一种取代连苯三酚的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域，涉及一种取代连苯三酚化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002]多元酚是一类重要的有机中间体，其具有良好的抗肿瘤活性和抗菌活性，在医药 领域应用非常广泛。在本发明给出之前，现有的多元酚的合成方法也有一定的报道，以连三 苯酚为例，通常是以羟基取代的芳香醛为反应原料，经过Dakin反应，在双氧水和强碱体系 中制备（式1，路线&，13.3&11^&，？.13(^&11&11(11^.〇.13&1'11&，6代611〇16111.2015，17,4533-4536)。然而该类反应中所涉及的原料来源较难，且所用试剂腐蚀性和污染较大，在使用过 程中存在较大的安全隐患。脱羧法也是制备连三苯酚的有效方法。Baruah等以三羟基取代 的苯甲酸为原料，纤维素负载纳米铜为催化剂，在微波条件下实现了脱羧反应(式1，路线b， D. Baruah,D. Konwar,Catal. Commun · 2015,69,68-71)。同样，多羟基取代的苯甲酸来源较为 困难，且反应所需的条件较为复杂。朱素圆等在专利CN103755529A中公开了以三甲氧基苯 甲醛为原料，氢气氛围中，改性骨架镍催化的脱羰反应(式1，路线c)。该法环境友好、原料易 得、反应步骤短，便于工业化，其缺点在于对于制备一些复杂的含取代基的多元酚，其原料 来源仍然苛刻。闵此开发一种简便、高效的制备取代多元酚的方法+分必要。
[000：
[0004] 式1:反应路线
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种取代连苯三酚类化合物的合成方法，旨在解决现有技 术中存在的问题。
[0006] 本发明采用的技术方案如下：
[0007] 一种如下式所示的取代连苯三酚类化合物的合成方法，反应式如下：
[0008]
[0009] -种如上式所示的取代三元酚类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进 行:将芳氧基吡啶、钯催化剂、二醋酸碘苯和溶剂加入烧瓶中，于60-120°C反应3~12小时。 反应结束后，混合物经水洗，甲苯重结晶得化合物2。所述的芳氧基吡啶:钯催化剂:二醋酸 碘苯的投料物质的量比为：1:0.05:3。其中钯催化剂可为醋酸钯、氯化钯、硝酸钯、乙酰丙酮 钯;苯环上的取代基R可以为下列之一:烷基、烷氧基、酯基、卤原子、三氟甲基。本发明所述 的有机溶剂可选自下面任意一种：乙酸乙酯、乙腈、氯苯、N，N-二甲基苯甲酰胺和1，2_二氯 乙烷。所述的有机溶剂用量以芳氧基吡啶摩尔浓度计推荐为0.1~lmol/L。
[0010] 将制备的化合物2,三氟甲磺酸甲酯与甲苯加入烧瓶中，其中化合物2与三氟甲磺 酸甲酯的比例为1:2(摩尔比），在惰性气体条件下回流2小时，减压除去溶剂，加入金属钠及 甲醇，其中化合物2与甲醇钠的比例为1:20(摩尔比），回流反应1小时。反应结束后，减压除 去溶剂，混合物经乙酸乙酯萃取、水洗、重结晶得化合物3。
[0011] 本发明是一种取代三元酚的合成方法，其创新技术是采用来源方便的芳基吡啶为 原料，经过钯催化的双乙酰化反应，最终脱除吡啶及乙酰基官能团。反应条件温和，易操作， 收率高且污染小。与现有的其他合成途径相比，方法新颖、产品易于提纯、无废气排放，是一 种具有较好推广前景的取代三元酚的合成方法。
【具体实施方式】
[0012] 以下以具体实例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
[0013] 实例1:5-甲基连三苯酚的合成
[0014]
[0015] 投料物质量比2-(4-甲基苯氧基)吡啶:醋酸钯:二醋酸碘苯为：1:0.05:3，有机溶 剂为乙腈，溶剂用量为〇.lmol/L(2-(4-甲基苯氧基)啦啶摩尔浓度计）。
[0016] 在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的三口烧瓶内，室温下依次加入2-(4-甲基 苯氧基）吡啶1.85g(0 .Olmol)、醋酸钯0· llg(0.5mmol)、二醋酸碘苯9.668(0.03111〇1)和乙腈 100mL。加毕，升温至60°C，保温反应12小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，残余物倒入冰水 中，乙酸乙酯萃取，去离子水洗涤，减压蒸馏得粗产物，经甲苯重结晶得纯品2.41g，收率 80% 〇
[0017] Mp:118~NMR(300MHz，CDCl3)S8.14(ddd，J = 5.0，1.9,0.7Hz，lH)，7.67 (ddd ,J = 8.3,7.2,2.0Hz,lH),6.99(ddd ,J = 7.2,5.0,0.8Hz,lH),6.94-6.92(m,3H),2.36 (s，3H)，2.03(s，6H) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S168.3，162.4，147.6，143.5，139.4，135.4， 135.0,121.6,118.6,110.1,21.1,20.4.
