专利名称：受阻磺酰胺的烷基化方法
本申请为1999年4月13日提交的申请号为99104932.2、发明名称为“烷基化受阻磺酰胺的方法”这一申请的分案申请。
本发明涉及通过迈克尔加成丙炔酸酯烷基化受阻磺酰胺的方法和在该方法中制备的新中间体。该反应产物可转化成基质金属蛋白酶抑制剂。
基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂可用于治疗下列疾病属于公知内容，这些疾病选自关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎症性肠疾病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆病、器官移植毒性、恶病质、过敏反应、接触性过敏反应、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松懈、骨质疏松、人工关节移植物的松驰、动脉硬化(包括动脉斑破裂)、主动脉病、(包括腹部主动脉病和脑部主动脉病)、充血性血力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、脑外伤、骨髓损伤、神经变性(急性和慢性)、自身免疫疾病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森病、偏头痛、抑郁症、外围神经病、痛、脑淀粉样血管病、亲精神或识别增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼血管生成、角膜损伤、黄斑变性、非正常伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜斑痕形成、巩膜炎、爱滋病、脓毒病、脓毒性休克和其他以抑制金属蛋白酶或ADAM(包括TNF-α)表达为特征的疾病。另外，由本发明的化合物和方法制备的产物可以与标准的非甾族消炎药(下文称作NSAID’S)，COX-2抑制剂和用于治疗关节炎的止痛药结合使用，并且可以在治疗癌症中与细胞毒药例如阿霉素、柔红酶素、顺铂、依托泊苷、紫杉酚、taxotere和生物碱，如长春新碱结合。
文献叙述了可通过本发明方法制备的烷基磺酰胺。分别在1996年3月7日和1998年2月26日公开的PCT申请WO96/27583和WO98/07697提到芳基磺酰异羟肟酸。上述参考文献提到的制备磺酰胺所用的方法不同于本发明所述方法。上述文献在此完全引入作为参考。
本发明涉及下式化合物 其中R1是(C1-C6)烷基或视具体情况而定取代的苄基；R2和R3独立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元环烷基，吡喃-4-基环或下式的双环 其中星号表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的每个(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分可在每个环的任何可形成附加键的环碳原子上被一个或多个取代基视具体情况而定地取代，该取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是氢、(C1-C6)烷基或适合的保护基。
优选的式Ⅳ化合物是这样的化合物，其中R2和R3一起形成环丁基、环戊基、吡喃-4-基环或下式的双环 其中星号表示R2和R3所共有的碳原子；和其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
本发明还涉及制备下式化合物的方法，
其中R1，R2，R3，Q和Y如上定义；该方法包括，在碱，例如氟化四丁铵、碳酸钾、叔胺和碳酸铯，优选氟化四丁铵，和极性溶剂，例如四氢呋喃、乙腈、叔丁醇、叔戊醇和N，N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃存在下，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应 其中R1是视具体情况而定被取代的苄基；和R2，R3，R4和Q如上定义； 其中Y是(C1-C6)烷基。
本发明还涉及一种方法，该方法包括在溶剂，例如醇或四氢呋喃，优选乙醇中用下述还原剂还原所述下式化合物 其中R1，R2，R3，Y和Q如上定义；所述还原剂是，例如钯催化剂和氢源，优选在钯/碳上的氢，形成下式化合物 其中R5是氢；和R2，R3，Y和Q如上定义。
本发明还涉及一种方法，该方法还包括其中R5是氢的所述式Ⅲ化合物与胺如二环己胺反应形成胺盐，例如式Ⅲ化合物的二环己基铵盐。
用作Y取代基的术语“保护基”如Greene和Wuts所著《有机合成法中的保护基》(John Wiley & Sons，Inc.，Wiley Interscience第二版，1991)中所述。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链或环部分或其混合部分的饱和单价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如上定义。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”包括由芳烃通过除去一个氢衍生的有机基团，例如苯基或萘基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”包括由芳香杂环化合物通过除去一个氢衍生的有机基团，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基(pyroyl)、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，优选的杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基或噁唑基，最优选的杂芳基包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。
