Ada的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成用作医药领域的化合物，具体是瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）中间体。ADA的合成方法包括以下五个步骤：步骤一：S?4?氯?3?羟基丁腈与六甲基二硅氮烷反应，生成中间体I；步骤二：将制得的中间体I、还原剂、甲磺酸与溴乙酸叔丁酯反应制得中间体II；步骤三：将制得的中间体II经酶选择性还原制得中间体Ⅲ；步骤四：将制得的中间体Ⅲ与丙酮缩醛反应制得中间体Ⅳ；步骤五：将制得的中间体Ⅳ、四丁基溴化铵与乙酸钠反应制得目标中间体ADA。本发明使得制备ADA的操作更加方便，且安全系数高，成本低，非常适合工业化生产。
【专利说明】
ADA的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种合成用作医药化学品领域的化合物，具体是瑞舒伐他汀 (Rosuvastatin)的中间体(4R-cis)_6_[(乙酰氧基）甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（以下简称ADA)的合成方法。
【背景技术】
[0002] ADA是瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)的重要中间体;而且，ADA可以很便利的转化为 (4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（0六5号：124752-23-4，简称 ADA-6)，ADA-6的结构式如下式，该中间体也是合成一系列他汀类药物的重要片段，例如阿 托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、匹他伐 他汀(pitavastatin)等，具有非常广阔的应用前景。
[0004]瑞舒伐他汀是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的他汀类药物，被媒体 评价为"超级他汀"。用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。它于 2003年8月在美国获得批准，成为进入市场的第七个他汀类药物。该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效的降低血脂，具有高效、低毒副作用的优点，备受人们的青 睐，因此该药物的前景十分广阔。其分子结构如下式所示：
[0006] 因此，作为瑞舒伐他汀的重要中间体ADA的合成，对制备瑞舒伐他汀具有非常重要 的意义，现有技术中制备ADA的方法有如下几种：
[0007] 1、专利US5278313A报道了如下合成方法，首先将4-氯乙酰乙酸甲酯通过酶催化的 选择性还原，生成S-4-氯-3-羟基-丁酸甲酯，然后在LiHMDS、-78°C下与乙酸叔丁酯反应，生 成S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，再通过二乙基甲氧基硼烷/硼氢化钠，选择性的还原 3位的羰基，最后与2,2_二甲氧基丙烷、四丁基氢氧化铵反应，得到ADA。该方法收率较低， LiHMDS、二乙基甲氧基硼烷都是高度易燃的试剂，是非常大的安全隐患，且-78°C低温也难 以在工业上实现。
[0009] 2、专利EP1282719B1 (WOO 1/85975)报道了 一种合成方法，该方法将S-5，6-二羟基- 3-氧代己酸叔丁酯通过不对称还原得到（31?，53)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯，其中一种方法 是使用手性催化剂的不对称氢化，该手性催化剂为二-y-氯双[(对_异丙基甲苯）氯化钌 (II)]和（lS，2S)-( + )-N-(4-甲苯磺酰基)-1，2_二苯基乙二胺，但是de%值只有70%，且催 化剂比较昂贵、难以用于工业生产；同时文献还报道了酶催化的手性还原，虽然de%可提 高至99%。但是在随后的将(3R，5S)-6-乙酰氧基-3,5-二羟基己酸叔丁酯转化为(4R，6S)- 6-乙酰氧基甲基-2,2-二甲基-l，3-二恶烷-4-乙酸l，l-二甲基乙酯时，收率只有25%，且需 要柱层析纯化，不适合工业生产。