[0018] 在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的三口烧瓶内，室温下依次加入上述步骤 制备的二乙酰氧化产物2.41g，三氟甲磺酸甲酯2.62g和甲苯50mL，回流反应2小时;完毕，减 压除去甲苯，缓慢加入甲醇钠(8.6g)的甲醇溶液（100mL)，回流反应1小时。反应结束后，减 压除去溶剂、水洗、乙酸乙酯萃取、水重结晶得5-甲基连三苯酚0.84g(75%)。
[0019] 实例2:5-氯连三苯酚的合成
[0020]
Luuz i」 仅科籾虱本m趣；μκ哫：虱化粑：…0首酸《本73 : i : u · Ub : ；3，仴机裕介IJ 为N，N-二甲基乙酰胺，溶剂用量为lmol/L(2-(4-氯苯氧基)吡啶摩尔浓度计）。
[0022]在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的三口烧瓶内，室温下依次加入2-(4-甲基 苯氧基）吡啶 1 · 85g(0 · 0lmo 1)、氯化钯0 · 09g(0 · 5mmo 1)、二醋酸碘苯9 · 66g(0 · 03mo 1)和N，N-二甲基乙酰胺10mL。加毕，升温至120°C，保温反应3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，残余 物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，去离子水洗涤，减压蒸馏得粗产物，经甲苯重结晶得纯品 2.76 8，收率86%。
[0023] Mp:103~ΙΟδΓ;1!! NMR(300MHz，CDCl3)S8.13(ddd，J = 5.0，1.9,0.7Hz，lH)，7.70 (dddJ = 8.3,7.2,2.0Hz,lH),7.16(s,2H),7.04-6.95(m,2H),2.04(s,6H)；13C NMR(75MHz, ΟΧη3)δ167.7,162.0,147.5,144.2,139.6,136.5,129.8,121.6,119.0,110.2,20.4.
[0024] 在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的三口烧瓶内，室温下依次加入上述步骤 制备的二乙酰氧化产物2.76g，三氟甲磺酸甲酯2.62g和甲苯50mL，回流反应2小时;完毕，减 压除去甲苯，缓慢加入甲醇钠(8.6g)的甲醇溶液（100mL)，回流反应1小时。反应结束后，减 压除去溶剂、水洗、乙酸乙酯萃取、水重结晶得5-氯连三苯酚1.14g(83% )。
【主权项】
1. 一种取代连苯三酚的合成方法，其特征在于:所述的合成路线及步骤如下： 将芳氧基吡啶、钯催化剂、二醋酸碘苯和溶剂加入烧瓶中，于60-120°C反应3~12小时， 得双乙酰化产物2,然后在三氟甲烷磺酸甲酯、金属钠作用下脱除乙酰基及吡啶基。2. 根据权利要求1所述的取代连苯三酚的合成方法，其特征在于其中R为烷基、烷氧基、 酯基、卤原子、三氟甲基。3. 根据权利要求1所述的取代连苯三酚的合成方法，其特征在于其中芳氧基吡啶:钯催 化剂:二醋酸碘苯的投料物质的量比为:1:0.05:3。4. 根据权利要求1所述的取代连苯三酚的合成方法，其特征在于有机溶剂为乙酸乙酯、 乙臆、氯苯、N，N_二甲基苯甲酰胺和1，2_二氯乙烧。5. 根据权利要求1和4所述的取代连苯三酚的合成方法，其特征在于有机溶剂的用量以 芳氧基吡啶摩尔浓度计推荐为0.1~lmol/L。6. 根据权利要求1所述的取代连苯三酚的合成方法，其特征在于其中钯催化剂可为醋 酸钯、氯化钯、硝酸钯、乙酰丙酮钯。7. 根据权利要求1所述的取代连苯三酚的合成方法，其特征在于将制备的化合物2，三 氟甲磺酸甲酯与甲苯加入烧瓶中，其中化合物2与三氟甲磺酸甲酯的比例为1:2(摩尔比）， 在惰性气体条件下回流2小时，减压除去溶剂，加入金属钠及甲醇，其中化合物2与甲醇钠的 比例为1:20(摩尔比），回流反应1小时。反应结束后，减压除去溶剂，混合物经乙酸乙酯萃 取、水洗、重结晶得取代连苯三酚3。
【专利摘要】本发明涉及一种取代连苯三酚的合成方法，属于有机合成领域。以芳氧基吡啶为原料，在钯催化剂和二醋酸碘苯作用下，在有机溶剂中于60-120℃反应3-12h得双乙酰氧化产物；最后处理脱除乙酰基及吡啶基得到连苯三酚类化合物。本发明反应条件温和、易操作、收率高，无废气污染且易放大生产，是一种具有较好应用前景的取代连苯三酚的合成方法。
【IPC分类】C07B41/02, C07C37/055, C07C39/10, C07C39/28
【公开号】CN105622302
【申请号】CN201610023440
【发明人】王亮, 潘亮, 陈群, 何明阳
【申请人】常州大学
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年1月14日