具有抗癌活性的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物与吉非替尼的组合的制作方法

具有抗癌活性的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物与吉非替尼的组合的制作方法
【专利摘要】3?(1?{3?[5?(1?甲基?哌啶?4?基甲氧基)?嘧啶?2?基]?苄基}?6?氧代?1,6?二氢?哒嗪?3?基)?苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物与吉非替尼组合的药物组合物。
【专利说明】具有抗癌活性的6-氧代-1 ,6-二氢-卩达嗪衍生物与吉非替尼的组合发明领域
[0001]本发明涉及用于癌症疾病的药物组合物，其包含与吉非替尼组合的具有抗癌活性的化合物，即3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物。
[0002]发明背景
本发明的目的是找出具有有价值的性质的新型药物组合物，特别是可用于制备药物的那些。
[0003]此外，本发明的目标是用于预防和治疗恶性肿瘤，包括但不限于实体肿瘤癌、淋巴或血液系统的癌症的新型组合物。
[0004]已经发现，本发明的药物组合物及其可药用盐和/或溶剂化物在耐受良好的同时具有非常有价值的药理性质。
[0005]大多数选择性革El向疗法在作为单剂施用时仅在高度成瘾(highlyaddicted)的患者亚群中有效。通过将选择性革El向疗法与其它革El向药剂结合，可通过与交互调控(cross-talking) 通路相互作用、平行阻断不同肿瘤特异性通路或以不同水平抑制相同肿瘤特异性通路以防止或降低进展风险来增强抗肿瘤效应。
现有技术
[0006]在TO 2009/006959 Al中已经描述了3_( 1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈。
[0007]在TO 2009/007074 Al中已经描述了3_( 1_{3-[5-(1_甲基-哌啶_4_基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。
[0008]吉非替尼是用于某些乳腺癌、肺癌和其它癌症的药物。吉非替尼是一种EGFR抑制剂，其经由靶细胞中的表皮生长因子受体(EGFR)来中断信号传导。
[0009]发明概述
本发明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物与吉非替尼组合的药物组合物。
[0010]此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物与吉非替尼组合的药物组合物。
[0011]此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物与吉非替尼组合的药物组合物，用于治疗选自头、颈、眼、口腔、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体瘤和血源性肿瘤的疾病。
[0012]此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}_6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物与吉非替尼组合的药物组合物，用于治疗选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的癌症。
[0013]此外，本发明涉及用于治疗癌症的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。
[0014]此外，本发明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。
[0015]此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}_6-氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。
[0016]此外，本发明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗选自结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和胶质母细胞瘤的癌症的药物的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。
[0017]此外，本发明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗EGFR依赖性癌症的药物的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。
[0018]此外，本发明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗肺癌的药物的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。
[0019]此外，本发明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的癌症的药物的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。
[0020]此外，本发明涉及如上所述的用途，
其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物或
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物
以每周250毫克至12500毫克的量，优选以每周800毫克至8000毫克的量，特别优选以每周500毫克至2000毫克的量给药于患者。
[0021]根据本发明，也可以借助药盒提供治疗活性组合物，所述药盒包含含有在单一包装中或在分开的容器中的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物和吉非替尼的包装。
[0022]用这些组合治疗可包括任选进一步放射治疗。本发明还涉及一种新治疗形式，其包括在放射疗法前一开始给予3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物。
[0023]在包括在放射疗法前一开始给予3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物的这种新治疗形式中，一个优选特征是在吉非替尼给药前和/或给药过程中，优选至少在该治疗方案的相当大部分过程中给予3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物。在本文中，根据本发明，放射或放射疗法优选必须被理解为癌症联合治疗剂。
[0024]本发明还涉及这些化合物的旋光形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体和水合物和溶剂化物。
[0025]本发明还涉及该化合物的盐的溶剂化物，如盐酸盐的一水合物或二水合物。
[0026]术语“该化合物的溶剂化物”是指由于惰性溶剂分子与该化合物的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子加合到该化合物上的加合物。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
[0027]表述“有效量”是指在组织、系统、动物或人体中造成例如研究人员或医师追求或想要的生物或医疗响应的药物或药物活性成分的量。
[0028]此外，表述“治疗有效量”是指与尚未接受这种量的相应对象相比具有下列后果的量:疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除，或减轻疾病、不适或障碍的进展。
[0029]表述“治疗有效量”还包括有效提高正常生理机能的量。
[0030]药用盐和其它形式
本发明的所述化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以可由各种有机和无机酸和碱通过本领域中已知的程序生成的它们的可药用盐形式使用这些化合物。本发明的化合物的可药用盐形式主要通过常规方法制备。如果本发明的化合物含有羧基，可通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂;碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙;碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠;和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括本发明的化合物的铝盐。在本发明的某些化合物的情况中，可通过用可药用的有机和无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，该化合物的可药用酸加成盐包括下列:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、galacterate(由粘酸形成)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。
[0031]此外，本发明的化合物的碱式盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐中，优选的是铵盐;碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’_二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇-胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基呢啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨丁三醇)的盐，但这无意代表限制。
