一种1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物的制备方法，属于药物及有机 合成中间体技术领域。
【背景技术】
[0002] 三氮唑类化合物在医药、农药及材料等领域已广泛应用，一直以来备受化学家们 的重视。其中，1，2, 3-三氮唑化合物的合成近些年发展尤为迅速，在抗菌、杀菌、免疫及治疗 肿瘤、关节炎、软骨病等方面有显著的作用（Kantheti S·，Narayan R·，Raju K. V. S. N. RSC Adv. , 2015, 5, 3687; Schulze B., Schubert U. S. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2522. Bromidge S. M., Arban R., Bertani B., Bison S., et al. Med. Chem., 2010, 5827.)。该类化合物的合成主要通过炔及叠氮类化合物或其前体发生环加成反应，根 据叠氮化合物供体的不同，现有主要方法有如下两类： 方法一、直接以有机叠氮化合物为原料，与末端炔通过环加成反应得到1，2, 3-三氮唑 类化合物。两者在亚铜催化下选择性得到1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物，而在钌或 季胺碱催化下得则到1，5-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物；也可与乙炔或其前体反应得到 4_单取代1，2, 3-三氮唑衍生物。本方法是制备该类化合物最有效的手段。
[0003] 方法二、原位产生叠氮化合物，再与末端炔或其前体在催化条件下反应得到相应 1，2, 3-三氮唑衍生物。而原位产生叠氮化合物方法主要包含胺的重氮化反应、卤代烃与叠 氮化物的偶联反应、芳基硼酸与叠氮化物的偶联反应、羰基化合物亲电加成反应，以及碳氢 键的直接叠氮化等。相对于方法一，本方法可省去叠氮化合物的分离过程，具有操作安全、 简便的优点，但通常难以避免原料价格高、反应条件苛刻等缺点。
[0004] 如上所述的1，2, 3-三氮唑衍生物的合成方法通常成本高、能耗大、操作不便等缺 点，不便用于工业放大生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于在提供一种1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物的制备方法，具 体包括以下步骤： (1) 按硝基化合物、还原剂、醋酸、水、亚硝酸钠、叠氮化钠、炔、碘化亚铜、抗坏血酸钠、 二甲基亚砜的摩尔比为 1: (2~10): (10~100): (10~100): (1~10): (1~5): (1~5): (0· 01~0· 2) : (0· 02~0· 4) : (10~100)的比例，先将硝基化合物、还原剂、醋酸、水加入到反 应器中，在室温下反应1~1〇小时，随后于冰水浴条件下向反应器中加入亚硝酸钠并继续反 应10分钟，再加入叠氮化钠并继续反应1~5小时，最后依次向体系中加入炔、碘化亚铜、抗 坏血酸钠、二甲基亚砜，反应2~10小时即生成产物； (2) 按硝基化合物与乙酸乙酯的摩尔比为1:100~1:600的比例，用乙酸乙酯萃取2~5 次，再以石油醚为淋洗液对萃取物进行柱层析分离提纯即得产品，其中，淋洗液中乙酸乙酯 和石油醚的体积比为1:1~1:20。
[0006] 本发明所述还原剂为锌粉、锌粉中的一种。
[0007] 本发明所述硝基化合物为间乙酰基硝基苯、邻甲氧基硝基苯、对甲氧基硝基苯、邻 氯硝基苯、邻羧基硝基苯、邻甲基硝基苯、2, 5-二溴硝基苯、对乙氧羰基硝基苯；所述炔为 苯乙炔、对甲基苯乙炔、邻氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、间溴苯乙炔、对溴苯乙炔、对氯苯乙 块、对氣本乙块。
[0008] 本发明所涉及的四步反应操作连续进行，中间产物不需分离。
[0009] 本发明的有益效果为：以价格低廉、易得的硝基化合物为起始原料，先后通过还 原、氧化、叠氮化、环加成反应获得1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物，所涉及四步反应连 续进行，而中间产物不需分离。本发明方法具有经济、反应高效、操作便利等优点，便于工业 化生产，所得产物是一种重要的药物及有机合成中间体。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内 容。
