一种l-脯氨醇的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体设及一种k脯氨醇的合成方法。
【背景技术】
[0002] k脯氨酸（简称脯氨酸）是人体合成蛋白质的十八种氨基酸之一，也是合成卡托 普利、依那普利等一线降压药物的主要中间体，已被广泛应用于食品与医药等工业。常溫下 为无色至白色晶体或结晶性粉末，微臭，味微甜，极易溶于水，难溶于乙醇，不溶于乙酸和正 下醇。k脯氨酸的还原产物心脯氨醇是重要的手性化学试剂，既是合成优良光学材料和手 性聚合物材料的原料，又是合成手性药物的重要手性源。随着不对称催化技术的快速发展， 心脯氨醇已成为一种金属配位催化的优秀配体，广泛用于不对称金属烷基化反应、Michael 加成反应、相转移催化等重要有机合成中。
[0003] 目前市场上k脯氨醇的生产方法有直接还原法和间接还原法两种，其中直接还 原法是用四氨侣裡直接还原k脯氨酸，运个路线生产上并不可取，目前市场上四氨侣裡的 价格都在lOOO-1200/kg，而心脯氨醇产品的价格为1200/kg左右，成本过高，无法实现工 业化；另外还有用金属加压催化还原，但由于金属催化剂本身比较昂贵，而且需要高压，安 全环保很是大问题，出于成本和环保的考虑更加难W实现工业化的大生产。间接还原法为 k脯氨酸为原料，经甲醋化形成脯氨酸甲醋，但收率比较低，后处理比较麻烦，且用到四氨 巧喃同样价格比较昂贵，难W控制成本。
【发明内容】
[0004]针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种综合成本低廉，反应溫度比较 溫和，安全系数低，没有固废，环保，安全的k脯氨醇的合成方法。
[0005]为解决上述现有技术存在的问题，本发明采取的技术方案为：一种k脯氨醇的合 成方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 反应蓋中加入乙醇，在10-15度滴加氯化亚讽，滴加结束后加入k脯氨酸再升溫到 40度，保溫反应10-12小时，反应结束后，浓缩到浆状，加入乙酸乙醋溶解，S乙胺调节抑值 到7-8,过滤掉盐，得到k脯氨酸乙醋； 2) k脯氨酸乙醋在甲醇体系中，降溫在5-10度加入少量的氯化裡，分次加入棚氨化 钢，20-25度保溫反应2-2. 5小时，加盐酸保溫水解2小时，后回收甲醇，25%的氨氧化钢调 抑到12后，用二氯甲烧萃取产品，无水硫酸钢干燥，过滤； 3) 母液30-40度常压回收二氯甲烧，得到油状物，减压蒸馈得到纯的k脯氨醇。
[0006] 步骤1)中心脯氨酸与氯化亚讽的摩尔比为1:1. 2。
[0007] 步骤1)中乙酸乙醋作为溶剂溶解k脯氨酸乙醋是相对于k脯氨酸的3-5倍重 量比，S乙胺是用来调节抑到7-8的，所乙胺的用量是k脯氨酸的1. 3摩尔倍。
[0008]步骤2)氯化裡加入量是k脯氨酸乙醋重量的5%，棚氨化钢是k脯氨酸乙醋的 1. 5摩尔倍数，加入的6N盐酸是k脯氨酸乙醋的2倍体积。
[0009] 本发明所述的k脯氨醇的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势： 1. 收率高，收率可达85-90%; 2. 成本低廉：本发明所述方法所用的原料都是成本为200块/kgW内的东西，综合成 本为300-400/kg。市场价在1200左右，别的工艺的成本在800W上，所W此工艺是有很强 的竞争力； 3. 环保，安全：反应溫度比较溫和，安全系数低，没有固废，母液可W回收套用，容易实 现工业化大生产。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1 1) 醋化： 1〇〇化的反应蓋中加入450kg的乙醇，开揽拌，开盐水降溫到10度W下，滴加氯化亚讽IWkg，控制溫度在10-15度滴加，滴加结束后，加入k脯氨酸150kg; 加完k脯氨酸升溫到40度，保溫反应10小时TLC看反应结束。