碘硝酚的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，涉及一种动物驱虫药碘硝酚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 碘硝酚，化学名为2, 6-二碘-4-硝基苯酚，是一种驱杀动物体内外寄生虫的驱虫 药，可以驱杀螨、蜱、羊鼻蝇蛆、牛皮蝇、捻转血矛线虫、细颈线虫、结节虫、钩虫以及吸虫等， 具有广谱、高效、低毒、价廉、使用方便、不污染环境等优点，深受广大农牧民的青睐。
[0003] 日本专利JP49014437(Jun12，1972)和捷克专利CS136315(Apr15，1970) 分别公开了两种合成碘硝酚的方法：前者是将一氯化碘的乙酸溶液与对硝基酚的甲醇溶液 于50~100°C反应制得；后者是将硫酸、对硝基酚和碘化钠溶解在甲醇中，加入30%过氧化氢 搅拌反应制得。这两种合成方法均存在操作较繁琐、产物收率较低、成本较高等缺点。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种碘硝酚的合成方法，操作简便，产物收率 高，成本低，适用于工业化生产。
[0005] 经研究，本发明提供如下技术方案： 碘硝酚的合成方法，是将碘化钠和亚氯酸钠的水溶液与对硝基酚的甲醇溶液混合，控 温0~50°C加入盐酸反应，制得碘硝酚。
[0006] 本发明方法的原理如下：碘化钠、亚氯酸钠和盐酸反应生成中间产物单质碘(化学 反应式如式I所示)，单质碘溶于甲醇-水体系中继续与亚氯酸钠发生氧化还原反应生成中 间产物氯化碘(化学反应式如式II所示);氯化碘再进攻对硝基酚发生苯环取代反应生成碘 硝酚(化学反应式如式III所示)。但是，不能将盐酸直接加入碘化钠和亚氯酸钠的水溶液 中进行反应，否则生成的单质碘会游离出来不能进行下一步氧化还原反应。
[0007] 优选的，所述碘化钠、亚氯酸钠、对硝基酚和HC1的摩尔比为4: 4: 1: 4。
[0008] 优选的，所述碘化钠和亚氯酸钠的水溶液中碘化钠的浓度为0. 2mol/L~0. 8mol/L， 亚氯酸钠的浓度为〇? 2mol/L~0. 8mol/L〇
[0009] 优选的，所述对硝基酚的甲醇溶液中对硝基酚的浓度为0. 05mol/L~0. 2mol/L。
[0010] 优选的，所述盐酸为质量分数为37%的HC1水溶液。
[0011] 优选的，控温25~50°C加入盐酸反应。
[0012] 优选的，反应完毕后，将反应液静置，过滤，滤饼用水洗涤(产物碘硝酚不溶于水， 反应杂质多为盐类易溶于水，滤饼用水洗涤的目的在于除去无机盐杂质)，加水重悬后用乙 酸乙酯萃取，再依次用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤(用硫代硫酸钠水溶液洗涤的目的在于 除去可能未反应完全的单质碘，用水洗涤的目的在于进一步除去无机盐杂质以及残留的硫 代硫酸钠)，无水碳酸钠干燥脱水，旋蒸除去乙酸乙酯，干燥，制得碘硝酚。
[0013] 优选的，所述硫代硫酸钠水溶液的质量分数为1%。
[0014] 优选的，近反应终点时用氢氧化钠水溶液调节pH至3~6,继续反应至完毕。其目 的在于用氢氧化钠中和反应过程中产生的HC1，使反应不断朝着正方向进行，令底物反应完 全获得较大收率。
[0015] 更优选的，近反应终点时用氢氧化钠水溶液调节pH至4~5，继续反应至完毕。
[0016] 更优选的，将碘化钠和亚氯酸钠的水溶液与对硝基酚的甲醇溶液混合，控温25°C 加入盐酸反应40分钟，用氢氧化钠水溶液调节pH至4,继续反应30分钟至完毕；所述碘化 钠和亚氯酸钠的水溶液中碘化钠的浓度为0. 8mol/L，亚氯酸钠的浓度为0. 8mol/L;所述对 硝基酚的甲醇溶液中对硝基酚的浓度为〇. 2mol/L。
[0017] 优选的，所述氢氧化钠水溶液的浓度为lmol/L。
[0018] 本发明的有益效果在于：本发明提供了一种"一锅法"合成碘硝酚的方法，该方法 不需要对中间体碘单质和氯化碘进行分离纯化，可以大大简化操作步骤，减少中间体损失， 提高产物收率，缩短生产周期，降低生产成本，适用于工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0019] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实 施例进行详细的描述。
[0020] 实施例1 将碘化钠3. 0g和亚氯酸钠1. 81g用100ml水溶解，获得溶液A;将对硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，获得溶液B;将溶液A与溶液B混合后置冰浴中，控制体系温度为0~10°C， 加入盐酸(质量分数为37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化钠、亚氯酸钠、对硝基酚、HC1的摩 尔比为4 :4 :1 :4)，0~10°C保温搅拌反应，12小时反应完毕，将反应液静置，过滤，滤饼用水 洗涤后，加水l〇〇ml重悬，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上层有机相，用质量分数为 1%的硫代硫酸钠水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入无水碳酸钠干燥6小 时，过滤，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，获得橙黄色粉末，收率69. 5%。经测定，所得产 品的熔点为153~158°C，与文献公开的碘硝酚的熔点一致；所得产品的波层色谱、紫外吸收 曲线、高效液相色谱和质谱与碘硝酚对照品(沈阳市兽药厂）的对应谱图一致。
