一种光学活性α-氨基酸酯衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种光学活性α-氨基酸衍生物的制备方法，重氮化合物、苯甲酰胺、酸添加剂在金属催化剂和手性硫脲的共催化下，经两组分反应一步合成所述光学活性的α-氨基酸衍生物。本发明原料简单易得，操作简单安全，具有高原子经济性，高收率，高选择性的优势。对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
【专利说明】-种光学活性a-氨基酸目旨衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成化学【技术领域】，涉及一种a-氨基酸衍生物的制备方法，该 a-氨基酸衍生物具有光学活性。
【背景技术】
[0002] 在生物界中，构成天然蛋白质的氨基酸具有其特定的结构特点，即其氨基直接连 接在a-碳原子上。a-氨基酸是肤和蛋白质的构件分子，也是构成生命的基本砖石之一。 具有光学活性的a-氨基酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构。如谷氨 酸，不仅是人体一种重要的营养成分，而且是治疗肝病、神经系统疾病和精神病的常用药 物，对肝病、精神分裂症、神经衰弱均有疗效。
[0003] 近年来发展的一系列a -氨基酸衍生物的合成方法相互补充和改进（J. Am.化em. Soc. 1952, 74, 5376 ;Tetrahedron Lett.1966, 7.J.Am.Chem. Soc. 2007,129,5834-5835.)。 现有的a-氨基酸衍生物合成方法大多通过发酵法和抽提法而得到。但是，对于发酵法的 最大缺陷是；只能得到消旋的a -氨基酸衍生物。而络氨酸，脫氨酸等至今除了抽提法没有 其他方法可W合成，无法得到高对映选择性地经济的目的。最近，合成此类结构是W芳基重 氮己酸甲醋和BocN肥的插入反应通过高效手性催化剂的对映选择性调控，高对映选择性 地得到了 a -氨基酸衍生物（Angew. Chem.比t. Ed2011，50,1-5)。
[0004] 但是目前对于具有光学活性的a -氨基酸衍生物的合成相关文献报道还很少，而 且在得到光学纯的产物该方面，底物的普适性很窄，只局限在部分原料底物能取得光学纯 的产物，催化剂特定专一，反应条件苛刻等不足。至今仍然没有一种方法能高效普遍经济地 用于合成光学纯a-氨基酸衍生物。此外，现代工艺合成a-氨基酸衍生物大多都通过发 酵法和抽提法。但对于目标分子的不对称选择性需要进一步进行拆分等技术手段，有着投 入大、经济效益低等劣势。
[0005] 本发明提供了一种简便合成光学纯a -氨基酸衍生物的方法，对各对映体化合物 的生物活性筛选及研究具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高收率的光学活性a -氨基 酸衍生物的合成工艺。
[0007] 为了达到上述目的，本发明提供一种a -氨基酸醋衍生物的制备方法，重氮化合 物，苯甲醜胺在金属催化剂和手性硫脈的共催化下，实现中等对映选择性（ee最高可得 77% )和高收率合成光学活性的a-氨基酸醋衍生物。本方法反应式如下所示：
[0008]
【权利要求】
1. 一种光学活性α-氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，重氮化合物、苯甲酰 胺、酸添加剂在金属催化剂和手性硫脲的共催化下，经两组分反应一步合成所述光学活性 的α -氨基酸衍生物，反应式如下所示： 其中，
M 是金属催化剂，选自于 Rh2 (OAc) 4, [Pd (C3H5) Cl] 2, Pd2 (OAc) 4,或 Rh [COD] 2C1， NBSA是酸添加剂，是间硝基苯磺酸， R1为芳基，选自于苯基，对氟基苯基，对氯苯基或对溴苯基， R2为芳基，选自于甲基或苄基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将苯甲酰胺，手性硫脲， 酸添加剂，金属催化剂及吸水剂加入有机溶剂；在-40°C?40°C下，滴加重氮溶解于有机溶 剂中得到的重氮溶液，搅拌反应，经过滤、旋蒸得到所述光学活性α -氨基酸酯衍生物。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括，以乙酸乙酯-石 油醚柱层析对所述光学活性α -氨基酸酯衍生物进行纯化；其中，乙酸乙酯：石油醚体积比 =1 :10 ?1 :8。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述苯甲酰胺：手性硫脲：酸添加剂： 金属催化剂的摩尔比为1. 〇 :〇. 2 :0. 2 :0. 02。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述吸水剂是4Α分子筛；吸水剂4Α分 子筛的加入量为2-5g/mmol苯甲酰胺。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或四 氢呋喃，用量皆为Iml ;苯甲酰胺，手性硫脲，酸添加剂，金属催化剂及吸水剂加入有机溶剂 中，所述有机溶剂的用量为25-30ml/mmol苯甲酰胺；所述用于溶解重氮的有机溶剂的量为 25-30ml/mmol 苯甲醜胺。
【文档编号】C07C231/18GK104513175SQ201310464238
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】胡文浩, 倪懿, 郭鑫, 刘顺英 申请人:华东师范大学