专利名称：格利雅化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及格利雅化合物的制备方法，根据该方法，在合适的液体反应介质中和在保护气氛下，通过微波辐射使镁与卤代有机化合物反应。
在过去几十年中，尽管有机金属化合物有时对大气中的氧和湿气高度敏感，但在实验室和大规模工业生产中，有机金属化合物已被证明是有机化合物合成中必需的反应组分。
有机镁化合物，也包括所谓的格利雅化合物，已经成为特别重要的一类物质。在保护气氛下和在合适的反应介质中，通过镁与卤代有机化合物反应，可制得这些格利雅化合物，且所述格利雅化合物含有强极性镁-碳键，其中，碳原子具有负电荷密度，例如，参见“GrignardReagentsNew Developments”，Herman G.Richey Jr.，John Wileyand Sons Ltd，2000，pages 185-275、“Organomagnesium Methods inOrganic Synthesis”，Basil J.Wakefield，Academic Press，London，1995，pages 21-71和“Handbook of Grignard Reagents”，Gary S.Silverman，Philip E.Rakita，Marcel Dekker，Inc.，New York，1996，pages 53-77。
因此，格利雅化合物容易作为亲核试剂与亲电化合物反应形成新的碳-碳键，所以，格利雅化合物适用于由合适的碎片来合成大有机化合物。
实际上，由于镁表面通常被氧化镁层钝化，由此显著损害或甚至阻止镁与卤代有机化合物反应，因此，格利雅化合物的制备通常是困难的。
因此，现已研究出活化镁表面的方法。比如，用无机酸、碘元素或/和用锂盐进行化学活化以及通过加热或超声波处理进行物理活化。
然而，这些活化镁方法的不利之处在于，由于反应时间长和任选采用高反应温度，因此，除了形成所需的格利雅化合物外，通常还形成不期望的副产物，例如，两种卤代有机化合物通过孚兹偶合(wurtzcoupling)形成烃化合物。
一方面，这些副反应导致所需的格利雅化合物收率降低，并进而导致由此制备的衍生产物的收率也降低。另一方面，这些副反应通常还会损害或阻止格利雅化合物在合成中的应用，这是因为，随后需要进行提纯步骤，使得方法不经济，或者，在诸如组合化学领域中，由于物质量少，使得方法根本无法进行。
因此，本发明的目的是提供一种在短时间内以高收率制备格利雅化合物的方法。而且，优选所制得的格利雅化合物还具有高纯度至超高纯度。
根据本发明，上述目的通过下述制备至少一种格利雅化合物方法实现在合适的液体反应介质中和在保护气氛下，通过微波辐射使镁与至少一种卤代有机化合物，优选与卤代有机烃化合物反应，制备至少一种格利雅化合物。
在本发明方法中，优选使用镁条或多粒子镁，特别优选使用镁屑或镁粉。尤其特别优选使用市售的常规镁屑。
可以使用的合适反应介质是本领域技术人员已知的用于制备格利雅化合物的任何反应介质，例如，在“Grignard ReagentsNewDevelopments”，Herman G.Richey Jr.，John Wiley and Sons Ltd，2000，pages 185-275、“Organomagnesium Methods in OrganicSynthesis”，Basil J.Wakefield，Academic Press，London，1995，pages 21-71和“Handbook of Grignard Reagents”，Gary S.Silverman，Philip E.Rakita，Marcel Dekker，Inc.，New York，1996，pages 53-77中描述的反应介质。相应的文献描述在此引作参考，并构成本发明公开内容的一部分。
反应介质优选醚化合物或含有至少一种醚化合物的混合物。醚化合物优选选自脂族醚、环醚和脂族聚醚。也可使用上述一种或多种类型醚的两种或多种醚的混合物。
优选的脂族醚的实例是乙醚、二丁基醚或其混合物。