除非另有说明，本文所用的术语“酰基”包括式R-(C=O)-所示基团，其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，术语“烷基”或“芳基”定义如上。
本文所用的术语“酰氧基”包括O-酰基，其中“酰基”定义如上。
式Ⅳ中的曲线(即“ξ”)表示羧基可以以顺或反构型存在。
式Ⅳ化合物可以具有手性中心，因此可以不同的非对映或对映形式存在。本发明涉及式Ⅳ化合物的所有的旋光异构体、互变体和立体异构体及其混合物。优选的是，式Ⅰ’化合物以下式的外异构体(exo isomer)形式存在。 下列反应流程说明了本发明化合物的制备过程，除非另有说明，反应流程扣随后的详述中的n，R1，R2，R3，Q和Z定义如上。
流程1表示式Ⅰ基质金属蛋白酶抑制化合物的制备形式。
参考流程1，通过与就地形成的甲硅烷基化胲反应，然后用酸处理，由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物。明确地说，就地形成的甲硅烷基化胲化合物是通过在碱存在下盐酸胲或硫酸胲，优选盐酸胲与((C1-C4)烷基)3甲硅烷基卤化物反应形成O-三甲基甲硅烷基羟基胺、N，O-双三甲基甲硅烷基羟胺或其混合物来制备的。适合的碱包括吡啶、2，6-二甲基吡啶或二异丙基乙胺，优选吡啶。在温度为约0-约22℃(即室温)下进行该反应约1-约12小时，优选约1小时。适合的酸包括盐酸或硫酸，优选盐酸。
所述的式Ⅱ化合物(优选未分离的)是在惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中通过与草酰氯或亚硫酰氯，优选草酰氯和催化剂，优选约2％N，N-二甲基甲酰胺反应由其中R5是氢的式Ⅲ化合物制备的。反应是在约0-约22℃(即室温)下进行约1-约12小时，优选约1小时。
其中R5是氢的式Ⅲ化合物可通过在极性溶剂中还原反应由其中R1是视具体情况而定被取代的苄基的式Ⅳ化合物制备。适合的还原剂包括具有氢源的钯催化剂，例如钯上氢、载钯碳上氢或碳上氢氧化钯，优选载钯碳上氢。适合的溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇及其混合物，优选乙醇。上述反应在约22℃(即室温)下进行1-7天，优选约2天。
可通过用含有可接受的阳离子(例如钠、钾、二环己胺、钙和镁，优选二环己胺)的水溶液或链烷醇溶液处理，然后优选在降低的压力下蒸发得到的溶液至干或者过滤沉淀物，优选二环己胺盐沉淀物，由其中R5是氢的式Ⅲ化合物制备其中R5不是氢的式Ⅲ的化合物，例如质子化的胺(如质子化的伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属。
其中R1是(C1-C6)烷基或视具体情况而定取代的苄基的式Ⅳ化合物可在极性溶剂中在碱存在下通过迈克尔加成到丙炔酸酯由其中R1是视具体情况而定取代的苄基的式Ⅴ化合物制备。适合的丙炔酸酯是式H-C≡C-CO2Y化合物，其中Y是(C1-C6)烷基。式H-C≡C-CO2Y化合物是市售的，或者可由本领域普通技术人员已知的方法制备。适合的碱包括氟化四丁基铵、碳酸钾、叔胺和碳酸铯，优选氟化四丁基铵。适合的溶剂包括四氢呋喃、乙腈、叔丁醇、叔戊醇和N，N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。上述反应在约-10℃-约60℃，优选0-约22℃(即室温)下进行。得到的式Ⅳ化合物是与烯烃双键相关的几何异构体(即顺和反异构体)混合物；不必分离该异构体。
可在质子溶剂如乙醇、甲醇或水或如水和乙醇、水和甲苯或水和THF的混合物中使用碱如氢氧化钠皂化其中Y是(C1-C6)烷基的所述式Ⅰ化合物成为游离酸(即Y是氢)。优选的溶剂体系是水和甲苯。该反应进行30分钟至24小时，优选约2小时。
其中R1是视具体情况而定取代的苄基的式Ⅴ化合物可根据本领域已知的方法制备。可用本发明的方法制备的烷基磺酰胺和式Ⅴ的原料也在文献中有介绍。分别于1996年3月7日和1998年2月26日公开的PCT公开文本WO96/27583和WO98/07697提到了芳基磺酰异羟肟酸。上述每个参考出版物在本文完全引入作为参考。
其中R2和R3是四氢吡喃-4-基或下式双环的式Ⅴ化合物可用类似于实施例2和3的方法制备， 其中星号表示R2和R3所共有的碳原子。
在性质上是碱性的式Ⅰ化合物可与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐，尽管这些盐对动物给药必须是药物上可接受的，但在实践中通常希望先从反应混合物中以药物上不可接受的盐形式分离出式Ⅰ化合物，然后通过采用碱性试剂处理简单地将该药物上不可接受的盐转化回游离的碱化合物，然后将游离的碱转化成药物上可接受的酸加成盐。在含水溶剂介质或适合的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本等量的选择的无机酸或有机酸处理该碱化合物可容易地制备本发明的碱化合物的酸加成盐。通过精心地蒸发溶剂，得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱化合物的药物上可接受的酸加成盐的酸是这样的酸，该酸可形成无毒的酸加成盐，即该盐含有药物上可接受的阴离子，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和pamoate(即，1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。