[0032]含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以用如(C1-C4)-烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二 (C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C1Q-C18)烷基齒化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物;和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物之类的试剂季铵化。本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用这样的盐制备。
[0033]优选的上述可药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。
[0034]特别优选的是盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
[0035]通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以致以常规方式形成盐来制备碱性化合物的酸加成盐。可通过使该盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式;但对本发明目的而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离碱形式。
[0036]如所提到的，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成该化合物的可药用碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’_二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
[0037]通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以致以常规方式形成盐来制备本发明的酸性化合物的碱加成盐。可通过使该盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式;但对本发明目的而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离酸形式。
[0038]如果本发明的化合物含有多于一个能形成这种类型的可药用盐的基团，本发明还包括复合盐(multiple salts)。典型的复合盐形式包括，例如，酒石酸氢盐、二乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺盐(dimeglumine)、磷酸氢盐(diphosphate)、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。
[0039]根据上文所述可以看出，表述“可药用盐”在本文中是指包含其盐之一的形式的本发明的化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式与该活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比为该活性成分提供改进的药代动力学性质。该活性成分的可药用盐形式还可首次为这种活性成分提供之前没有的所需药代动力学性质并且就其体内治疗效力而言可甚至对这种活性成分的药效学具有积极影响。
[0040]本发明还涉及包含至少一种化合物和/或其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体(包括它们的各种比率的混合物)和任选赋形剂和/或辅助剂的药物。
[0041]药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至I克，优选I毫克至700毫克，特别优选5毫克至100毫克的本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。
[0042]药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠道外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
[0043]适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂;粉剂或颗粒剂;在水性或非水液体中的溶液或混悬剂;可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。
[0044]因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药的情况下，可以将活性成分组分与口月艮、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在香料、防腐剂、分散剂和染料。
[0045]通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改进服用胶囊后该药物的利用率。
[0046]此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、錯等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物、粒化或干压该混合物、添加润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基-吡咯烷酮，溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可通过用粘合剂，例如糖楽、淀粉糊、阿卡迪亚胶(acadia muciIage)或纤维素或聚合物材料的溶液润湿粉末混合物并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使该粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止粘着到铸片模具上。然后将润滑的混合物压成片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行粒化或干压步骤的情况下直接压成片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些涂层中以便能区分不同的剂量单位。
[0047]口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的该化合物。可以通过将该化合物溶解在含有合适香料的水溶液中来制备糖浆，而酏剂使用无毒醇类媒介物制备。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制混悬剂。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、香料添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。
[0048]如果需要，用于口服给药的剂量单位制剂可包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
[0049]该化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送体系，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱形成。
[0050]该化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体也可以使用单克隆抗体作为独立载体(该化合物分子偶联到其上)递送。该化合物也可以偶联到作为靶向药物载体的可溶聚合物上。这样的聚合物可包括聚乙烯基-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羟乙基天冬酰胺基(aspartamido)酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。该化合物还可偶联到适合实现药物控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚_ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物上。
[0051]适合经皮给药的药物制剂可作为独立的膏药给药以与接受者的表皮长时间密切接触。因此，例如，可以一般而言如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所述通过离子电渗从膏药递送活性成分。
[0052]适合局部给药的药物化合物可配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、
凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0053]为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该制剂优选以局部软膏或乳膏的形式施加。如果配制成提供软膏，活性成分可以与石蜡基或水混溶性膏基一起使用。或者，活性成分可以用水包油膏基或油包水膏基配制成乳膏。
[0054]适合局部施加于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。
[0055]适合在口腔中局部施加的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
[0056]适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
[0057]其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子放置的含有粉剂的容器快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷剂或鼻滴剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