优选的环醚是四氢呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。
优选的脂族聚醚是基于诸如乙二醇的亚烷基二醇的聚醚，特别优选的脂族聚醚选自乙二醇二甲醚(monoglyme)、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚(triglyme)和含有至少两种上述聚醚的混合物。
卤代有机化合物与反应介质的质量比可以变化很大。在各种情况下，如果需要的话，本领域技术人员可借助简单的初步试验确定最佳质量比。
为了使本发明制得的格利雅化合物的收率高，所使用的反应介质常常不含有或至少是含有可能的最低量的氧、二氧化碳和水分。因此，优选在反应前从各反应介质中除去上述气体和/或用本领域技术人员已知的常规方法干燥所述介质。
对于本发明方法，不同的卤代有机化合物可以同时与镁反应。在各种情况下，本发明方法优选仅采用一种卤代有机化合物进行反应。
另外，显然，在本发明方法中，不仅可以使用含有一个卤原子作为取代基的有机化合物，还可以使用被两个或多个任选不同的卤原子取代的有机化合物。
优选用于本发明反应的卤代有机化合物是脂族卤素化合物、在环系中非必要含有至少一个杂原子的环脂族卤素化合物或在环系中非必要含有至少一个杂原子的芳族卤素化合物。
可使用的饱和或不饱和脂族卤素化合物是含有1-10个碳原子，特别优选含有1-5个碳原子和更特别优选含有1-3个碳原子的化合物。在环系中非必要含有至少一个杂原子的环脂族卤素化合物优选为具有3-8个碳原子的化合物。
这些卤素化合物可以被氟、氯、溴或碘取代，优选被氯、溴或碘取代，特别优选被溴或碘取代。
合适的芳族卤素化合物优选为通式I或II的化合物， 其中，n＝1、2或3。
其中，在各种情况下，X为F、Cl、Br或I，优选为Cl、Br或I，特别优选为Br或I，和取代基R选自F、Cl、Br、I、非必要被氟至少单取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、NO2、N(R1)2、CON(R1)2、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)2、通式III-VI所示的基团 和非必要被R’至少单取代的芳基或杂芳基，
其中，A和B可相同或不同，表示O、S或NH，优选都表示O，在各种情况下，R1是C1-6烷基，优选是C1-3烷基，特别优选是甲基或乙基，或者，在通式III中，构成环的两个R1基团表示CH2-CH2或CH2-CH2-CH2，在各种情况下，基团R2、R3、R4、R5、R6和R7相互独立地是H、C1-6烷基(优选C1-3烷基，特别优选甲基或乙基)或非必要被取代的芳基和/或非必要含有至少一个杂原子的芳基，优选为非必要被取代的苯基，特别优选是未被取代的苯基，和R’选自F、Cl、Br、I、非必要被氟至少单取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、NO2、N(R1)2、CON(R1)2、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)2和上述式III-VI所示的基团。
如果上述环脂族或芳族卤素化合物之一在其环系中含有至少一个杂原子，则所述杂原子可以优选选自氧、硫和氮。
如果通式II化合物用作芳族卤素化合物，那么，邻溴苯甲醚、间溴苯甲醚、对溴苯甲醚、邻溴三氟甲苯、间溴三氟甲苯或对溴三氟甲苯，特别优选间溴苯甲醚适用于本发明的反应。
可以改变镁与卤代有机化合物的摩尔比。优选使用等摩尔的镁和卤代有机化合物，因为借此，通常可实现所需格利雅化合物的收率。
本发明方法可在本领域技术人员已知的通常用于格利雅化合物制备的保护气体条件下进行。保护气氛优选如“Grignard Reagents NewDevelopments”，Herman G.Richey Jr.，John Wiley and Sons Ltd，2000，pages 185-275中描述的氩气和/或氮气气氛。相应的文献描述在此引作参考，并作为本发明公开内容的一部分。