在性质上也是酸性的式Ⅰ的那些化合物可以与各种药物上可接受的阳离子形成碱式盐。这些盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。所有的这些盐都可用常规技术制备。用作制备本发明药物上可接受的碱式盐的试剂的碱是与本文所述的式Ⅰ酸性化合物可形成无毒碱式盐的那些碱。这些无毒碱式盐包括由如钠、钾、钙和镁等的药物上可接受的阳离子衍生的那些碱式盐。用含有所需药物上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选在减压下蒸发得到的溶液至干燥可容易地制备这些盐。另外，也可通过将酸性化合物的低级链烷溶液与所需的碱金属醇盐一起混合，然后以与上述相同的方式将得到的溶液蒸发至干燥来制备这些盐。在这两种情况下，为了确保反应完全和最大的产物收率，优选使用化学计量试剂。
根据本领域普通技术人员已知的体外测定试验可确定式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐(下文还称作活性化合物)对抑制基质金属蛋白酶或ADAMs(例如抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生)的能力，和因此显示它们治疗以基质金属蛋白酶或ADAM(例如肿瘤坏死因子的产生)为特征的疾病的效果。下面的一个试验例子显示了本发明方法制备的最终产物的人体胶原酶的抑制试验。
生物试验人体胶原酶(MMP-1)的抑制使用下列比例用胰蛋白酶活化人体重组胶原酶10μg胰蛋白酶/100μg胶原酶。在室温下培养胰蛋白酶和胶原酶10分钟，然后加入5倍过量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
将10mM抑制剂储液混合于二甲亚砜中，然后按照下列方案稀释10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然后将每种浓度的25微升溶液一式三份加入到96孔显微荧光板的适当孔中。加入酶和基质后抑制剂的最终浓度将是1∶4的稀释度。在D1-D6孔中放入阳性对照物(酶，无抑制剂)，在D7-D12孔中放入空白物(无酶，无抑制剂)。
将胶原酶稀释至400ng/ml，然后将25μl加入到显微荧光板的适当孔中。该试验中的胶原酶的最终浓度为100ng/ml。
将基质(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)制成5mM在二甲亚砜中的原液，然后在试验缓冲剂中稀释至20mM。通过在显微荧光板的每个孔中加入50μl基质得到10μM最终浓度开始进行试验。
在0时刻和随后的20分钟间隔读取荧光读数(360nM激发，460nm发射)，试验在室温下进行，一般的试验时间为3小时。
然后对空白和含有样品的胶原酶(平均一式三份的测定数据)作荧光对时间的曲线图。选择提供好信号(空白)的时间点和在曲线的直线部分(通常在120分钟周围)的时间点确定IC50值。零时刻用作每种化合物在每种浓度下的空白，从120分钟的数据减去这些值。将数据以抑制剂浓度对％对照物(抑制剂荧光除以单独胶原酶的荧光×100)作图。由给出对照物50％的信号的抑制剂浓度确定IC50值。
如果记录的IC50值＜0.03，那么抑制剂是在0.3μM，0.03μM，0.03μM和0.003μM的浓度下试验的。
下列实施例说明本发明化合物的制备过程。熔点是未校正的。NMR数据以ppm(δ)记录，并且参考来自样品溶剂(氘氯仿，除非另有说明)的氘锁峰信号。使用工业试剂不需进一步纯化。THF是指四氢呋喃。DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色谱是指使用32-63mm硅胶进行的柱色谱，并在氮气压(快速色谱法)条件下进行。室温是指20-25℃。为了方便起见以及为了使收率最大化，在氮气氛下进行所有的非含水反应。减压下浓缩是指使用旋转蒸发器。
实施例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸A)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄酯将11.0毫升(0.079摩尔，2.5当量)三乙胺加入到在113毫升甲苯中的12.41克(0.032摩尔)1-氨基环戊烷羧酸苄酯、甲苯-4-磺酸盐(可根据例如US4745124所述的那些方法制备)和10.0克(0.035摩尔，1.1当量)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(根据制备3制备)的混合物中，在室温下搅拌得到的混合物过夜，用2N盐酸(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至30毫升。在3小时内逐滴加入149毫升己烷，得到固体沉淀物，在0℃将该沉淀物粉碎1小时，过滤得到12.59克(85％)1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基)环戊烷羧酸苄酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m，2H)，7.30-7.39(m，5H)，7.06-7.12(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，5.15(s，1H)，5.02(s，2H)，2.04-2.13(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，1.62-1.69(m，4H)。