反应结束后50度减 压浓缩回收乙醇到奖状，加入380kg的乙酸乙醋，用S乙胺调抑到7-8,过滤。母液回收乙 酸乙醋，得到油状物k脯氨酸乙醋190kg; 2) 还原： 在2000L的反应蓋中加入800kg甲醇和k脯氨酸乙醋190kg开揽拌，降溫在5-10度 加入氯化裡9.化g，分次加入棚氨化钢75kg，用时2小时，加完升溫到20-25度，反应2. 5 小时，反应结束后加入370k挑N的盐酸，20-25度继续保溫水解2小时，结束后45度回收甲 醇，然后用25%的氨氧化钢调抑到12,用二氯甲烧萃取3次，每次150kg，合并二氯甲烧，加 50kg无水硫酸钢干燥3分钟，过滤； 3) 母液30-40度常压回收二氯甲烧，回收结束后得到油状物，减压取馈分得到k脯氨 醇inkg。经检测： 纯度：99. 5% (GC) 手性纯度：99. 9〇/〇 旋光：+30. 5°。
[0011] 本实施例是按照工业化大生产的量进行生产，不同于实验室的实验条件，在进行 工业化W前经过大量的实验验证，再进行中试放大，稳定生产20个批次后得到此工艺。本 发明所述的工艺稳定且收率高。
[0012] 此外，本发明成本低廉，具体成本核算见表1 表1实施例1所述方法原料消耗和成本核算表
【主权项】
1. 一种L-脯氨醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 反应釜中加入乙醇，在10-15度滴加氯化亚砜，滴加结束后加入L-脯氨酸，升温到 40度，保温反应10-12小时，反应结束后，浓缩到浆状，加入乙酸乙酯溶解，三乙胺调节pH值 到7-8,过滤掉盐，得到L-脯氨酸乙酯； 2. L-脯氨酸乙酯在甲醇体系中，降温在5-10度加入少量的氯化锂，分次加入硼氢化 钠，20-25度保温反应2-2. 5小时，加盐酸保温水解2小时，后回收甲醇，25%的氢氧化钠调 pH到12后，用二氯甲烷萃取产品，无水硫酸钠干燥，过滤； 3) 母液30-40度常压回收二氯甲烷，得到油状物，减压蒸馏得到纯的L-脯氨醇。2. 根据权利要求1所述的一种L-脯氨醇的合成方法，其特征在于，步骤1)中L-脯氨 酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1. 2。3. 根据权利要求1所述的一种L-脯氨醇的合成方法，其特征在于，步骤1)中乙酸乙酯 加入重量是L-脯氨酸的3-5倍；三乙胺加入量是L-脯氨酸的1. 3摩尔倍。4. 根据权利要求1所述的一种L-脯氨醇的合成方法，其特征在于，步骤2)中氯化锂加 入量是L-脯氨酸乙酯重量的5%。5. 根据权利要求1所述的一种L-脯氨醇的合成方法，其特征在于，步骤2)中硼氢化钠 加入量是L-脯氨酸乙酯的1. 5摩尔倍数。6. 根据权利要求1所述的一种L-脯氨醇的合成方法，其特征在于，步骤2)中盐酸为 6N盐酸，加入量是L-脯氨酸乙酯的2倍体积。
【专利摘要】本发明公开了L-脯氨醇的合成方法，包括如下步骤：1）反应釜中加入乙醇，在10-15度滴加氯化亚砜，结束后加L-脯氨酸，升温到40度，保温反应10-12小时，反应结束后浓缩到浆状，加乙酸乙酯溶解，三乙胺调pH值到7-8，过滤掉盐得到L-脯氨酸乙酯；2）L-脯氨酸乙酯在甲醇体系中，5-10度加入氯化锂，分次加入硼氢化钠，20-25度保温反应2-2.5小时，加盐酸保温水解2小时，回收甲醇，25%的氢氧化钠调pH到12后，用二氯甲烷萃取产品，无水硫酸钠干燥，过滤；3）母液30-40度常压回收二氯甲烷，得到油状物，减压蒸馏得到纯的L-脯氨醇。本发明反应温度比较温和，安全系数低，没有固废，环保。
【IPC分类】C07D207/08
【公开号】CN105198784
【申请号】CN201510596353
【发明人】吴法浩, 李钢, 高仰哲
【申请人】南京红杉生物科技有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年9月18日