依度沙班中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体设及一种抗凝血药依度沙班中间体及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 依度沙班化学名为N- (5-氯化晚-2-基）-N' ' - [ (1S，2R，4S) -4- (N，N-二 甲基氨酷基）]-2- [(5-甲基一4, 5, 6, 7-四氨-1,3-嚷挫并[5, 4-C]-2-甲酯氨基） 环己基]草酷胺，是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物，通过抑制因子Xa可W 中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成，结构式如下：
依度沙班是日本第一S共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻 滞剂。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原（FII)激活成为凝血酶（Flla)，促 使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要祀点。依度沙 班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择 性比Flla高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术 患者并发VTE，且安全可靠。
[0003] 凝血过程中的最终产物纤维蛋白和红细胞是构成静脉血栓的主体。FXa的作用是 将凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。一分子FXa在1分钟 内即可致138分子凝血酶分子产生，除凝血酶原外，FXa还会激活凝血因子V、凝血因子VII 和C蛋白。在体外，本品竞争性、选择性地抑制FXa,而对其他相关凝血因子的丝氨酸蛋白酶 的抑制活性较弱。
[0004] 包括中国专利CN104761571A公开了一种依度沙班的合成方法W及其它现有技 术的制备方法等，存在合成产品步骤长，产品后处理繁琐，溶剂消耗量大，纯度低，杂质含量 高，难于进行工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种依度沙班中间体及其制备方法，可W克服现有技术的 缺陷。W(Is)-3-环己締-1-甲酸为原料，在催化剂、面素和弱碱的条件下合成依度沙班 中间体。本发明所需要的原料及试剂价廉易得，收率高，成本低，反应条件溫和，=废相对较 少，广品质量稳定可罪。
[0006] 本发明提供的依度沙班中间体为（1S，3R，4R) -3-[(叔下氧幾基）氨基]-4-径基 环己基甲酸乙醋，其化学结构如下：
本发明提供的依度沙班中间体为（1S，3R，4R) -3-[(叔下氧幾基）氨基]-4-径基环己 基甲酸乙醋的制备方法是W(Is)-3-环己締-1-甲酸为原料，经四步反应生成了目标化合 物（1S，3R，4R) -3-[(叔下氧幾基）氨基]-4-径基环己基甲酸乙醋，具体包括如下步骤：
W(Is) -3-环己締-1-甲酸为原料，在催化剂、面素和弱碱的作用下生成化合物2; (2) 化合物2在无水乙醇溶液中，在强碱性条件下生成化合物3; (3) 化合物3在氨气乙醇溶液中生成化合物4; (4) 化合物4在催化剂，还原剂作用下，与氨基的保护基反应，氨气保护下揽拌14-16小 时，过滤，滤液旋蒸后过柱，重结晶，生成（1S，3R，4R) -3-[(叔下氧幾基）氨基]-4-径基环 己基甲酸乙醋(化合物5)。
[0007] 步骤（1)中，设及的催化剂独立的选自舰化钟、舰化钢、舰化亚铜、氯化亚铜中的一 种或多种，优选的催化剂为舰化钟，催化剂的相关用量是原料（ls)-3-环己締-1-甲酸物质 的量的1〇〇%-2〇〇%，优选为130%。
[0008] 步骤（1)中，设及的面素为舰单质或漠单质，优选舰单质。
[0009] 步骤（1)中，设及的弱碱独立的选自碳酸氨钢、碳酸氨钟、=乙胺、二乙胺、化晚、 N-甲基化晚中的一种或多种，优选为碳酸氨钢，用量为原料（ls)-3-环己締-1-甲酸物质 的量的1〇〇%-2〇〇%，优选为130%。
[0010] 步骤（1)中加入舰单质前的溫度可独立选择0-10°C，优选5-8°C，加入舰单质后的 反应溫度可独立选择1-35 °C，优选20-25 °C。
[0011] 步骤（1)中的反应时间可独立的选择1-化，优选3h。反应结束后萃取、洗涂、干燥、 过滤、减压旋蒸得化合物2。
[0012] 步骤（2)中设及的强碱独立的选自氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟中的一种 或多种。优选氨氧化钢。
[0013] 步骤（2)中氨氧化钢的用量为化合物2物质的量的100%-500%，优选200%-250%。
[0014] 步骤（2)中反应溫度可独立的选择1-30°C，优选20-25°C。
[0015] 步骤（2)中减压旋蒸溫度可独立的选择30-60°C，优选40°C。
[0016] 步骤（2)中的反应时间可独立的选择1-化，优选3h。反应结束后萃取、洗涂、干燥、 过滤、减压旋蒸、过柱后得化合物3。
[0017] 步骤（3)中设及的溶液可选择质量分数为10-14%的氨气乙醇溶液。优选10%的 氨气乙醇溶液。
[0018] 步骤（3)中反应溫度可独立的选择20-25°C，优选20°C。
[0019] 步骤（3)中的反应时间可独立的选择10-1化，优选13h。反应结束后萃取、洗涂、 干燥、减压旋蒸得化合物4。
[0020] 步骤（4)中设及的保护基可独立的选自叔下氧幾基醋、节氧幾基、邻苯二甲酯亚胺 基、对甲苯横酷基中的一种或多种。优选叔下氧幾基醋。
[0021] 步骤（4)中叔下氧幾基醋的用量为原料化合物4物质的量的100%-300%，优选 130%〇
[0022] 步骤（4)中设及的催化剂独立的选自钮、儀、销的单质或合金或络合物、氧化物、氯 化物中的一种。
[0023] 步骤（4)中钮碳的用量为化合物4质量的2%-30%，优选5%。
[0024] 步骤（4)中设及的重结晶溶剂可独立的选自乙酸乙醋、乙酸下醋、二氯甲烧、甲苯、 正己烧、正庚烧中的一种。优选正己烧。
[00巧]本发明提供的依度沙班的制备方法包括的步骤： 一
.与 (IS, 3R，4R) -3-[(叔下氧幾基）氨基]-4-径基环己基甲酸乙醋，与二甲氨水溶液反应 生成化合物6,其烙点为146-149°C; 化合物6与化合物8进行一步缩合反应生成化合物7; 化合物7经钮碳催化，氨气还原后，再与化合物9反应生成终产物依度沙班。
[0026] 本发明提供了一种依度沙班中间体及其制备方法，W(Is) -3-环己締-1-甲酸为 原料，在催化剂、面素和弱碱的条件下合成依度沙班中间体。本发明所需要的原料及试剂价 廉易得，收率高，成本低，反应条件溫和，=废相对较少，产品质量稳定可靠。
【具体实施方式】
[0027] 通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的应用。实施例中未注明 具体条件的实验方法，通常按照常规条件W及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议 的条件；所用的通用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[002引实例1 :化合物2的制备： 将在化的四口瓶中加入（1S) -3-环己締-1-甲酸（48g，380mmo1)，二氯甲烧（580ml)， 舰化钟（82.lg，494mmol)，碳酸氨钢（42. 0g，500mmol),水（530ml),降溫至5°C，开揽拌，缓 慢加入12(125. 4g，494mmol)。加完后升至20°C，反应化。向反应体系中