将4.0克样品在4毫升乙酸乙酯和40毫升己烷的混合物中粉碎过夜，得到3.72克(93％回收率)1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基)环戊烷羧酸苄酯的浅黄褐色固体，熔点为97.0-97.5℃。
B)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸苄酯在1℃下用53.2毫升(53.2毫摩尔，1当量)在四氢呋喃(1M)中的氟化四丁铵溶液对25.0克(53.2毫摩尔)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄酯和10.8毫升(106毫摩尔，2当量)丙炔酸乙酯在200毫升无水四氢呋喃中的溶液处理45分钟。使得到的溶液缓慢升温至室温并搅拌过夜。在减压下用甲苯替换四氢呋喃，用水和盐水洗涤甲苯溶液，用甲苯稀释至600毫升，并与90克硅胶一起搅拌3小时，过滤并浓缩得到25.14克(83％)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸苄酯的桔色油。1H NMR(CDCl3)显示1.5∶1反/顺比。
Transδ7.74-7.78(m，2H)，7.72(d，J=14Hz，1H)，7.26-7.36(m，5H)，6.96-7.12(m，4H)，6.78-6.84(m，2H)，5.44(d，J=14Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.12(q，J=7.1Hz，2H)，2.08-2.43(m，4H)，1.63-1.80(m，4H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)．Cisδ7.68-7.72(m，2H)，7.26-7.36(m，5H)，6.96-7.12(m，4H)，6.86-6.91(m，2H)，6.47(d，J=8.1Hz，1H)，5.90(d，J=8.1Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.93(q，J=7.2Hz，2H)，2.08-2.43(m，4H)，1.63-1.80(m，4H)，1.17(t，J=7.2Hz，3H)。
C)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸用2.5克50％水润湿的10％载钯碳催化剂处理在25毫升乙醇中的2.50克(4.4毫摩尔)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸苄酯溶液，并在53psi(磅/英寸2)氢气下摇动21小时，过滤除去催化剂并用乙醇(4×25毫升)洗涤，将滤液和洗液合并，并在减压下浓缩得到1.74克(82％)粗的1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸的粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m，2H)，6.94-7.09(m，6H)，4.09(q，J=7.2Hz，2H)，3.56-3.60(m，2H)，2.75-2.79(m，2H)，2.33-2.39(m，2H)，1.93-2.03(m，2H)，1.69-1.76(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.22(t，J=7.2Hz，3H)。
D)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸，二环己基铵盐在室温下用1.28毫升(6.5毫摩尔，1当量)二环己胺处理在30毫升乙醇中的3.10克(6.5毫摩尔)粗1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸溶液，在5分钟内产生固体。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在0℃下搅拌5小时。过滤分离出白色固体，用10毫升冷乙醇洗涤，并空气干燥，得到2.89克(67％)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸，二环己基铵盐。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m，2H)，6.99-7.09(m，4H)，6.90-6.94(m，2H)，5.3(brs，2H)，4.07(q，J=7.1Hz，2H)，3.54-3.59(m，2H)，2.88-2.95(m，4H)，2．31-2.38(m，2H)，1.95-2.22(m，6H)，1.68-1.77(m，6H)，1.53-1.60(m，4H)，1.40-1.50(m，4H)，1．21(t，J=7.1Hz，3H)，1.14-1.22(m，6H)。Mp164.5-165.9℃。
E)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸在室温下用30毫升2N盐酸处理在30毫升二氯甲烷中的3.0克(4.5毫摩尔)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸，二环己基铵盐溶液，立即产生固体沉淀。在室温下搅拌该混合物3小时，过滤固体，用二氯乙烷萃取水相，用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2.2克(100％)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸的透明油。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.68(bs，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，4.01(q，J=7.1Hz，2H)，3.48-3.54(m，2H)，2.64-2.70(m，2H)，2.13-2.21(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.52-1.59(m，4H)，1.14(t，J=7.1Hz，3H)。