[0021] 实施例2 将碘化钠3. 0g和亚氯酸钠1. 81g用100ml水溶解，获得溶液A;将对硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，获得溶液B;将溶液A与溶液B混合后置冰浴中，控制体系温度为0~10°C， 加入盐酸(质量分数为37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化钠、亚氯酸钠、对硝基酚、HC1的摩 尔比为4 :4 :1 :4)，0~10°C保温搅拌反应，8小时反应完毕，将反应液静置，过滤，滤饼用水洗 涤后，加水l〇〇ml重悬，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上层有机相，用质量分数为1% 的硫代硫酸钠水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入无水碳酸钠干燥6小 时，过滤，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，获得橙黄色粉末，收率69. 5%。经测定，所得产 品的熔点为153~158°C，与文献公开的碘硝酚的熔点一致；所得产品的波层色谱、紫外吸收 曲线、高效液相色谱和质谱与碘硝酚对照品(沈阳市兽药厂）的对应谱图一致。
[0022] 实施例3 将碘化钠3. 0g和亚氯酸钠1. 81g用100ml水溶解，获得溶液A;将对硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，获得溶液B;将溶液A与溶液B混合后置水浴中，控制体系温度为25°C，加 入盐酸(质量分数为37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化钠、亚氯酸钠、对硝基酚、HC1的摩 尔比为4 :4 :1 :4)，25°C保温搅拌反应，8小时反应完毕，将反应液静置，过滤，滤饼用水洗涤 后，加水l〇〇ml重悬，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上层有机相，用质量分数为1%的 硫代硫酸钠水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入无水碳酸钠干燥6小时， 过滤，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，获得橙黄色粉末，收率78. 6%。经测定，所得产品 的熔点为153~158°C，与文献公开的碘硝酚的熔点一致；所得产品的波层色谱、紫外吸收曲 线、高效液相色谱和质谱与碘硝酚对照品(沈阳市兽药厂）的对应谱图一致。
[0023] 实施例4 将碘化钠3. 0g和亚氯酸钠1. 81g用100ml水溶解，获得溶液A;将对硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，获得溶液B;将溶液A与溶液B混合后置水浴中，控制体系温度为50°C，加 入盐酸(质量分数为37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化钠、亚氯酸钠、对硝基酚、HC1的摩 尔比为4 :4 :1 :4)，50°C保温搅拌反应，8小时反应完毕，将反应液静置，过滤，滤饼用水洗涤 后，加水l〇〇ml重悬，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上层有机相，用质量分数为1%的 硫代硫酸钠水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入无水碳酸钠干燥6小时， 过滤，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，获得橙黄色粉末，收率71. 7%。经测定，所得产品 的熔点为153~158°C，与文献公开的碘硝酚的熔点一致；所得产品的波层色谱、紫外吸收曲 线、高效液相色谱和质谱与碘硝酚对照品(沈阳市兽药厂）的对应谱图一致。
[0024] 实施例5 将碘化钠3. 0g和亚氯酸钠1. 81g用100ml水溶解，获得溶液A;将对硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，获得溶液B;将溶液A与溶液B混合后置水浴中，控制体系温度为25°C，加 入盐酸(质量分数为37%的HC1水溶液)1. 667ml(碘化钠、亚氯酸钠、对硝基酚、HC1的摩尔比 为4 :4 :1 :4)，25°C保温搅拌反应6小时后，用lmol/LNaOH水溶液调节pH值至3,继续25°C 保温搅拌反应2小时至反应完毕，将反应液静置，过滤，滤饼用水洗涤后，加水100ml重悬， 用乙酸乙酯l〇〇ml萃取3次，合并3次上层有机相，用质量分数为1%的硫代硫酸钠水溶液 300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入无水碳酸钠干燥6小时，过滤，滤液旋蒸除去 乙酸乙酯，60°C烘干，获得橙黄色粉末，收率82. 7%。经测定，所得产品的熔点为153~158°C， 与文献公开的碘硝酚的熔点一致；所得产品的波层色谱、紫外吸收曲线、高效液相色谱和质 谱与碘硝酚对照品(沈阳市兽药厂）的对应谱图一致。
[0025] 实施例6 将碘化钠3. 0g和亚氯酸钠1. 81g用100ml水溶解，获得溶液A;将对硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，获得溶液B;将溶液A与溶液B混合后置水浴中，控制体系温度为25°C，加 入盐酸(质量分数为37%的HC1水溶液)1. 667ml(碘化钠、亚氯酸钠、对硝基酚、HC1的摩尔比 为4 :4 :1 :4)，25°C保温搅拌反应6小时后，用lmol/LNaOH水溶液调节pH值至4,继续25°C保温搅拌反应2小时至反应完毕，将反应液静置，过滤，滤饼用水洗涤后，加水100ml重悬， 用乙酸乙酯l〇〇ml萃取3次，合并3次上层有机相，用质量分数为1%的硫代硫酸钠水溶液 300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入无水碳酸钠干燥6小时，过滤，滤液旋蒸除去 乙酸乙酯，60°C烘干，获得橙黄色粉末，收率88. 2%。经测定，所得产品的熔点为153~158°C， 与文献公开的碘硝酚的熔点一致；所得产品的波层色谱、紫外吸收曲线、高效液相色谱和质 谱与碘硝酚对照品(沈阳市兽药厂）的对应谱图一致。
[0026] 实施例7 将碘化钠3. 0g和亚氯酸钠1. 81g用100ml水