要使用它们的情况下，可以和直接使用按本发明得到的作为生物活性化合物的ΓK和ΓK内酯水或水-有机溶液。
实施例1在40℃下5小时过程中加热由3.88克(0.00641摩尔)5水合物1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，75毫升水和14.8克阴离子交换树脂Ky-2组成的混合物，之后过滤阳离子交换树脂，用10毫升水冲洗。滤液中含有比例几乎相当的ΓK和ΓK内酯混合物，在室温下往所得溶液中搅拌下滴入1当量的氢氧化钠溶液到PH65～7。在温度不超过30℃下，从所得ΓK盐钠溶液中除去水。剩余物在乙醇水(6∶5)混合物中结晶。得到1.23克ΓK钠盐。母液用96％的乙醇稀释还可得到0.33克的产品。熔点147～149℃纯结晶水合ΓK钠盐的总产率为1.56克(52％)。
把1.56克结晶水合ΓK钠盐溶解在10毫升水中，通过装了10克阳离子交换树脂Ky-2的一根柱。用水冲洗柱子直到冲洗水中和反应，在温度不超过20℃下，从所得的ΓK溶液中除去水。得到1.26克结晶ΓK(折算成5水合1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，产率为50％。
实施例2在温度95℃下，1小时过程中加热由3.88克(0.00641摩尔)5水合1，2-O-异亚丙基D-葡萄糖醛酸钙盐，75毫升水和1.48克阴离子交换树脂Ky-2组成的混合物，以后的做法相似于实例1，得到1.1克结晶ΓK(折算成5水合1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，产率为44％。
实施例3在温度75℃下，3小时过程中加热由3.88克(0.00641摩尔)5水合1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，40毫升水、40毫升96％乙醇和1.48克阳离子交换树脂溶液Ky-2组成的盐。过滤阳离子交换树脂，用10毫升水冲洗。在室温下往所得游泳中搅拌滴入1当量氢氧化钠溶液到PH6.5～7。从所得的ΓK钠盐溶液中，在温度不超过30℃时除去水和乙醇。剩余物从乙醇-水(6∶5)混合物结晶。把所得的ΓK钠盐在10毫升溶解，通过装有10克阳离子交换树脂Ky-2的一根柱子。用水冲洗到冲洗水中和反应。从所ΓK溶液中，在温度不超过20℃时除去水。得到1.23克结晶的ΓK(折算成5水合1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，产率为49％。
实施例4在温度75℃下3小时过程中加热由3.28克(0.0128摩尔)1，2-O-异亚丙基D-葡萄糖醛酸钠盐，75毫升水和14.8克阴离子交换树脂Ky-2组成的混合物，过滤阳离子交换树脂，用10毫升水冲洗。滤液含有ΓK和ΓK内酯混合物，它们的比例几乎相等。所得溶液相似实例1处理，得到1.28克结晶ΓK(折算成1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钠盐，产率为51.5％。
实施例5在温度75℃下，3小时过程加热由3.88克(0.00641摩尔)5水合1 2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，75毫升水和15克阳离子交换树脂Amberlite-IR-120组成的混合物。过滤阳离子交换树脂，用10毫升水冲洗。滤液相似实例1处理。得到1.14克结晶ΓK(ΓK(折算成1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，产率为46％。
实施例6在温度75℃下，4小时过程中加热由3.88克(0.00641摩尔)5水合1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐、75毫升水，阴离子交换树脂Ky-2组成的混合物，阳离子交换树脂的用量不少于它两倍交换容量(2.56克)，以后的操作相似于实例1。得到1.03克结晶ΓK(折算成1，2-O-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸钙盐，产率为41％。
工业用途本发明所述的制备方法成功地在工业性试验范围作过鉴定，试剂的装料为几百克。
因此，本发明中获得ΓK的方法是生态安全的，是有广泛的使用可能性。
权利要求
1.一种D-葡萄糖醛酸的制备方法，包括在有酸试剂存在时在含水溶液加热1，2-0-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的盐，其特征在于，作为酸试剂，使用磺化阳离子交换树脂。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，作为磺酸阴离子交换树脂，使用交换容量不少于4毫克当量/克的磺酸阳离子交换树脂，对0.001摩尔1，2-0-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸盐的树脂用量不少于0.5克。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，在温度40～95℃下加热1，2-0-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的盐。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，作为含水溶液使用乙醇浓度不超过50％水溶液。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，作为1，2-0-异亚丙基-D-葡萄糖醛酸的盐使用碱金属或碱土金属族的盐或铵盐。
全文摘要
本发明涉及一种D－葡萄糖醛酸的制备方法。葡萄糖醛酸(ΓK)及其衍生物(内酯，盐，酰胺等)是高生物活性化合物，它们广泛用于医学和药物化学中合成改良药品以及作为食物添加剂、化妆品等使用。本发明解决的主要问题是要建立一个生态安全的获得ΓK的方法，它要具有广泛的使用的可能性。该问题是通过在D－葡萄糖醛酸的制备方法中，利用含水溶液中有酸试剂存在时加热1，2－O－异亚丙基葡萄糖醛酸盐途径来解决，作为酸试剂使用磺酸阳离子交换树脂。
文档编号C07H7/033GK1622952SQ02828559
公开日2005年6月1日 申请日期2002年12月20日 优先权日2002年4月2日
发明者M·L·贝连宁, E·D·戈尔德贝格, A·M·德盖, V·D·菲利蒙诺夫, V·A·哈扎诺夫 申请人:玛弗容有限公司