利用d-酒石酸拆分制备s-5-溴-1-氨基茚满的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及一种以5-溴-1-茚酮为原料 制备光学纯S_5_漠-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] S-5-溴-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的S-5-溴-1-氨 基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-溴-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得 一种高效、方便制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-5-溴-1-氨基 讳满的方法。本发明是一种以5-溴-1-讳酮为原料制备S_5_溴-1-氨基讳满，具体操 作如下：（1)高压釜内，以甲醇或乙醇为溶剂，依次按一定比例加入原料5-溴-1-茚酮， 加氢催化剂镍/硅藻土负载催化剂KT-02,密封高压釜，氮气置换出釜内空气后，再用氢气 置换氮气；置换完成后，通入一定量的液氨作为氨化试剂；最后通入氢气压力，并升温进行 反应；一定时间后，至氢气压力不再下降，停止反应；反应结束后，用氮气排除体系中的氢 气、残余氨气；过滤除去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基讳满；（2)在醇溶剂中加入上步所得 5_溴-1-氨基茚满，以及一定量的D-酒石酸，搅拌、升温，于回流条件下反应一定时间，结束 后降温、结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐；所得盐用醇溶剂重结晶进行纯 化；（3)纯化后的盐溶于一定量的水中，加碱液调节PH值；再经有机溶剂萃取、干燥、浓缩等 操作得S_5_溴-1-氨基讳满。
[0004] 根据所述本发明中氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为镍/硅 藻土负载催化剂KT-02,加入质量为5-溴-1-茚酮的5%~20% ;氢化还原制备5-溴-1-氨 基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-溴-1-茚酮的当量比为5:1~10:1 ;氢化还原制 备5-溴-1-氨基茚满时反应氢气压力为I. 0~3. OMPa ;氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满 时反应温度为60~90°C ;拆分5-溴-1-氨基茚满时所用拆分剂为D-酒石酸；D-酒石酸与 5_溴-1-氨基茚满的当量比为1:1~3:1 ;拆分及重结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。
[0005] 本发明所述的工艺具备如下优点：（1)5-溴-1-氨基茚满制备过程简单、方便。 (2)拆分过程中手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定。（3)工艺条件温和，适宜于工业化 生产。（4)所得产品S-5-溴-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。本发明为光学纯 S-5-溴-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
[0006] 具体实施方法： (1) 5-溴-1-氨基茚满的制备 在1000 ml高压爸内，依次加入600ml甲醇，105g (0? 5mol) 5-溴-1-讳酮，IOg催化剂 KT-02 ;密封高压釜，用氢气将反应釜内空气置换二次后，往釜中通入液氨51g (3. Omol )，液 氨加入完毕，通入氢气至压力为2. OMPa，开启搅拌，并升温至70°C进行反应，氢气压力不再 减少时，停止反应，将反应液过滤、浓缩得5-溴-1-氨基茚满。
[0007] (2) 5-溴-1-氨基茚满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入18. OG (0? 12mol) D-酒石酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55°C 下加入21. IG (0. lmol)5-溴-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出沉 淀，抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐粗品15. lg。用140ml甲醇重结晶，得13. 9g 精制S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐，收率为40. 5%。
[0008] (3)制备S-5-漠_1-氣基讳满 将上步所得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐13. 9g溶解于200ml水中，滴加氨水 溶液调节PH值至13,用二氯甲烷（100ml，50ml，50ml)萃取3次，二氯甲烷层合并，用水 (50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-溴-1-氨基茚满 7. 8g，收率为 37. 0%，ee 值为 99. 5%〇
【主权项】
1. 本发明公开的是一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备光学纯S-5-溴-1-氨基茚满 的方法，具体步骤操作如下：（1)高压釜内，以甲醇或乙醇为溶剂，依次按一定比例加入原 料5-溴-1-茚酮，加氢催化剂镍/硅藻土负载催化剂KT-02,密封高压釜，氮气置换出釜内 空气后，再用氢气置换氮气；置换完成后，通入一定量的液氨作为氨化试剂；最后通入氢气 压力，并升温进行反应；一定时间后，至氢气压力不再下降，停止反应；反应结束后，用氮气 排除体系中的氢气、残余氨气；过滤除去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基茚满；（2)在醇溶剂 中加入上步所得5-溴-1-氨基茚满，以及一定量的D-酒石酸，搅拌、升温，于回流条件下反 应一定时间，结束后降温、结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐；所得盐用醇溶 剂重结晶进行纯化；（3)纯化后的盐溶于一定量的水中，加碱液调节PH值；再经有机溶剂萃 取、干燥、浓缩等操作得S-5-溴-1-氨基讳满；其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种S-5-溴-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：氢化还 原制备5-溴-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为镍/硅藻土负载催化剂KT-02,加入质量为 5-溴-1-茚酮的5%~20%。3. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原 制备5-溴-1-氨基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-溴-1-茚酮的当量比为5:1~ 10:1〇4. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原 制备5-溴-1-氨基茚满时反应氢气压力为I. 0~3.OMPa。5. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原 制备5-溴-1-氨基茚满时反应温度为60~90 °C。6. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分 5_溴-1-氨基茚满时所用拆分剂为D-酒石酸；D-酒石酸与5-溴-1-氨基茚满的当量比为 1:1 ~3:1〇7. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重 结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法。具体操作是：（1）在高压釜内，以醇为溶剂，5-溴-1-茚酮为原料，镍/硅藻土负载催化剂KT-02为加氢催化剂，液氨为氨化试剂，通入氢气进行氢化还原得5-溴-1-氨基茚满；所得5-溴-1-氨基茚满粗品无需纯化即可进行下步反应；（2）醇溶剂中，拆分剂D-酒石酸与5-溴-1-氨基茚满反应得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐；盐用醇溶液重结晶纯化；（3）纯化后的盐用碱进行碱化处理，可得产品S-5-溴-1-氨基茚满。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，生产成本低等特点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C211/42, C07C209/88, C07C209/26
【公开号】CN105037168
【申请号】CN201510543952
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年8月31日