专利名称：制备o-烷基化环状氨基醇的方法
制备o-烷基化环状氨基醇的方法
技术状态
本发明涉及一种制备环状N-未取代和N-单取代氨基烷基醚或氨基千 基醚的方法。具体而言，本发明涉及环状N-未取代和N-单取代氛基醇的 区域选择性O-烷基化或O-节基化。该类M烷基醚或氨基节基醚是用于 制备生物活性成分的有价值中间体(T. Nishi等人，Chem. Pharm. Bull. 1985， 33(3)， 1140-1147; D. Lewis等人，Steroids, 1995， 60, 475-483; D. Kikelj等人，J. Med. Chem. 1998， 41， 530-539; Koert等人，Ang. Chem. Int. Ed. 2001， 40(11)， 2076-2078)和用于化学合成的手性助剂(J. Lacour 等人，J. Org. Chem. 2003， 68(16)， Price等人，Tetrahedron Letters 2004 ， 45， 5581-5583)。
醚生成是有机化学的标准反应之一，该反应也以工业规才莫实施 (Organikum, VEB， Berlin 1986,第191及后续页)。
原则上存在酸性Williamson醚合成和碱性Williamson醚合成之分。 在Williamson O-烷基化中，得到醇盐阴离子，并使该醇盐阴离子与带有离 核离去基团的化合物如烷基卣反应。
然而，带有离核离去基团的化合物-即亲电试剂-例如烷基卤、烷基 硫酸酯、烷基磺酸酯以及千基面等还容易与有机分子的亲核氨基官能团反 应。当目的'l^主要是醚化分子中还含有未保护或仅仅单取代的氨基官能 团的醇时，不得不寻找氨基官能团尽可能不发生反应而醇官能团充分转化 的条件。文献中有这类合成的不同描述，效果各异。这类合成通常是JL^ 醇与极强碱的反应，其中首先氨基醇与极强碱不可逆地反应形成碱金属醇 盐离子，随后碱金属醇盐离子与亲电试剂反应(Whitesell等人，J. Org. Chem.， 1977, 42, 377; Mayer等人，J. Med. Pharm. Chem., 1961, 3， 409; Meyers等人，J. Org. Chem.， 1978， 43， 892， Hu等人，Synth. Commun.， 1995， 25(6)，907)。在4吏用碱金属氢化物的情况下，在生产规模时另外必
须使氢气的危险释放得到控制。
DE 103 44 447 Al描述了碱金属醇盐作为脱质子试剂的用途，尽管只 有无环氨基醇反应，但是其尤其能够有利地以工业,使用。 目的
因此，本发明的目的是提供另外一种区域选择性O-烷基化或O-节基 化N-未取代和N-单取代环状^J^醇的方法，该方法与现有技术不同，其 还能够有利地以工业目应用并且能够用于环状底物。该方法从经济和生 态学的^f见点来说尤其优于现有^L术方法，并且有助于以提高的产率和区域 选择性生产所需要的醚，甚至对于活性与无环氨基醇非常不同的环状^J^ 醇也是如此。 发明主题
本发明提供一种通过使N-未取代或N-单取代氣基醇盐与烷基卤反应 而制备式(I)的O-烷基化氨基醇的方法，所述氨基醇盐由醇盐形成
R1 R2
其中
各自独立地，n=0、 1、 2、 3、 4和m4、 1、 2、 3、 4,和 Rl、 R2、 R3、 R4和R5各自独立地为H、取代和未取代的d-Cs烷基、 C3-C8环烷基、d-C8烷基-C3-Cs环烷基、C3-C8环烷基-(d-C8烷基)w 、 C2-C8 链烯基、CVC8炔基、CVds芳基、Qrd9芳烷基、C6-C18芳基-(d-Cs烷
