一种制备s-5-氯-1-氨基茚满的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-氯-1-氨基茚满为起始原料制备S-5-氯-1-氨基弗满的方法。
【背景技术】
[0002]S-5-氯-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5-氯-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-氯-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备S-5-氯-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-5-氯-1-氨基弗满的方法。本发明是一种以5-氯-1-氨基弗满为起始原料制备S-5-氯-1-氨基弗满，具体操作如下:在醇溶液中，以D-扁桃酸为拆分剂，拆分5-氯-1-氨基茚满，利用对映体盐溶解度不同，结晶、抽滤得S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐重结晶后碱化处理得S-5-氯-1-氨基茚满；将拆分与重结晶母液蒸除醇后与碱化残余水层合并，酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸。
[0004]根据所述，拆分制备S-5-氯-1-氨基弗满所用原料为5_氯-1-氨基弗满，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1: 1.0-2.0 ;拆分制备S-5-氯-1-氨基弗满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。
[0005]本发明所述的工艺具备如下优点:(I)手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。(2)工艺条件温和，适宜于工业化生产。(3)所得产品S-5-氯-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。(4)使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯S-5-氯-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
[0006]具体实施方法:
实施例1
(I)5-氯-1-氨基弗满拆分
在100ml圆底烧瓶内，加入22.8G (0.15mo I) D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55°C下滴加16.7G (0.1mol) 5-氯-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且广品14.2g。用120ml甲醇重结晶，得13.1g精制S-5-氣-1-氛基弗满的D-扁桃酸盐，收率为43.5%。
[0007](2)制备S_5_氣-1-氛基弗满
将上步所得S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.1g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷(100ml，50ml，50ml)萃取3次，二氯甲烷层合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-氯-1-氨基茚满6.8g，收率为40.7%，ee值为99.2%。
[0008](3)拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷(150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲烧合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸20.8，收率为91.2%ο
[0009]实施例2
(I)5-氯-1-氨基弗满拆分
在100ml圆底烧瓶内，加入18.2G (0.12mol) D-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50 °C下滴加16.7G (0.1mol) 5-氯-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且广品14.7g。用140ml甲醇重结晶，得13.5g精制S-5-氣-1-氛基弗满的D-扁桃酸盐，收率为44.9%。
[0010](2)制备S_5_氣-1-氛基弗满
将上步所得S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.5g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯(100ml，50ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-氯-1-氨基茚满6.9g，收率为 41.3%，ee 值为 99.5%。
[0011 ] (3)拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯(150ml，100ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸16.8，收率为92.3%ο
【主权项】
1.本发明公开了一种以5-氯-1-氨基弗满为起始原料拆分制备S-5-氯-1-氨基弗满的方法；在合适的醇溶剂中，利用手性拆分试剂D-扁桃酸与5-氯-1-氨基茚满反应，结晶、分禺得S-5-氯-1-氨基弗满的D-扁桃酸盐；盐重结晶后碱化得S-5-氯-1-氨基弗满，产品ee值大于99% ;含有D-扁桃酸的成分合并到一起后酸化可回收D-扁桃酸。2.根据权利要求1所述一种制备S-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于:拆分制备S-5-氯-1-氨基弗满所用的原料为5-氯-1-氨基弗满，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。3.根据权利要求1所述一种制备S-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于:拆分制备S-5-氯-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。
【专利摘要】本发明公开了一种以5-氯-1-氨基茚满为起始原料拆分制备S-5-氯-1-氨基茚满的方法。在合适的醇溶剂中，利用手性拆分试剂D-扁桃酸与5-氯-1-氨基茚满反应，结晶、分离得S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐重结晶后碱化得S-5-氯-1-氨基茚满，产品ee值大于99%；含有D-扁桃酸的残液合并到一起后酸化处理可回收D-扁桃酸。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C211/42, C07C209/88
【公开号】CN105037169
【申请号】CN201510529779
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年8月26日