[0011] 实施例1 :1-邻甲苯基-4-对甲氧基苯基-1，2, 3-三氮唑合成方法，具体包括如下 步骤： (1) 按邻甲基硝基苯、铁粉、醋酸、水、亚硝酸钠、叠氮化钠、对甲氧基苯乙炔、碘化亚铜、 抗坏血酸钠、二甲基亚砜的摩尔比为：1:2:10:10:1:1:1:0. 01:0. 02:10的比例，先将Immol 邻甲硝基苯、2mmol铁粉、IOmmol醋酸、IOmmol水加入到反应器中，在室温下反应2小时，随 后于冰水浴条件下向反应器中加入Immol亚硝酸钠并继续反应10分钟，再加入Immol叠氮 化钠并继续反应2小时，最后依次向体系中加入Immol甲氧基苯乙炔、0.0 lmmol碘化亚铜、 0. 02mmol抗坏血酸钠、IOmmol二甲基亚砜，反应2小时即得混合产物； (2) 步骤（1)所得混合产物用40mL水稀释，再以300mmol乙酸乙酯分2次萃取，萃取液 合并后再依次用水和饱和食盐水各IOmL洗涤，然后用2g无水硫酸钠干燥，在温度为35°C及 压力为0.03MPa的条件下减压蒸去溶剂即得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯和石 油醚体积比为1:10)为淋洗液对所得粗产品进行柱层析（300目的硅胶)分离提纯即得产品 204mg，收率为77%，反应方程式如下：
产物核磁共振谱表征数据如下,H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.88 (s，1H)，7.86 -7.82 (m, 2H), 7.45 - 7. 38 (m, 2H), 7. 38 - 7. 32 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m，2H)，3.86 (s，3H)，2.27 (s，3H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.7，147.4， 136.6, 133.8, 131.5, 129.8, 127.08, 126.8, 125.9, 123.0, 120.3, 114.3, 55.3, 17. 9〇
[0012] 实施例2 :1-间乙酰苯基-4-苯基-1，2, 3-三氮唑合成方法，具体包括如下步骤： (1)按间乙酰基硝基苯、铁粉、醋酸、水、亚硝酸钠、叠氮化钠、苯乙炔、碘化亚铜、抗坏 血酸钠、二甲基亚砜的摩尔比为：1:10:100:100:10:5:5:0. 2:0. 4:100的比例，先将Immol 间乙酰基硝基苯、IOmmol铁粉、IOOmmol醋酸、IOOmmol水加入到反应器中，在室温下反应2 小时，随后于冰水浴条件下向反应器中加入IOmmol亚硝酸钠并继续反应10分钟，再加入 5mmol叠氮化钠并继续反应3小时，最后依次向体系中加入5mmol苯乙炔、0. 2mmol碘化亚 铜、0. 4mmol抗坏血酸钠、IOOmmol二甲基亚砜，反应2小时即得混合产物； (2)步骤（1)所得混合产物用40mL水稀释，再以200mmol乙酸乙酯分2次萃取，萃取液 合并后再依次用水和饱和食盐水各IOmL洗涤，然后用2g无水硫酸钠干燥，在温度为35°C及 压力为0.03MPa的条件下减压蒸去溶剂即得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯和石 油醚体积比为1:20)为淋洗液对所得粗产品进行柱层析（300目的硅胶)分离提纯即得产品 190mg，收率为72%，反应方程式如下：
产物核磁共振谱表征数据如下：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8. 38 - 8. 32 (m， 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8. I, 6.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J =7· 3 Hz, 1H), 2· 70 (s, 3H) 〇
[0013] 实施例3 :1-邻甲氧基苯基-4-苯基-1,2, 3-三氮唑合成方法，具体包括如下步 骤： (1) 按邻甲氧基硝基苯、铁粉、醋酸、水、亚硝酸钠、叠氮化钠、苯乙炔、碘化亚铜、抗坏血 酸钠、二甲基亚砜的摩尔比为：1:5:10:100:2:1:1:0. 02:0. 08:20的比例，先将Immol邻甲 氧基硝基苯、5mmol铁粉、IOmmol醋酸、IOOmmol水加入到反应器中，在室温下反应3小时， 随后于冰水浴条件下向反应器中加入2_〇1亚硝酸钠并继续反应10分钟，再加入Immol 叠氮化钠并继续反应2小时，最后依次向体系中加入Immol苯乙炔、0. 02mmol碘化亚铜、 0. 08mmol抗坏血酸钠、20mmol二甲基亚砜，反应4小时即得混合产物； (2) 步骤（1)所得混合产物用40mL水稀释，再以200mmol乙酸乙酯分2次萃取，萃取液 合并后再依次用水和饱和食盐水各IOmL洗涤，然后用2g无水硫酸钠干燥，在温度为35°C及 压力为0.03MPa的条件下减压蒸去溶剂即得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯和石 油醚体积比为1:15)为淋洗液对所得粗产品进行柱层析（300目的硅胶)分离提纯即得产品 203