F)3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯在室温下用1.4毫升(17毫摩尔，1.1当量)草酰氯和0.02毫升(0.3毫摩尔，0.02当量)二甲基甲酰胺处理在73毫升二氯甲烷中的7.26克(15.1毫摩尔)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸溶液，产生一些气泡，并搅拌过夜。不需分离即可将得到的3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯溶液用于制备3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯。
在减压下将以类似方式制备的3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯浓缩成油。
1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，6.97-7.12(m，6H)，4.10(q，J=7.2Hz，2H)，3.55-3.59(m，2H)，2 68-2.72(m，2H)，2.47-2.53(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，1.71-1.76(m，4H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯在0℃下用5.8毫升(45毫摩尔，3.0当量)三甲基甲硅烷基氯处理在9.2毫升(114毫摩尔，7.5当量)无水吡啶中的1.37克(19.7毫摩尔，1.3当量)盐酸胲溶液，使白色固体沉淀。使混合物升温至室温过夜，然后将该混合物冷却至0℃，并用如上制备不需分离的在73毫升二氯甲烷中的7.54克(15.1毫摩尔)3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯溶液处理，使放热至约8℃。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌约1小时。然后用50毫升2N含水盐酸处理反应物并在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水盐酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗涤合并的有机相。在二氯甲烷中的3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯溶液不需分离用于制备3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸，将等分试样浓缩成泡沫体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.76(s，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，3.99(q，J=7.1Hz，2H)，3.42-3.47(m，2H)，2.62-2.67(m，2H)，2.16-2.23(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，1.43-1.52(m，4H)，1.13(t，J=7.1Hz，3H)。
在减压下浓缩以类似方式制备的溶液成为6.71克(89％)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯的硬干燥泡沫体。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸通过加入75毫升甲苯旋转蒸发浓缩处在二氯甲烷中的7.48克(15.1毫摩尔)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯的溶液，用75毫升水处理该溶液，冷却至0℃，然后在剧烈搅拌下用6.05克(151毫摩尔，10当量)氢氧化钠颗粒处理10分钟，在0℃下搅拌该混合物15分钟，并在1小时内升温至室温，分离出含水相，用7.5毫升四氢呋喃稀释，冷却至0℃，然后用33毫升6N含水盐酸处理20分钟，在0℃-室温下将该混合物与75毫升乙酸乙酯一起搅拌，分离出乙酸乙酯相并用水洗涤，在室温下用150毫升己烷缓慢处理乙酸乙酯溶液使固体沉淀，并搅拌过夜。过滤得到5.01克3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊烷)氨基]丙酸的白色固体(由1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸得到71％的收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，10.43(s，1H)，8.80(s，1H)，7.82(d，J=8.6Hz，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.08(d，J=8.9Hz，2H)，3.44-3.49(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，1.54-1.55(m，4H)。mp162.9-163.5℃(dec)。