[0011] 3、专利EP1317440B报道了 一种合成方法，将6-氯-2，4，6-三去氧-D-赤式-己糖在 溴素、碳酸氢钠的作用下，氧化得到(4R，6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮，然后与2， 2-二甲氧基丙烷生成二恶烷结构，再碱水解酯基、Boc20成叔丁酯、乙酸根取代6-氯得到 ADA.该路线使用了剧毒的溴素，起始广物6-氯-2，4，6_二去氧-D-赤式-己糖在市面上没有 稳定供应来源，获取困难;同时第一步反应的收率偏低，只有67%。
[0013] 4、专利US6689591B报道了一种用酶催化还原的方法，该方法使用6-氯-3,5-二氧 代己酸叔丁酯在酶的作用下进行手性还原，但是还原的位点是非特定的，所以会得到一系 列还原产物，经过分离后，能以34%的收率得到我们需要的3-羟基产物。但是该方法的纯化 难度较大，且转化率较低。
[0015] 5、Tetrahedron Letters，34，1993，513-516报道了一种合成方法，该方法将乙酰 乙酸叔丁酯与手性配体连接，然后还原3-羰基为羟基，再在二乙基甲氧基硼烷/硼氢化钠的 作用下还原5-羰基为羟基，脱除手性配体，即得ADA-6;该方法大量使用了高度易燃的试剂， 例如丁基锂、氢化钠、DIBAL-H、二乙基甲氧基硼烷等，具有较大的安全隐患。
[0017] 6、专利US7205418报道了一种合成方法，将S-3，4-环氧丁酸叔丁酯转化为ADA，该 方法步骤较长，至少要通过六个步骤才能完成，且总收率偏低，而且路线中需要通过柱层析 来分离2-[6_碘甲基-2-氧代-1,3-二恶烧-4-基]乙酸叔丁酯的cis和trans异构体，不利于 工业化生产；
[0019] 7、0rganic Letters，2002,4,619-621 ?报道了一种方法，可以将2-[6_氯甲基-2-氧代-1,3-二恶烧-4-基]乙酸叔丁酯的cis和trans异构体通过选择性水解来进行分离，但 是，同样的需要通过柱层析的方式来纯化产物，因此也是不能适应工业生产的。
[0021] 8、专利CN101613341A报道了如下的合成方法，将S-4-氯-3-羟基丁腈与溴乙酸叔 丁酯进行Blaise缩合，然后还原羰基、形成二恶烷、乙酸根取代得到ADA，但是有报道指出 (W02014203045A1)，S-4-氯-3-羟基丁腈在不保护羟基的情况下，很难发生相应的缩合反 应，而且还原羰基时，所需的反应温度是-80至-60°C，在工业上难以实现，因此，该路线不可 行。
[0023] 9、10201420304541根据路线8的缺陷，对路线8进行了一系列的优化，包括对3-4_ 氯-3-羟基丁腈进行TBDMS保护，使之更具有可行性。但是该路线仍然需要低温下还原，且中 间体需要通过柱层析纯化，仍然不适合工业生产。
[0025] 10、专利CN104016961采用了路线9相似的策略，不过起始物料换成了 S-4-氯-3-羟 基丁酸乙酯，但是该方法仍然需要使用高度易燃的丁基锂等试剂，且需要-78°C的低温条 件。
[0027] 11、专利CN105399770报道了一种合成方法，通过手性催化剂的诱导，由乙炔钠对 环氧氯丙烷进行选择性进攻，从而获得手性产物，但是该方法使用了剧毒品氰化钠，且手性 催化剂价格昂贵，难以进行工业化生产。
【发明内容】
[0029] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种收率高、成本低、操作方便、 环保且安全系数高的适合工业化生产的ADA的合成方法。
[0030] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0031] ADA的合成方法，包括以下五个步骤：
[0032]中间体（I)的合成
[0034]中间体(II)的合成
[0036]中间体(m)的合成
[0038]中间体(IV)的合成
[0040] ADA(V)的合成
[0042] ADA的合成方法，包括以下五个步骤：
