(6s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种（6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（式Ⅰ）的制备方法，该化合物是治疗帕金森氏病药物盐酸普拉克索（式Ⅱ）的中间体。 （Ⅰ）
（Ⅱ）。本发明首先以4-乙酰氨基环己酮为起始原料先后与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、硫脲在冰乙酸中发生溴代、缩合成环反应，然后经水解脱除乙酰基、碱性水溶液游离、L-（+）-酒石酸拆分得到目标化合物。与原制备方法相比，本发明避免了使用重铬酸钾、浓硫酸、溴素等强氧化性、腐蚀性的试剂，将氢氧化钠游离与手性拆分两步反应合并采用“一锅法”进行，减少了操作步骤，提高了产率。
【专利说明】(6S) -2,6-二氨基-4,5, 6, 7-四氢苯并噻唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体为（6S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四 氢苯并噻唑的制备方法，该化合物为合成抗帕金森氏病药物盐酸普拉克索的关键中间体。
【背景技术】
[0002] (6S)-2,6-二氨基-4, 5,6, 7-四氢苯并噻唑是抗帕金森氏病药盐酸普拉克索的关 键中间体。盐酸普拉克索由德国勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim)公司首先研发， 1997年5月首次在美国上市，商品名米拉帕/Mirapex，规格有0· 375mg、0. 75mg、l. 5mg、3mg。 目前报道的制备（6S)-2,6-二氨基-4, 5,6, 7-四氢苯并噻唑的方法主要有以下几种： (1) 合成路线1 :
【权利要求】
1. 以4-乙酰胺基环己酮(式A)
为起始反应物，采用冰乙酸为溶剂，先后与N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、硫脲在一定温度 下进行溴代、缩合成环反应，制得化合物6-乙酰氨基-2-氨基-4, 5,6,四氢苯并噻唑(式B)
式B经强酸(氢溴酸、氢碘酸、浓盐酸)水解、得到2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑 二氢卤酸盐(式C)
再由式C在碱性水溶液中游离后不经分离，直接经手性拆分剂拆分得到式I化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，式A首先与N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，是在 5(T60°C进行的，生成的溴代物不经处理，直接进行后继反应。
3. 根据权利要求1所述的方法，制备出溴代反应物后，向反应瓶内加入硫脲，升温到 115~120°C，回流反应5小时，搅拌下缓慢降温，经抽滤、水洗、干燥后得到式B所式化合物。
4. 根据权利要求1所述的由式B经强酸水解制备式A的方法，选用的强酸是氢溴酸、浓 盐酸、氢碘酸等强酸，优选浓盐酸。
5. 根据权利要求4所述的强酸水解方法，水解温度在105~1KTC回流反应18小时进行 的。
6. 根据权利要求1所述的式C的手性拆分方法首先要在碱性水溶液中游离，所用碱可 以是碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等无机碱，优选碳酸氢钠，游离后不经分离纯化，直接进行 后继手性拆分步骤。
7. 根据权利要求6所述的方法，用碳酸氢钠对化合物C游离时，碳酸氢钠与化合物C的 摩尔比为2:1。
8. 根据权利要求1所述的方法，所用的手性拆分剂是L- ( + )-酒石酸、L- ( + )-扁桃 酸、L- ( + )-苹果酸等有机酸、优选L- ( + )-酒石酸。
9. 根据权利要求8所述的方法，用手性拆分剂L- ( + )-酒石酸拆分式C化合物制备式 I时，L- ( + )-酒石酸与化合物C的摩尔比为1:1。
【文档编号】C07D277/82GK104311507SQ201310465085
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年10月9日
【发明者】陶春蕾, 陈国祥, 王鹏飞 申请人:安徽万邦医药科技有限公司