实施例23-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢吡喃-4-基)氨基]丙酸A)4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄酯将在乙二醇二甲醚(50毫升)中的N-(二苯基亚甲基)甘氨酸苄酯(0.07398摩尔)溶液通过加料漏斗逐滴加入到在0℃下的在乙二醇二甲醚(150毫升)中的氢化钠(6.56克，0.164摩尔)悬浮液中，然后以10)毫升1份在约5分钟内将在乙二醇二甲醚(50毫升)中的2-溴乙醚(23.21克，0.090摩尔)溶液加入到乙二醇二乙醚溶液中，除去冰浴，在室温下搅拌反应物16小时。用二乙醚稀释混合物并用水洗涤。用二乙醚萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥，并浓缩得到粗产物。用硅胶色谱法提纯，先用4升5％乙酸乙酯/己烷，然后用4升10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄酯的浅黄色油。
B)4-氨基四氢吡喃-4-羧酸苄酯将1M含水盐酸溶液(100毫升)加入到在二乙醚(120毫升)中的4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄酯(0.047摩尔)溶液，在室温下剧烈搅拌混合物16小时。分离各层并用二乙醚洗涤含水层，用稀释的含水氢氧化铵溶液使含水层的pH为10并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机萃取液并浓缩，得到4-氨基四氢吡喃-4-羧酸苄酯。
C)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄酯将三乙胺(5.94毫升，0.043摩尔)加入到在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的4-氨基四氢吡喃-4-羧酸苄酯(0.0404摩尔)溶液中。将固体4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(12.165克，0.0424摩尔)分批加入到上述溶液中。在室温下搅拌得到的混合物16小时，然后通过减压蒸发除去大部分溶剂，将残余物分配在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间，分离含水层并用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄酯。通过硅胶快速色谱法提纯，先用25％乙酸乙酯/己烷，接着用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄酯。
D)4-{(2--乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}四氢吡喃-4-羧酸苄酯用53.2毫升(53.2毫摩尔，1当量)在四氢呋喃(1M)中的氟化四丁铵溶液对在1℃下的在200毫升无水四氢呋喃中的(53.2毫摩尔)上述步骤的产物和10.8毫升(106毫摩尔，2当量)丙炔酸乙酯溶液处理45分钟。使得到的溶液缓慢升温至室温并搅拌过夜。在减压下用甲苯替换四氢呋喃，用水和盐水洗涤甲苯溶液，用甲苯稀释至600毫升，与90克硅胶一起搅拌3小时，过滤和浓缩得到标题化合物。
E)4-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰基]氨基}四氢吡喃-4-羧酸用2.5克50％水润湿的10％载钯碳催化剂处理(4.4毫摩尔)在25毫升乙醇中的步骤D的产物溶液，并在53psi氢压下摇动21小时，过滤除去催化剂，用乙醇(4×25毫升)洗涤，合并滤液和洗液，并在减压下浓缩得到粗产物。
F)3-{(4-氯羰基四氢吡喃-4-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯在室温下用1.4毫升(17毫摩尔，1.1当量)草酰氯和0.02毫升(0.3毫摩尔，0.02当量)二甲基甲酰胺处理在73毫升二氯甲烷中的(15.1毫摩尔)步骤E的产物溶液，使产生气泡，并搅拌过夜，得到的标题化合物溶液不需分离用于步骤G。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基四氢吡喃-4-基)氨基]丙酸乙酯用5.8毫升(45毫摩尔，3.0当量)三甲基甲硅烷基氯处理在0℃下在9.2毫升(114毫摩尔，7.5当量)无水吡啶中的(19.7毫摩尔，1.3当量)盐酸胲溶液，使白色固体沉淀。使该混合物升温至室温过夜，然后将该混合物冷却至0℃，并用在73毫升二氯甲烷中的步骤F的产物(15.1毫摩尔)溶液处理，使其放热至8℃左右。在0℃下搅拌该混合物30分钟，在室温下搅拌约1小时。然后用50毫升2N含水盐酸处理反应物，在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水盐酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗涤合并的有机相。在二氯甲烷中的标题化合物的该溶液用于下一步骤。