[0043] 步骤一:S-4-氯-3-羟基丁腈与六甲基二硅氮烷反应，生成中间体I;
[0045]步骤二:将制得的中间体I、还原剂、甲磺酸与溴乙酸叔丁酯反应制得中间体II;
[0047]步骤三:将制得的中间体II经酶选择性还原制得中间体m;
[0049]步骤四：将制得的中间体m、对甲苯磺酸与丙酮缩醛反应制得中间体IV;
[0051 ]步骤五:将制得的中间体IV、四丁基溴化铵与乙酸钠反应制得目标中间体ADA。 [0052]进一步的技术方案，步骤一中，在反应瓶中依次加入溶剂A、S-4_氯-3-羟基丁腈， 室温搅拌至溶清，并控制体系温度在10~35°C，滴加六甲基二硅氮烷，lh滴完，滴完将体系 加热至回流状态下反应3~8h，待HPLC检测S-4-氯-3-羟基丁腈残留〈0.5%，停止反应，减压 脱干即得到油状中间体I。
[0053]进一步的技术方案，步骤一中的溶剂A为甲苯、乙腈或者二氯甲烷;溶剂A在使用前 需测水分含量，保证水分含量低于0.1%;步骤一中室温搅拌15min;反应温度为15-40°c， 反应过程中对产生的氨气进行尾气吸收。
[0054] 进一步的技术方案，步骤一中的S-4-氯-3-羟基丁腈与六甲基二硅氮烷用量的mol 比为 1:(0.5 ~1.0)。
[0055] 进一步的技术方案，步骤二中，将中间体I、还原剂、甲磺酸溶于四氢呋喃中，50~ 70°C加热l_3h后，将体系降温到0~10°C后加入预先溶于四氢呋喃中的溴乙酸叔丁酯，加完 后在50~70°C下搅拌反应l-5h，反应过程中调pH至3~6,待HPLC检测中间体I残留〈0.5%， 停止反应，静置分层，分出水层，有机相调pH至6~8,继续静置分层，分出水层，有机相用饱 和盐水洗一次，再分出水层，将有机相减压脱干得油状物中间体II。
[0056] 进一步的技术方案，步骤二中的还原剂为锌粉或者铁粉;所述的四氢呋喃的含水 量在0.05%以下；滴加溴乙酸叔丁酯时，需先滴加部分溴乙酸叔丁酯时，必须待反应产生放 热、颜色变化或剧烈冒泡现象后，才能滴加剩余的溴乙酸叔丁酯。
[0057] 进一步的技术方案，步骤二中的中间体I、还原剂、甲磺酸、溴乙酸叔丁酯用量的 mol比为1: (1.5~3.0): (0.02~0.1): (1.2~2.0)。
[0058]进一步的技术方案，步骤三中，将中间体II、葡萄糖、缓冲盐溶于水中，在50~70°C 下搅拌，调节pH到3~6，加入脂肪酶，搅拌3~5h，待HPLC检测到中间体m/中间体II的峰面 积大于90:1时，停止反应，加入乙酸乙酯，室温搅拌l-3h后，过滤，分出水层，将有机相用饱 和盐水洗一次后分液，将上层有机相减压脱干得到中间体m。
[0059] 进一步的技术方案，缓冲盐为磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐;所述的脂肪酶是猪胰腺 脂肪酶、Candida cylindracea脂肪酶、焚光假单胞菌脂肪酶、Candida antarctica fraction B、由Humicola lanuginosa获得的脂肪酶或者由假单孢杆菌属获得的脂肪酶。
[0060] 进一步的技术方案，步骤三中的中间体II、酶用量的质量比为1: (0.2~0.6)。
[0061 ]进一步的技术方案，步骤四中，将中间体m、丙酮缩醛加入烧瓶中，控制体系内温 度在0~10°C，加入酸B，加完后在60~80°C下反应3~5h，取样待HPLC检测中间体m残留〈 1%，停止反应，加入溶剂B、水、氯化钠和碳酸氢钠，在10~20°C下搅拌l_3h后静置分液，分 出水层，将有机相用饱和盐水洗一次后减压脱干得到中间体IV。
[0062]进一步的技术方案，所述的丙酮缩醛为2,2_二甲氧基丙烷或者2,2_二乙氧基丙 烧；
[0063]所述的酸B为不含水的有机酸，包括对甲苯磺酸或者甲磺酸；
[0064]所述的溶剂B为乙酸乙酯、甲苯或者甲基叔丁基醚；
[0065] 在步骤四反应过程中需要进行氮气保护。
[0066] 进一步的技术方案，所述的中间体m、丙酮缩醛、酸B的用量mol比为1 : (1.5~ 2.5):(0.005~0.02)〇