根据本发明，微波辐射所采用的功率变化很大，同样，微波辐射的频率也可在宽范围内变化。
微波辐射优选在100-1200瓦功率，更优选在100-250瓦功率下进行。
微波辐射频率优选为850-22250MHz，特别优选为915±25MHz、2450±13MHz、5800±75MHz或22125±125MHz。
进行本发明方法的反应时间可以随多种参数变化，例如，卤代有机化合物类型、反应介质类型和/或反应温度。在各种情况下，本领域技术人员通过简单的初步试验可确定最佳的反应时间。
在本发明方法中，反应时间优选不超过60分钟，更优选不超过45分钟，特别优选不超过30分钟。
在本发明方法的一个优选实施方案中，反应在高达至多为液体反应介质沸腾温度下进行。优选在液体反应介质回流条件下进行反应。
微波辐射开始反应的时间以及微波辐射的持续时间都可以发生变化。
因此，例如，可以在所有反应组分加入到反应介质中以后才开始微波辐射。或者，例如，可以最先将镁加入反应介质中，再加入部分卤代有机化合物，然后可以开始进行微波辐射，接着可以再加入剩余的卤代有机化合物。
例如，微波辐射可以最多仅进行到镁与卤代有机化合物开始反应(所谓的活化反应)或者微波辐射可以在整个反应过程中进行。
本发明方法能在短时间内以极高的收率制得格利雅化合物。而且，用本发明方法制得的格利雅化合物的特点在于具有高纯度，因此，它们非常适用于制备化合物，这些化合物在制备后通常不必进行任何进一步的提纯步骤，例如，通过组合化学制备的系列物质。
下文参照实施例说明本发明。实施例仅用于说明本发明而不限制本发明基本构思。
实施例使用的化学品和反应介质购自普通供应商(Acros、Aldrich、Fluka、Lancaster和Merck)。
用联用PTV(程序升温汽化(入口))进样器和5973质量选择检测器的HP 6890气相色谱仪(Hewlett-Packard，now Agilent TechnologiesDeutschland GmbH，Hewlett-Packard-Straβe 8，76337 Waldbronn)或用GC 17 A气相色谱仪(Shimadzu Deutschland GmbH，Albert-Hahn-Straβe 6bis 10，47269 Duisburg)进行气相色谱分析。
实施例1a)由间溴苯甲醚制备格利雅化合物在MLS ETHOS 600型微波设备(MLS-GmbH，Auenweg 37，88299Leutkirch，Germany)中，装配由带有温度传感器的250ml双颈烧瓶和40cm长计量管(dip tube)构成的装置，其上安装了双颈连接附件，所述连接附件上设有带有压力均衡器(pressure equalisation)的滴液漏斗和夹套回流冷凝器以及保护气入口。
然后，将在用氮气鼓泡的20ml无水四氢呋喃中的50mmol镁屑导入双颈烧瓶中，并为装置提供氮气气氛。在250瓦微波辐射下，滴加1g间溴苯甲醚(相当于间溴苯甲醚总量的10重量％)。然后，将由此得到的混合物用100瓦微波进一步辐射，活化反应后(反应介质变混浊)，滴加剩余的间溴苯甲醚，并用100瓦微波继续辐射。
在所有情况下，一旦加完了所有的间溴苯甲醚，每隔5分钟用注射器取样，然后将样品加入饱和氯化铵水溶液中，使制得的格利雅化合物水解。用乙醚萃取所得到的水溶液，并进行气相色谱分析，非必要进行气质联用分析。该分析提供了有关制备的格利雅化合物、未反应的卤素化合物和不希望的副产物的浓度信息。
由格利雅化合物水解产生的苯甲醚、未反应的间溴苯甲醚的测定量和不希望的副产物的量见下表1a表1a)
实施例1b)由间溴苯甲醚制备格利雅化合物装置结构、操作步骤和分析方法同实施例1a。与实施例1a不同的是，在加完所有的间溴苯甲醚后才进行微波辐射。用100瓦微波辐射30分钟。
由格利雅化合物水解产生的苯甲醚、未反应的间溴苯甲醚的测定量和不希望的副产物的量见下表1b
表1b)
实施例1c)由间溴苯甲醚制备格利雅化合物装置结构、操作步骤和分析方法同实施例1a。与实施例1a不同的是，100瓦微波辐射仅进行至反应活化。然后在室温下连续搅拌30分钟。
