专利名称：吗氯贝胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种神经系统用药的合成方法，一种抗抑郁药吗氯贝胺的合成方法。
吗氯贝胺(Moclobemid，4-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺)是一种新型抗抑郁药，属单胺氧化酶抑制剂。不同于以往使用的单胺氧化酶抑制，该药选择性抑制单胺氧化酶-A，且这种抑制是可逆的，其副作用小。最近的研究报告表明，该药还对治疗儿童注意力缺乏性多动症有很好的疗效，是一个很有前途的神经系统用药。
据文献报道，目前合成该药的方法不是原料难得、设备要求高，就是操作复杂，而且使用大量有机溶剂。如美国专利U.S.4582904公开的方法，使用二甘醇(HOCH2CH2OCH2CH2OH)与氨(NH3)作原料，以四乙撑二乙醇二甲醚(CH3O(CH2CH2O)4CH3)为溶剂，在高温(275℃)高压(250PSI)条件下使用催化剂(La2(HPO4)3)催化合成中间体。这些条件较难实现而且成本较高。
本发明的目的是提供一种原料易得，操作简单，使用水作溶剂的合成吗氯贝胺的方法。
本发明采用丙烯酰胺和吗啉作原料，先合成4-(2-氨基)乙基吗啉中间体，再与对氯苯甲酸甲酸乙酯酐反应，最后生成吗氯贝胺。合成
合成的主要步骤为(一)先将丙烯酰胺(1)和吗啉(2)分别溶于水;
(二)在5～10℃温度下，将吗啉(2)水溶液加于丙烯酰胺(1)水溶液中;加完后继续搅拌0.5～1小时，再升温至40～50℃反应1.5～3小时;
(三)向反应液加入C(NaClO)＝0.5～1.5mol·L-1的次氯酸钠碱性溶液;或者将反应液加入次氯酸钠碱液中，再升温于50～80℃，反应0.5～2小时;
(四)将反应液酸化，浓缩，除去氯化钠，得4-(2-氨基)乙基吗啉(4)的盐酸盐粗品;再用乙醇进行重结晶，得(4)的盐酸盐纯品。
(五)将对氯苯甲酸(5)溶于丙酮，加入三乙胺作催化剂，在5～10℃温度下加入氯代甲酸乙酯，搅拌1～2小时，得对氯苯甲酸甲酸乙酯酐(6);
(六)将4-(2-氨基)乙基吗啉(4)盐酸盐溶于C(NaOH)＝0.5～2mol·L-1的NaOH碱液中，在5～10℃温度下加到对氯苯甲酸甲酸乙酯酐(6)溶液中，搅拌4～8小时，减压蒸馏法除去丙酮，即得吗氯贝胺(7)粗品;再用异丙醇重结晶，得(7)纯品。
用本发明的方法合成吗氯贝胺，温度条件易实现，又在常压下进行，用水代替了昂贵、有毒、易燃的有机溶剂，因而方法简单可行，成本低、安全，原材料也易得，因而有很高的实用价值。
下面给出实施例称取7公斤丙烯酰胺和8.7公斤吗啉，分别溶于15升和10升水中，在5～10℃温度下，将吗啉水溶液加于丙烯酰胺水溶液中，搅拌半小时，升温至45℃反应2小时，上述反应液加入到120升C(NaClO)＝1mol·L-1的次氯酸钠碱性溶液中，升温至55℃，反应1小时，用盐酸酸化至酸性，浓缩，除去氯化钠，得4-(2-氨基)乙基吗啉盐酸盐中间体粗品，用95%乙醇作溶剂进行重结晶，得中间体纯品。
称取中间体纯品6.5公斤，溶于70升C(NaOH)＝1mol·L-1的碱液中，得中间体碱液。另取6.8公斤对氯苯甲酸，溶于50升丙酮中，加入8.4升三乙胺，在5～10℃温度下加入6公斤氯代甲酸乙酯，搅拌1小时，再加入中间体碱液，搅拌6小时，减压蒸馏除去丙酮，得吗氯贝胺粗品，再用异丙醇进行重结晶，得吗氯贝胺纯品。
权利要求
1.吗氯贝胺的合成方法，其特征在于包括如下主要步骤(一)先将丙烯酰胺(1)和吗啉(2)分别溶于水；(二)在5～10℃温度下，将吗啉(2)水溶液加于丙烯酰胺(1)水溶液中，搅拌0.5～1小时，再升温至40～50℃反应1.5～3小时；(三)向反应液加入次氯酸钠碱性溶液；或者将吗啉丙酰胺水溶液加到次氯酸钠碱液中；在50～80℃，反应0.5～2小时；(四)将反应液酸化，浓缩，除去氯化钠，得4-(2-氨基)乙基吗啉(4)盐酸盐粗品，再用乙醇进行重结晶，得(4)的盐酸盐纯品。(五)将对氯苯甲酸(5)溶于丙酮，在5～10℃温度下加入氯代甲酸乙酯，搅拌1～2小时，得对氯苯甲酸甲酸乙酯酐(6)；(六)将4-(2-氨基)乙基吗啉(4)盐酸盐溶于(NaOH)碱液中，在5～10℃温度下加到对氯苯甲酸甲酸乙酯酐(6)溶液中，搅拌4～8小时，减压蒸馏除去丙酮，得吗氯贝胺(7)粗品；再用异丙醇重结晶，得吗氯贝胺纯品；
2.根据权利要求1所述的吗氯贝胺的合成方法，其特征在于(一)步骤(三)中所用次氯酸钠溶液浓度C(NaClO)为0.5～1.5mol·L-1;(二)步骤(六)中所用碱液中NaOH浓度C(NaOH)为0.5～2mol·L-1。
全文摘要
本发明公开一种合成吗氯贝胺的方法。以丙烯酰胺和吗啉为原料，先合成4-(2-氨基)乙基吗啉盐酸盐中间体，再与对氨苯甲酸甲酸乙酯酐反应，生成吗氯贝胺。在较低温度和常压下进行，且大部分步骤以水作溶剂，方法简单可行、成本低、安全、原材料易得，有很高的应用价值。
文档编号C07D295/125GK1094040SQ93115680
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月31日 优先权日1993年12月31日
发明者蔡丽玲, 张世忠, 成志毅 申请人:中山医科大学科技开发部