基)w、 CVds杂芳基、Crd9杂芳烷基、C3-d8杂芳基-(d-Cs烷基)w。
d-Cs烷基指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基，包括所有的键合异构体。 C2-C8链烯基是指具有至少 一个双键的除甲基以外的上述d-Cs烷基。 C2-C8炔基是指具有至少一个畚键的除甲基以外的上述d-C8烷基。 C3-C8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。其 环中可以具有含有N-、 O-的基团，例如l-、 2-、 3-、 4-p底梵基，l-、 2-、
3- 吡咯烷基，2-、 3-四氢呋喃基，2-、 3-、 4-吗啉基。
C6-C18芳基是指具有6 ~ 18个碳原子的芳基。其尤其包括例如苯基、 萘基、蒽基、菲基、联苯基的化合物。
C7-C19芳烷基是通过CrC8烷基与该分子键合的C6-C18芳基。 在本发明的上下文中，C3-C18杂芳基指由3 ~ 18个碳原子构成的五元、 六元或七元芳环体系，其环中含有杂原子如氮、氧或硫。这类杂芳基尤其 理解为基团如l-、 2-、 3-呋喃基，l-、 2-、 3-吡咯基，l-、 2-、 3-噻吩基， 2隱、3-、 4陽p比"!t^， 2画、3國、4-， 5-、 6國、7國丐l咮基，3-, 4-、 5-p比哇基，2誦、
4- 、 5画咪峻基，吖咬基，喹啉基，菲咬基，2画、4-、 5-、 6-嘧^&。 C4-C19 杂芳梡基是指与C7-C19芳烷基相应的杂芳基体系。
上述定义的基团可以未被取代，或被在反应条件下呈惰性的基团单取 代或多取代或者被预先被保护基团掩蔽的基团单取代或多取代。取代基的 例子为OH、 NH2、 SH、 N02、 CN、 CO、 COOH、 F、 Cl、 Br、 I。
在本发明的上下文中，术语对映体富集的是指含旋光对映体的混合物 中一种对映体的比例为>50%且<100%。
所用N-未取代和N-单取代氨基醇可以是非手性的或者手性的。它们 还可以作为外消旋、对映体富集或非对映体富集混合物存在。优选使用N-未取代或N-单取代2-氨基环烷醇，或者更优选使用N-未取代或N-单取代 反-2-M环烷醇。其例如可通过相应的环氧化物与氨或单取代胺进行开环 反应获得。
非常特别优选使用N-未取代或N-单取代反-2-氨基环戊醇，或使用N-未取代或N-单取代反-2-氨基环己醇。
所用烷基卤可以是本领域技术人员已知的用于该反应的所有化合物。
本发明反应中优选使用d-C8烷基氯或d-Cs烷基溴。本文非常特别优选
伯烷基卣和仲烷基卣，其中特别推荐含有甲基或乙基的那些。特别优选烷
基氯。除了烷基卤，还可以使用烷基硫酸酯作为烷基化试剂。
所用千基卤优选苄基氯或苄基溴，并且该化合物的芳基上可以被常规
取代基单取代或多取代。尤其优选苄基氯。
从属权利要求涉及本发明方法的优选实施方案。
有利的M应在溶剂中进行。关于溶剂的选择，本领域技术人员根据 产率、反应速率、醇盐悬浮体的处理和溶剂成本来进行。有利的溶剂为能 够与氨基醇混合的那些，其为化学惰性的，即不与氨基醇、醇盐、或烷基 化或节基化试剂反应，并且其沸点典型地高于在氨基醇脱质子化中由相应 的醇盐形成的醇的沸点。典型的溶剂为沸点合适的脂族化合物或芳族化合 物，包括混合物和沸腾馏分。
优选芳族化合物如曱苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二曱苯、乙基苯、 甲基乙基苯、其它烷基苯等，或其混合物。特别优选二甲苯异构体混合物， 原因是特别是在^f吏用环状氣基醇的情况下，沉淀和形成的M醇盐以能够 特别容易地处理并能够容易地除去残留醇的形式获得。此外，可以简单地 再循环溶剂料流。