由格利雅化合物水解产生的苯甲醚、未反应的间溴苯甲醚的测定量和不希望的副产物的量见下表1c表1c)
实施例2)由间溴苯甲醚制备格利雅化合物装置结构、操作步骤和分析方法同实施例1a。与实施例1a不同的是，用20ml无水二噁烷作为反应介质。由格利雅化合物水解产生的苯甲醚、未反应的间溴苯甲醚的测定量和不希望的副产物的量见下表2。
对比实施例1)不进行微波辐射由间溴苯甲醚制备格利雅化合物在氮气气氛下，将在无水二噁烷中的50mmol镁屑加入250ml带有夹套蛇管冷凝器、滴液漏斗和保护气体入口和出口的三口烧瓶中，所述滴液漏斗带有压力均衡器，滴加9.56g(50mmol)间溴苯甲醚，在加完间溴苯甲醚后，回流3小时。
用实施例1a的方法分析反应混合物。
由格利雅化合物水解产生的苯甲醚、未反应的间溴苯甲醚的测定量和不希望的副产物的量见下表2。
表2)
使用本发明方法能在非常短的时间内以非常高的收率和纯度从间溴苯甲醚制得格利雅化合物，但是，如果用格利雅化合物的传统制备方法进行制备，则在反应组分之间不发生任何反应。
实施例3)由间溴三氟甲苯制备格利雅化合物操作步骤如实施例1b所述。其不同之处在于，用间溴三氟甲苯作为卤代有机化合物。用100-150瓦微波辐射55分钟。
由格利雅化合物水解形成的三氟甲苯、未反应的间溴甲苯醚的测定量和不希望的副产物的量见下表3。
对比实施例2)操作步骤如对比实施例1所述。其不同之处在于，用间溴三氟甲苯作为卤代有机化合物。
由格利雅化合物水解产生的三氟甲苯、未反应的间溴甲苯醚的测定量和不希望的副产物的量见下表3。
该组合物具有非常高的NCTL值，特别适用于化学废物应用，和污水与灌溉管材系统。
表1熔融共混聚乙烯组合物的物理性能
本说明书通过实施例对发明进行公开，包括最佳方式，使本领域技术人员能实施和使用本发明。本发明的专利范围由权利要求书所定义，包括由本领域技术人员所想到的其他实施例。如果这些其他实施例的组成部分并没有不同于本权利要求书的语言表达，或者如果它们包括与本权利要求书的语言表达无明显差别的等效组成部分，则它们也是在本权利要求书的范围内。
表4
在副产物浓度不变的情况下，可以在相当短的时间内以出色的收率获得所需的格利雅化合物。
权利要求
1.一种制备至少一种格利雅化合物的方法，其特征在于，在保护气氛下，在合适的液体反应介质中，通过微波辐射使镁与至少一种卤代有机化合物反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，镁以镁条或多粒子镁的形式存在，优选以镁屑或镁粉形式存在，特别优选以镁屑形式存在。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，存在至少一种醚化合物或含有至少一种醚化合物的混合物作为反应介质。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，所述醚化合物选自脂族醚、环醚和脂族聚醚。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，存在至少一种二烷基醚作为脂族醚，该二烷基醚优选乙醚、二丁醚或其混合物。
6.根据权利要求4或5的方法，其特征在于，存在四氢呋喃、1，4-二噁烷或其混合物作为环醚。
7.根据权利要求4-6任一权利要求的方法，其特征在于，所述脂族聚醚基于烷撑二醇，优选基于乙二醇。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述聚醚选自乙二醇二甲醚(monoglyme)、二甘醇二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)和含有至少两种上述聚醚的混合物。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其特征在于，将脂族卤素化合物、在环系中非必要含有至少一个杂原子的环脂族卤素化合物或在环系中非必要含有至少一个杂原子的芳族卤素化合物用作卤代有机化合物。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述脂族卤素化合物含有1-10个碳原子，优选含有1-5个碳原子，特别优选含有1-3个碳原子。