[0067]进一步的技术方案，步骤五中，将溶剂C、中间体IV、乙酸钠、四丁基溴化铵加入反 应瓶，升温到120~140 °C反应4~6h，待HPLC检测中间体IV残留〈0.5 %，停止反应，体系降温 到20~50°C，搅拌1~2h，加入水、石油醚，搅拌0.5-lh后分液，将有机相用浓度为10%盐酸 洗两次，再加入活性炭，于50~70°C搅拌3~4h，过滤，滤液降温到0~10°C，搅拌析晶，再过 滤，得ADA粗品，提纯得到ADA精品。
[0068] 进一步的技术方案，所述的溶剂C是N，N_二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或者二甲 基亚砜，溶剂C在使用前需测水分含量，保证水分含量低于0.05%，在步骤五反应过程中需 要进行氮气保护;将ADA粗品加入石油醚中，然后加活性炭，于50~70°C搅拌3~5h，过滤，滤 液降温到0~l〇°C，搅拌析晶，再过滤，得ADA精品。
[0069] 进一步的技术方案，每次加入的活性炭用量和中间体IV用量的质量比为1: (0.15 ~0.3);每次加入的石油醚用量和中间体IV用量的质量比为1:( 1.5~2.5)。
[0070] 进一步的技术方案，所述的中间体IV、四丁基溴化铵、乙酸钠的用量mo 1比为1: (0.02~0.1):(2.0~4.0)。
[0071]有益效果
[0072]与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
[0073] 1、本发明采用了酶催化的方法来还原3-羰基，是绿色环保的合成方法，反应的选 择性和收率都很高，且条件温和，非常适合工业化生产。而其他还原3-羰基的方法，要么是 使用了高度易燃的二乙基甲氧基硼烷来还原，要么是采用手性催化剂来还原，安全性较低， 且成本较高、选择性较低，后续纯化较困难;从成本、安全、环保等角度来看，本发明都是更 佳的方法。
[0074] 2、本发明的步骤一中，控制体系温度在10~35°C，体系温度不能超过40°C，否则反 应体系的纯度会下降;溶剂A在使用前需测水分含量，必须保证水分含量低于0.1 %，否则含 水量较高后会影响收率;对产生的氨气进行尾气吸收，避免氨气刺激眼睛、污染环境。
[0075] 3、本发明的步骤二中，四氢呋喃的含水量必须保证在0.05 %以下，否则反应会难 以引发;先滴加部分溴乙酸叔丁酯时，必须待反应引发比如产生放热、颜色变化、剧烈冒泡 等现象后，才能滴加剩余的溴乙酸叔丁酯，这样操作可以使加入的溴乙酸叔丁酯平稳反应， 避免出现反应未引发而加入过多的溴乙酸叔丁酯，反应突然引发会导致温度快速上升而喷 料。
[0076] 4、本发明的步骤三中，在50~70°C下搅拌并调节pH到3~6后，再加入脂肪酶，这是 由于酶催化反应对温度和PH值比较敏感，需要严格控制在指定范围内，否则影响酶的催化 作用。
[0077] 5、本发明的步骤四中，所用的酸B为不含水的有机酸，而不能使用一水合物，；除此 外，由于该反应对体系含水量要求较高，需要进行氮气保护，防止水汽进入，因为该步骤必 须在无水环境下进行操作，否则影响反应效果。
[0078] 6、本发明的步骤五中，反应体系需严格控制含水量，溶剂C的含水量需控制在 0.05 %以下并且反应过程中需进行氮气保护，防止水汽进入，因为该步骤必须在无水环境 下进行操作，否则影响反应效果。步骤五中使用活性炭脱色时，在50~70°C进行热过滤，是 为了防止产品析出。
[0079] 7、本发明所得产品纯度大于99.5%，总收率大于75% ;并且整个合成路线中，操作 方法简便，条件比较温和，原料和试剂便宜，适合工业化规模生产。
【具体实施方式】
[0080]下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0081 ] 实施例1
[0082] ADA的合成方法，包括以下五个步骤：
[0083]中间体(1)的合成
[0085] 在1L四口烧瓶中依次加入150g甲苯、300g S-4-氯-3-羟基丁腈，室温搅拌15min至 溶清，控制体系温度10~35°C，滴加306.25g六甲基二硅氮烷，lh滴完，滴完将体系加热至回 流状态下反应4h，待HPLC检测S-4-氯-3-羟基丁腈残留〈0.5%，停止反应;减压脱干即得到 油状中间体445.34g，收率103.4%，并且无需进一步纯化即可投入下一步反应。
[0086]中间体(II)的合成