(H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基四氢吡喃-4-基)氨基]丙酸通过加入75毫升甲苯旋转蒸发浓缩处在二氯甲烷中的15.1毫摩尔步骤G的产物溶液，用75毫升水处理该溶液，冷却至0℃，在剧烈搅拌下用6.05克(151毫摩尔，10当量)氢氧化钠颗粒处理10分钟，在0℃下搅拌该混合物15分钟，并升温至室温1小时，分离含水相，用7.5毫升四氢呋喃稀释，冷却至0℃，并用33毫升6N含水盐酸处理20分钟。该混合物在0℃至室温下与75毫升乙酸乙酯一起被搅拌，分离乙酸乙酯相并用水洗涤，浓缩乙酸乙酯溶液得到标题化合物。
B)3-氨基-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯氢氯化物在室温下将在含水1N盐酸溶液(100毫升)和二乙醚(100毫升)中的3-(二苯亚甲基氨基)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯(3.9毫摩尔)的两相混合物搅拌过夜，浓缩含水层得到标题化合物。
C)3-挂(exo)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-羟酸苄酯在室温下将在N，N-二甲基甲酰胺(45毫升)中的3-氨基-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯氢氯化物(2.9毫摩尔)，4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(923毫克，3.2毫摩尔)和三乙胺(0.9毫升，6.5毫摩尔)的溶液搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶解在饱和含水碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取2次后，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩得到褐色油。用1％二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液通过硅胶色谱法分离标题化合物。
D)3-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯用53.2毫升(53.2毫摩尔，1当量)在四氢呋喃(1M)中的氟化四丁铵溶液对在1℃下在200毫升无水四氢呋喃中的(53.2毫摩尔)前面步骤的产物和10.8毫升(106毫摩尔，2当量)丙炔酸乙酯溶液处理45分钟。使得到的溶液缓慢升温至室温并搅拌过夜。在减压下用甲苯替换四氢呋喃，用水和盐水洗涤甲苯溶液，用甲苯稀释至600毫升，与90克硅胶一起搅拌3小时，过滤和浓缩，得到标题化合物。
E)3-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸用2.5克50％水润湿的10％载钯碳催化剂处理在25毫升乙醇中的(4.4毫摩尔)步骤D的产物溶液，并在53psi氢压下摇动48小时。过滤除去催化剂，并用乙醇(4×25毫升)洗涤。合并滤液和洗液并在减压下浓缩得到粗产物。
F)3-{(3-氯羰基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯在室温下用1.4毫升(17毫摩尔，1.1当量)草酰氯和0.02毫升(0.3毫摩尔，0.02当量)二甲基甲酰胺处理在73毫升二氯甲烷中的15.1毫摩尔步骤E的产物溶液，产生一些气泡，并搅拌过夜。得到的标题化合物溶液不需分离即可被用于步骤G。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(3-羟基氨基甲酰基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸乙酯用5.8毫升(45毫摩尔，3.0当量)三甲基甲硅烷基氯处理在0℃下在9.2毫升(114毫摩尔，7.5当量)无水吡啶中的(19.7毫摩尔，1.3当量)盐酸胲溶液，使白色固体沉淀。将混合物升温至室温过夜，然后将该混合物冷却至0℃，并用在73毫升二氯甲烷中的(15.1毫摩尔)步骤F的产物溶液处理，放热至约8℃。在0℃下搅拌该混合物30分钟，在室温下搅拌约1小时，然后用50毫升2N含水盐酸处理反应物，并在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水盐酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗涤合并的有机相。将在二氯甲烷中的该标题化合物溶液用于下一步骤。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(3-羟基氨基甲酰基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸通过加入75毫升甲苯旋转蒸发浓缩在二氯甲烷中的15.1毫摩尔步骤G的产物溶液，用75毫升水处理该溶液，冷却至0℃，在剧烈搅拌下用6.05克(151毫摩尔，10当量)氢氧化钠颗粒处理10分钟，在0℃下搅拌该混合物15分钟，并升温至室温1小时，分离含水相，用7.5毫升四氢呋喃稀释，冷却至0℃，并用33毫升6N含水盐酸处理20分钟。该混合物在0℃至室温下与75毫升乙酸乙酯一起搅拌，分离乙酸乙酯相并用水洗涤，浓缩乙酸乙酯溶液得到标题化合物。