11.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述环脂族卤素化合物含有3-8个碳原子。
12.根据权利要求1-11任一项的方法，其特征在于，所述卤素化合物被氟、氯、溴或碘取代，优选被氯、溴或碘取代，特别优选被溴或碘取代。
13.根据权利要求9的方法，其特征在于，所使用的芳族卤素化合物为通式I或II化合物， 其中，n＝1、2或3， 其中，在各种情况下，X为F、Cl、Br或I，和取代基R选自F、Cl、Br、I、非必要被氟至少单取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、NO2、N(R1)2、CON(R1)2、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)2、通式III-VI所示的基团 和非必要被R’至少单取代的芳基或杂芳基，其中，A和B可相同或不同，表示O、S或NH，优选都表示0，在各种情况下，R1是C1-6烷基，优选是C1-3烷基，特别优选是甲基或乙基，或者，在通式III中，构成环的两个R1基团表示CH2-CH2或CH2-CH2-CH2，在各种情况下，R2、R3、R4、R5、R6和R7相互独立地是H、C1-6烷基或非必要被取代的芳基和/或非必要含有杂原子的芳基，和R’选自F、Cl、Br、I、非必要被氟至少单取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、NO2、N(R1)2、CON(R1)2、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)2和上述通式III-VI所示的基团。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于，X为氯、溴或碘，优选是溴或碘。
15.根据权利要求13或14的方法，其特征在于，R1是C1-3烷基，优选是甲基或乙基。
16.根据权利要求13-15任一项的方法，其特征在于，在各种情况下，所述基团R2、R3、R4、R5、R6和R7相互独立地是C1-3烷基，优选甲基或乙基，或非必要被取代的苯基，优选未被取代的苯基。
17.根据权利要求13-16任一项的方法，其特征在于，在各种情况下A和B表示0。
18.根据权利要求13的方法，其特征在于，通式II化合物选自邻溴苯甲醚、间溴苯甲醚、对溴苯甲醚、邻溴三氟甲苯、间溴三氟甲苯和对溴三氟甲苯，优选间溴苯甲醚。
19.根据权利要求13的方法，其特征在于，将对氯苄基氯用作通式I化合物。
20.根据权利要求1-19任一项的方法，其特征在于，使用等摩尔量的镁和卤代有机化合物。
21.根据权利要求1-20任一项的方法，其特征在于，保护气氛是氩气和/或氮气气氛。
22.根据权利要求1-21任一项的方法，其特征在于，在100-1200瓦，特别优选100-250瓦的功率下进行微波辐射。
23.根据权利要求1-22任一项的方法，其特征在于，微波辐射频率是850-22250MHz，优选为915±25MHz、2450±13MHz、5800±75MHz或22125±125MHz。
24.根据权利要求1-23任一项的方法，其特征在于，反应时间不超过60分钟，优选不超过45分钟，特别优选不超过30分钟。
25.根据权利要求1-24任一项的方法，其特征在于，反应在高达最高为液体反应介质的沸点下进行。
26.根据权利要求25的方法，其特征在于，反应在液体反应介质回流的情况下进行。
全文摘要
本发明涉及格利雅化合物的制备方法，根据该方法，在合适的流体反应介质中，在保护气氛下，通过微波辐射使镁与卤代有机化合物反应。
文档编号C07F3/00GK1622947SQ02828460
公开日2005年6月1日 申请日期2002年12月28日 优先权日2002年1月4日
发明者B·塔登, H·斯托伦维克, U·克雷伯 申请人:格吕伦塔尔有限公司