[0088] 在烧瓶中，将445.34g中间体1、222.67锌粉、9.90g甲磺酸溶于1692g四氢呋喃中， 在70°C下加热lh后，体系降温到0~10°C后滴加预先溶于1480g四氢咲喃中的653g溴乙酸叔 丁酯，加完后在50~70 °C搅拌lh，静止0.5h，分出上层，向上层加1300g浓盐酸调pH至3，20~ 30 °C搅拌lh，待HPLC检测中间体I残留〈0.5 %，停止反应，静置分层，分出水层；有机相加 1300g水，搅拌lh，保证洗涤干净，有机相用氨水调pH至6;继续静置分层，分出水层，有机相 用1300g饱和盐水洗一次，分出水层，有机相减压40 °C脱干得508.16g油状中间体II，收率 92.37%，册1(：纯度97.13%。
[0089]中间体(m)的合成
[0091] 在四口烧瓶中，加入508.16g中间体II、700g葡萄糖、7.49g磷酸二氢钾、9.41g磷酸 氢二钾溶于l〇〇〇mL水中，在50~70°C下搅拌0.5h，调节pH至5;加入220g猪胰腺脂肪酶，搅拌 3~5h，待HPLC检测中间体m/中间体II的峰面积大于90:1时，停止反应;加入250g乙酸乙 酯，室温搅拌2h后，过滤分出水层;将有机相用150g饱和盐水洗一次后分液，将上层有机相 减压脱干得到464.66g中间体m，收率90.74%，HPLC纯度93.58%。
[0092]中间体(IV)的合成
[0094] 将464.66g中间体m、353.66g 2，2-二甲氧基丙烷加入烧瓶中，控制体系内温为0 ~10°C，加入2.16g对甲苯磺酸，加完后60~80°C反应3h，取样待HPLC检测中间体m残留〈 1 %，停止反应;加入900g乙酸乙酯、865g水、17.28g氯化钠、17.28g碳酸氢钠，在10~20 °C搅 拌lh后静置分液，分出水层，将有机相用120g饱和盐水洗一次后减压脱干得到587.28g中间 体IV，收率 108.02%，HPLC纯度91.25%。
[0095]化合物ADA的合成
[0097] 在烧瓶中依次加入130mL N，N-二甲基甲酰胺、587.28g中间体IV、345.8g乙酸钠、 23.4g四丁基溴化铵，升温120 °C反应4h;待HPLC检测中间体IV残留〈0.5 %，停止反应;体系 降温到20~50 °C，搅拌1~2h，加入150g水、880g石油醚，20~50 °C搅拌0.5h，静置分液，将有 机相用浓度为10%盐酸305g*2洗两次，加入100g活性炭，升温至50~70°C搅拌3~4h。趁热 过滤后滤液降温到0~l〇°C，搅拌析晶，再过滤，得ADA粗品。向ADA粗品中加入880g石油醚、 l〇〇g活性炭，50~70°C搅拌3~4h，过滤，滤液降温到0~10°C，搅拌析晶，再过滤，得ADA精品 542 ? 97g，收率85 ? 1 %，HPLC纯度99 ? 83 %。
[0098] 实施例2
[0099] ADA的合成方法，包括以下五个步骤：
[0100]化合物(I)的合成
[0102] 在1L四口烧瓶中依次加入150g乙腈、300g S-4-氯-3-羟基丁腈，室温搅拌15min溶 清。控制体系温度10~35°C，滴加306.25g六甲基二硅氮烷，lh滴完。滴完将体系加热至回流 状态下反应5h，待HPLC检测S-4-氯-3-羟基丁腈残留〈0.5%，停止反应。减压脱干即得到油 状中间体431.04g中间体I，收率100.08%，无需进一步纯化即可投入下步反应。
[0103] 化合物(II)的合成
[0105] 在烧瓶中，将431.04g中间体I、189.52g铁粉、9.58g甲磺酸溶于1638g四氢呋喃中， 在70°C下加热lh后，体系降温到0~10°C后滴加预先溶于1440g四氢呋喃中的613.03g溴乙 酸叔丁酯，加完后在50~70°C搅拌lh，体系降温至20~30°C，静止0.5h，分出上层，向上层加 1258.26g浓盐酸调pH到3，20~30°C搅拌lh，待HPLC检测中间体1〈0.5%，停止反应。静置分 层，分出水层。有机相加1258g水，搅拌lh，保证洗涤干净，有机相用氨水调pH到6,继续静置 分层，分出水层，有机相用1258g饱和盐水洗一次，分出水层，有机相减压40°C脱干得 482 ? 09g油状中间体II，收率90 ? 52%，HPLC纯度97 ? 25%。