待转化的N-未取代或N-单取代氨基醇盐由碱金属醇盐生成。碱金属 醇盐在反应中可以以固体或者优选以溶解或悬浮在挥发性溶剂中的形式使 用。这种情况下，反应可以通过蒸馏出形成的醇和(如果合适)使用的溶剂 而完成。因为不同溶剂的混合物在再循环中必须要再次费力地通过蒸镏彼 此分离，因此为了避免使用不同溶剂，特别优选以在用于脱质子化的相应 醇中的溶液形式使用碱金属醇盐。
如上所述，本发明反应中形成的醇可以通过蒸馏从反应混合物中除去。 因此，有利的是使用短链醇的碱金属盐来脱质子化，原因是短链醇的沸点 相对低且因而易于除去。本领域技术人员在反应中所用的磁^金属醇盐/醇混 合物优选甲醇中的甲醇钠或甲醇钾，或者乙醇中的乙醇钠或乙醇钾。特别 优选使用曱醇中的曱醇钠。
反应结束后，如果合适，可以使混合物冷却，并且可以过滤除去或以 本领域技术人员已知的其它方式如用离心器、回旋加速器等除去沉淀的无 机盐。作为替代，也可以将形成的无机盐留在粗混合物中。然后，以本领 域技术人员已知的方式，优选通过蒸馏来分离产物。
有利地可以通过单步蒸发，优选通过在一个或多个如2个或3个蒸馏 设备中分馏来实施蒸馏。可用的蒸馏设备为常用于该目的的设备，例如在 下述中描述的那些Kirk画Othmer， Encyclopedia of Chemical Technology,
第3版，第7巻；John Wiley & Sons, New York, 1979，第870-881页， 例如筛板塔、泡罩塔盘塔、规整填料塔、散堆填料塔、带有侧取料口的塔 或间壁塔。蒸馏可以以分批方式或连续方式进行。由于底物具有热敏性， 因此蒸馏优选在减压下进行，取决于相应的反应产物，压力为l~500hPa， 优选为5~200hPa。
待转化的N-未取代和N-单取代氨基醇盐由碱金属叔醇盐生成。碱金 属叔醇盐在反应中优选以固体形式或以溶解或悬浮在挥发性溶剂中的形式 使用。在这种情况下，可以首先一^入氨基醇和叔醇盐并加热；不再需 要蒸馏除去形成的醇。为此，4吏用钠碱金属叔醇盐或钾碱金属叔醇盐脱质 子化，优选Crdo醇盐，更优选叔丁醇钾。叔醇盐的优点在于其比所用氨 基醇的碱性更强，因而确保氨基醇的脱质子化。其次，与已脱质子化的氨 基醇相比，形成的醇不足够亲核，从而不与所用的烷基化或苄基化试剂反 应。
在具体实施方案中，可以使用沸点在形成的水与其它溶剂之间的另外 溶剂。该反应使得水能够较好地除去。所用的另外溶剂优选醇、脂族醚和 酮以及芳族醚和酮，均为环状和无环的；特别优选含有2~10个碳原子的
那些，尤其是CVdo醇、C2-Cu)醚和C2-do酮。
在本发明的反应中，优选首先在20 200"C,优选50 150"C，更优选 所用溶剂的沸点下将底物和碱加入溶剂中。随后通过蒸馏除去低沸点溶剂， 特别是所形成的水和所用的任意第二溶剂。其后，在20 200X:，优选50 ~ 150匸，更优选所用溶剂的沸点下加入烷基化试剂或苄基化试剂。反应进行 的压力本身不是关键的。出于实际考虑，反应优选在500-5000hPa，更优 选在标准压力下进行。
在本发明的上下文中，术语非对映体富集的是指含其它非对映体异构 体的混合物中一种非对映体的比例为>50%且<100%。
所述手性结构涉及所有可能的非对映体和对映体(R，S),以及其混合物 和外消旋物。
根据本发明，在通过使环状N-未取代或N-单取代M醇盐与烷基卤 或千基卣在溶剂中反应来制备环状O-烷基化或O-苄基化氨基醇的方法中，通过由碱金属醇盐产生氨基醇盐，完全出人意料地但是非常简单且特别有 利地获得了所述目的的方案。