制备14-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯在室温下用在27毫升无水N-甲基吡咯烷酮中的15.39克(0.137摩尔，2.1当量)4-氟苯酚溶液处理在27毫升无水N-甲基吡咯烷酮中的14.68克(0.131摩尔，2.0当量)叔丁醇钾溶液，温和放热至45℃。将在27毫升无水N-甲基吡咯烷酮中的13.81克(0.065摩尔)4-氯苯磺酰氯溶液缓慢加入到黑暗反应混合物中，温和放热至44℃。在室温下搅拌得到的混合物1小时，然后在130℃下搅拌11小时。用162毫升水处理冷却的反应混合物，用痕量的4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯引晶，并在室温下造粒过夜，过滤得到的固体，得到20.24克(85％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd，J=7.0，2.0Hz，2H)，7.14-6.97(m，10H)。熔点78-83℃。
制备24-(4-氟苯氧基)苯磺酸，钠盐将13.09克(0.327摩尔，2.5当量)氢氧化钠颗粒加入到在475毫升乙醇中的47.43克(0.131摩尔)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯的浆料中，回流加热该混合物3小时，并在室温下搅拌过夜，过滤得到的固体，获得37.16克(98％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸，钠盐。
1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.78(m，2H)，7.05-7.13(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，6.90-6.95(m，2H)。
制备34-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯将11.3毫升(0.155摩尔，3当量)亚硫酰氯和0.04毫升(0.5毫摩尔，0.01当量)二甲基甲酰胺加入到在150毫升无水甲苯中的15.0克(0.052摩尔)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸，钠盐中，在室温下搅拌得到的混合物48小时，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩至40毫升。该溶液不需进一步纯化可用于制备1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄酯。
将该溶液的5.0毫升部分浓缩，得到1.77克4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯的油，相应的收率为96％。
1H NMR(CDCl3)δ7.92-7.97(m，2H)，7.01-7.13(m，6H)。从己烷结晶一部分以类似方式制备的油，熔点为80℃。
权利要求
1．一种下式化合物 其中R1是(C1-C6)烷基或视具体情况而定取代的苄基；R2和R3独立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元环烷基，吡喃-4-基环或下式的双环 其中星号表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的每个(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分可在每个环的任何可形成附加键的环碳原子上被一个或多个取代基视具体情况而定地取代，该取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是氢或(C1-C6)烷基。
2．根据权利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成环丁基、环戊基、吡喃-4-基环或下式的双环 其中星号表示R2和R3所共有的碳原子。
3．根据权利要求1的化合物，其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
4．一种制备下式化合物的方法 其中R1是视具体情况而定取代的苄基；R2和R3独立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元环烷基，吡喃-4-基环或下式的双环 其中星号表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的每个(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分可在每个环的任何可形成附加键的环碳原子上被一个或多个取代基视具体情况而定地取代，该取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是(C1-C6)烷基；该方法包括在碱和极性溶剂存在下式V化合物与式VI化合物反应； 其中R1是视具体情况而定取代的苄基；R2，R3，R4和Q定义如上； 其中Y是(C1-C6)烷基。
5．根据权利要求4的方法，其中所述碱是氟化四丁基铵。
6．根据权利要求4的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
7．根据权利要求4的方法，其中还包括在溶剂中用还原剂还原所述的下式化合物 其中R1，R2，R3，Y和Q与权利要求4定义相同；形成下式化合物 其中R5是氢；和R2，R3，Y和Q定义如上。
8．根据权利要求7的方法，其中所述还原剂是载钯碳上的氢。
9．根据权利要求7的方法，其中所述溶剂是乙醇。
10．根据权利要求7的方法，其中还包括其中R5是氢的式Ⅲ化合物与二环己胺反应形成式Ⅲ化合物的二环己基铵盐。
全文摘要
本发明涉及通过迈克尔加成丙炔酸酯烷基化受阻磺酰胺的方法和该方法中制备的新的中间体。
文档编号C07C311/37GK1288885SQ0012647
公开日2001年3月28日 申请日期2000年8月25日 优先权日1998年4月10日
发明者J·M·豪金斯 申请人:辉瑞产品公司