[0106]化合物(m)的合成
[0108] 在四口烧瓶中，加入482? 09g中间体II、664g葡萄糖、10? 25g磷酸二氢钾、8? 93g磷 酸氢二钾溶于950mL水中，在50~70°C下揽摔0 ? 5h，调节pH到3。加入208 ? 71g Chirazyme酶， 搅拌3~5h，HPLC监测至中间体m/中间体II的峰面积大于90:1时，停止反应。加入237g乙酸 乙酯，室温搅拌2h后，过滤。滤液分液，分出水层。将有机相用142g饱和盐水洗一次后分液， 上层有机相减压脱干得到416.43g中间体m，收率85.72%，HPLC纯度93.48%。
[0109]化合物(IV)的合成
[0111] 将416.43g中间体m、316.95g 2，2-二甲氧基丙烷加入烧瓶中，控制体系内温为0 ~10°C，加入1.05g对甲苯磺酸，加完后60~80°C反应4h。取样待HPLC检测中间体m残留〈 1 %，停止反应。加入810g乙酸乙酯、775.32g水、15.55g氯化钠、15.55g碳酸氢钠，在10~20 °C搅拌lh后静置分液，分出机相后用110g饱和盐水洗一次后将有机相减压脱干得到 494 ? 13g中间体IV，收率 101 ? 4 %，HPLC纯度92 ? 05 %。
[0112] 化合物ADA的合成
[0114] 烧瓶中依次加入110mL N-甲基吡咯烷酮、494.13g中间体IV、290.47g乙酸钠、 19.66g四丁基溴化铵，升温至120 °C反应4h。待HPLC检测中间体IV残留〈0.5 %，停止反应。体 系降温到20~50°C，搅拌1~2h，加入126g水、739.2g石油醚，20~50°C搅拌0.5h。静置分液， 将有机相用浓度为10%盐酸256g*2洗两次，加入84g活性炭，升温至50~70°C搅拌3~4h。趁 热过滤，滤液降温到0~10°C，搅拌析晶，再过滤，得ADA粗品。向粗品中加入739.2g石油醚、 84g活性炭，50~70 °C搅拌3~4h，过滤，滤液滤液降温到0~10 °C，搅拌析晶，过滤，得ADA精 品420 ? 25g，收率78 ? 41 %，HPLC纯度99 ? 74 %。
【主权项】
1. ADA的合成方法，其特征在于:包括w下五个步骤： 步骤一:S-4-氯-3-径基下腊与六甲基二娃氮烧反应，生成中间体I;步骤二:将制得的中间体I、还原剂、甲横酸与漠乙酸叔下醋反应制得中间体II;步骤Ξ:将制得的中间体II经酶选择性还原制得中间体m;步骤四：将制得的中间体m、对甲苯横酸与丙酬缩醒反应制得中间体IV;步骤五:将制得的中间体IV、四下基漠化锭与乙酸钢反应制得目标中间体ADA。2. 如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于： 步骤一中，在反应瓶中依次加入溶剂A、S-4-氯-3-径基下腊，室溫揽拌至溶清，并控制 体系溫度在10~35°C，滴加六甲基二娃氮烧，化滴完，滴完将体系加热至回流状态下反应3 ~化，待HPLC检测S-4-氯-3-径基下腊残留<0.5%，停止反应，减压脱干即得到油状中间体 1〇3. 如权利要求2所述的ADA的合成方法，其特征在于:步骤一中的溶剂A为甲苯、乙腊或 者二氯甲烧;溶剂A在使用前需测水分含量，保证水分含量低于0.1%;步骤一中室溫揽拌 15min;反应溫度为15-40°C，反应过程中对产生的氨气进行尾气吸收。4. 如权利要求1或2所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤一中的S-4-氯-3-径基下 腊与六甲基二娃氮烧用量的mol比为1: (0.5~1.0)。5. 如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤二中，将中间体I、还原剂、甲 横酸溶于四氨巧喃中，50~70°C加热1-化后，将体系降溫到0~10°C后加入预先溶于四氨巧 喃中的漠乙酸叔下醋，加完后在50~70°C下揽拌反应1-化，反应过程中调抑至3~6，待HPLC 检测中间体I残留<0.5%，停止反应，静置分层，分出水层，有机相调抑至6~8,继续静置分 层，分出水层，有机相用饱和盐水洗一次，再分出水层，将有机相减压脱干得油状物中间体 II。6. 