尽管从前认为该反应应使用非常强的碱(例如氢化物)，但是本发明发 现碱金属醇盐，优选相应醇中的碱金属醇盐能够用于此。这使得可以不使 用昂贵的强碱，某些强碱是不安全的。还出人意料地发现可以用基于环状
M醇的醇盐作为碱选择性地进行o-烷基化，通常其发生不期望副反应的 倾向较小。
操作实施例 实施例1
将340kg 二甲苯异构体混合物中反-2-氨基环己醇的约35 %溶液和另外 400kg 二甲苯异构体混合物在罐中加热到回流。将240kg甲醇钠的30%甲 醇溶液用3小时计量加入到该溶液中，在加入过程中，罐温度应该不超过 140X:。在该过程中，蒸馏出曱醇。加入完成后，蒸馏出曱醇，直到蒸馏温 度为140 ~ 145X:。然后在罐温度为135C下用6小时计量加入153kg千基 氯。加入完成后，将混合物在140C下另外搅拌2小时。含7JC后处理得172kg 粗流出液(56%产物，GC)。在10hPa的压力下于约160C的温度下通过分 馏分离产物。获得109kg纯度〉99.7。/o(GC)的所需产物(总产率为51%)。 实施例2
首先将35.9g叔丁醇钾加入100ml四氢咬喃中并加热到60"C。用20 分钟将3(Ug溶解在100ml四氢呋喃中的反-2-氨基环己醇滴加到该溶液中。 然后将混合物在60r:下搅拌30分钟，随后用半小时加入32.9g千基氯，使 温度保持在60t:。加入完成后，将溶液在60"C下搅拌2小时，然后将其与 60ml水混合。萃取得到所需的O-爷基化产物，产率为86%(GC面积％)。 实施例3
首先将30.3g反-2-氨基戊醇和35.9g叔丁醇钾加入到100ml四氢呋喃 中，并加热到60"C。用1小时将32.9g卡基氯滴加到该混合物中。加入完 成后，将反应混合物在60X:下搅拌3小时，然后在含7jC条件下后处理。得 到2-千氧基环戊基胺，产率为81%(GC面积％)。
权利要求
1.一种通过使N-未取代或N-单取代氨基醇盐与烷基卤反应而制备式(I)的O-烷基化氨基醇的方法，所述氨基醇盐由醇盐形成其中各自独立地，n＝0、1、2、3、4和m＝0、1、2、3、4，和R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、取代和未取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-(C1-C8烷基)1-3、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C18芳基、C7-C19芳烷基、C6-C18芳基-(C1-C8烷基)1-3、C3-C18杂芳基、C4-C19杂芳烷基、C3-C18杂芳基-(C1-C8烷基)1-3。
2. 权利要求1所述的方法，其中式(I)中的取代基定义为R3、 R4、 R5=H， n=0， 111=3或4。
3. 权利要求l所述的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
4. 权利要求3所述的方法，其中将二甲苯用作所述溶剂。
5. 权利要求l所述的方法，其中所述氨基醇盐由叔丁醇钾获得。
全文摘要
一种通过使N-未取代或N-单取代氨基醇盐与烷基卤反应而制备式(I)的O-烷基化氨基醇的方法，所述氨基醇盐由醇盐形成。
文档编号C07C217/52GK101341116SQ200680048289
公开日2009年1月7日 申请日期2006年12月11日 优先权日2005年12月22日
发明者G·哈德莱恩, T·施特贝, W·西格尔 申请人:巴斯夫欧洲公司