如权利要求5所述的ADA的合成方法，其特征在于:步骤二中的还原剂为锋粉或者铁 粉;所述的四氨巧喃的含水量在0.05% W下;滴加漠乙酸叔下醋时，需先滴加部分漠乙酸叔 下醋溶液，必须待反应产生放热、颜色变化或剧烈冒泡现象后，才能继续滴加剩余的漠乙酸 叔下醋。7. 如权利要求1或5所述的ADA的合成方法，其特征在于:步骤二中的中间体I、还原剂、 甲横酸、漠乙酸叔下醋用量的mol比为1:(1.5~3.0) :(0.02~0.1) :(1.2~2.0)。8. 如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于:步骤立中，将中间体II、葡萄糖、缓 冲盐溶于水中，在50~70°C下揽拌，调节抑到3~6,加入脂肪酶，揽拌3~化，待HPLC检测到 中间体虹/中间体II的峰面积大于90:1时，停止反应，加入乙酸乙醋，室溫揽拌1 -化后，过 滤，分出水层，将有机相用饱和盐水洗一次后分液，将上层有机相减压脱干得到中间体m。9. 如权利要求8所述的ADA的合成方法，其特征在于:缓冲盐为憐酸盐、棚酸盐、巧樣酸 盐;所述的脂肪酶是猪膜腺脂肪酶、Candida cylindracea脂肪酶、巧光假单胞菌脂肪酶、 Candida an1:a;rctica fraction B、由Humicola lanuginosa获得的脂肪酶或者由假单抱杆 菌属获得的脂肪酶。10. 如权利要求1或8所述的ADA的合成方法，其特征在于:步骤Ξ中的中间体II、酶用量 的质量比为1:(0.2~0.6)。11. 如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于:步骤四中，将中间体m、丙酬缩醒 加入烧瓶中，控制体系内溫度在0~10°C，加入酸B，加完后在60~80°C下反应3~化，取样待 HPLC检测中间体虹残留<1 %，停止反应，加入溶剂B、水、氯化钢和碳酸氨钢，在10~20°C下 揽拌1-化后静置分液，分出水层，将有机相用饱和盐水洗一次后减压脱干得到中间体IV。12. 如权利要求11所述的ADA的合成方法，其特征在于:所述的丙酬缩醒为2,2-二甲氧 基丙烷或者2,2-二乙氧基丙烷； 所述的酸B为不含水的有机酸，包括对甲苯横酸或者甲横酸； 所述的溶剂B为乙酸乙醋、甲苯或者甲基叔下基酸； 在步骤四反应过程中需要进行氮气保护。13. 如权利要求1或11所述的ADA的合成方法，其特征在于:所述的中间体m、丙酬缩醒、 酸B的用量mol比为1:(1.5~2.5) :(0.005~0.02)。14. 如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于:步骤五中，将溶剂C、中间体IV、乙 酸钢、四下基漠化锭加入反应瓶，升溫至Ijl20~140°C反应4~化，待HPLC检测中间体IV残留< 0.5%，停止反应，体系降溫到20~50°C，揽拌1~化，加入水、石油酸，揽拌0.5-比后分液，将 有机相用浓度为10%盐酸洗两次，再加入活性炭，于50~70°C揽拌3~地，过滤，滤液降溫到 0~l〇°C，揽拌析晶，再过滤，得ADA粗品，提纯得到ADA精品。15. 如权利要求14所述的ADA的合成方法，其特征在于:所述的溶剂C是N，N-二甲基甲酯 胺、N-甲基化咯烧酬或者二甲基亚讽，溶剂C在使用前需测水分含量，保证水分含量低于 0.05%，在步骤五反应过程中需要进行氮气保护;将ADA粗品加入石油酸中，然后加活性炭， 于50~70°C揽拌3~化，过滤，滤液降溫到0~10°C，揽拌析晶，再过滤，得ADA精品。16. 如权利要求14所述的ADA的合成方法，其特征在于:每次加入的活性炭用量和中间 体IV用量的质量比为1:(0.15~0.3);每次加入的石油酸用量和中间体IV用量的质量比为 1:(1.5~2.5)。17. 如权利要求1或14所述的ADA的合成方法，其特征在于:所述的中间体IV、四下基漠 化锭、乙酸钢的用量mol比为1:(0.02~0.1) :(2.0~4.0)。
【文档编号】C07D319/06GK105968086SQ201610346178
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】吴晓东, 刘郝敏
【申请人】南京杰运医药科技有限公司