[0058]适合通过吸入给药的药物制剂包含可由各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒状粉或雾。
[0059]适合阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。
[0060]适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水无菌注射液，借此使该制剂与被治疗的接受者的血液等渗;和可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水无菌混悬剂。该制剂可以在单剂或多剂容器，例如密封安瓿和管瓶中给药并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以致只需在临使用前添加无菌载液，例如注射用水。可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂根据配方制备注射溶液和混悬剂。
[0061]无需说，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂;因此，例如，适合口服给药的制剂可包含香料。
[0062]化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。但是，本发明的化合物的有效量通常为0.1至100毫克/公斤接受者(哺乳动物)体重/天，特别通常为I至10毫克/公斤体重/天。因此，用于体重70公斤的成年哺乳动物的每天实际量通常为70至700毫克，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量(例如2、3、4、5或6)给药，以使总日剂量相同。可作为本发明的化合物本身的有效量的分数确定其盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的有效量。类似剂量可认为适用于治疗上文提到的其它病症。
[0063]可以借助该疗法的各组分的同时、接连或单独分配实现这种类型的联合疗法。这种类型的联合产品使用本发明的化合物。
[0064]本文中定义的抗癌疗法可作为唯一疗法施用或除本发明的组合物外还可包括传统外科手术或放射疗法。
[0065]本文所用的“治疗”是指完全或部分减轻与障碍或疾病有关的症状，或减慢或暂停这些症状的进一步发展或恶化，或在有发生该疾病或障碍的风险的对象中防止或预防该疾病或障碍。
[0066]关于化合物的术语“有效量”是指能够完全或部分减轻与障碍或疾病有关的症状，或减慢或暂停这些症状的进一步发展或恶化，或在患有或有风险发生本文中公开的疾病，如癌症的对象中防止或预防该疾病或障碍的量。
[0067]术语“治疗有效”或“治疗有效量”是指有效治疗哺乳动物的疾病或障碍的药物量。就癌症而言，治疗有效量的该药物可减少癌细胞的数量;减小肿瘤尺寸;抑制(即在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移;在一定程度上抑制肿瘤生长;和/或在一定程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。就该药物可能阻止癌细胞生长和/或杀灭现有癌细胞而言，其可能是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。对于癌症疗法，可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定响应速率(RR)来测量效力。
[0068]优选地，埃罗替尼、西妥昔单抗、阿柏西普(afIibercept)、贝伐单抗每周给药一次，优选静脉输注。初始剂量优选为100至1000毫克/平方米体表，特别优选200至600毫克/平方米体表。后续剂量为50至600毫克/平方米体表，特别优选100至400毫克/平方米体表。
[0069]用途
本发明化合物适合作为用于哺乳动物，尤其是人类的、治疗免疫调节和应激反应激酶诱导疾病的药物活性成分。这些疾病包括恶性肿瘤，包括但不限于，实体肿瘤癌、淋巴或血液系统的癌症、肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新血管形成(或血管生成)、神经退行性疾病(阿尔茨海默氏症、脱髓鞘核障碍(demyelinating core disorders)多发性硬化症等)、免疫相关障碍，如关节炎、牛皮癣、狼疮或其它自身免疫病以及慢性感染。
[0070]本发明包括化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。用于该治疗的优选癌症源自脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式是单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤和乳腺癌。另一组优选的癌症形式包括，但不限于，宫颈癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、巨球蛋白血症和肉瘤。
[0071]本发明具体涉及用于治疗恶性肿瘤(实体肿瘤癌、淋巴或血液系统的癌症等)、神经退行性疾病、免疫相关障碍，如关节炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化症或其它自身免疫病以及慢性感染的化合物及其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比率的混合物。
[0072]尤其优选用于治疗疾病，其中该疾病是恶性肿瘤。
[0073]该恶性肿瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
[0074]该恶性肿瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
[0075]还优选用于治疗血液和免疫系统的恶性肿瘤，优选用于治疗选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病的肿瘤。
[0076]化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括，但不限于，头、颈、眼、口腔、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体瘤和血源性肿瘤。
[0077]此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中要治疗的癌症是实体瘤或血液和免疫系统的肿瘤。
[0078]此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中该肿瘤源自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病。
[0079]此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中该实体瘤源自上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、骨(包括软骨肉瘤和尤文肉瘤)、生殖细胞(包括胚胎组织瘤)和/或肺的肿瘤，选自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或恶性黑色素瘤。
[0080]所公开的化合物可以与其它已知治疗剂，包括抗癌剂联合给药。本文所用的术语“抗癌剂”涉及为治疗癌症目的而给药于癌症患者的任何药剂。
[0081]证实通过将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6_二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物与吉非替尼组合，增强该最活性的单剂的抗肿瘤活性。可以在人异种移植模型和患者源性肿瘤模型中证实该联合疗法的这种增强的活性。
[0082]在人肺癌模型LU0858中与EGFR抑制剂吉非替尼组合:
背景:由患者肿瘤建立肺癌模型LU0858。这种模型携带活化EGFR突变(L858R)并过表达c-Met受体。
[0083]方法:雌性BalB/c裸鼠(6-8周龄)皮下植入人LU0858肺肿瘤片段并在肿瘤建立后分入治疗组(一组10只动物)。各组在单一疗法或联合疗法中口服给药3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物(100 mg/kg)或吉非替尼(150 mg/kg)5天，停2天。在治疗结束时，计算T/C值并观察肿瘤再生。用Two-way RM ANOVA进行统计分析。
[0084]结果丨-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物表现出抗肿瘤活性，以造成肿瘤停滞，T/C值为3%，而吉非替尼单一疗法无活性(T/C 100%)。组合这两种药剂带来显著增强的抗肿瘤活性，以使肿瘤消退，T/C为-84%(P〈0.0001)。所有治疗都良好耐受。
[0085]在人肺癌模型LU1868中与EGFR抑制剂吉非替尼组合:
背景:由患者肿瘤建立肺癌模型LU1868。这种模型携带活化EGFR突变(L858R)、EGFRT790M突变并表达c-Met受体。
[0086]方法:雌性BalB/c裸鼠(6-8周龄)皮下植入人LU1868肺肿瘤片段并在肿瘤建立后分入治疗组(一组10只动物)。各组在单一疗法或联合疗法中口服给药3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物(100 mg/kg)或吉非替尼(150 mg/kg)5天，停2天。在治疗结束时，计算T/C值。用Two-way RM ANOVA进行统计分析。
[0087]结果:两种单一疗法，3_( 1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}_6_氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物和吉非替尼在这种肿瘤模型中都无活性，T/C值分别为65%和71%。组合这两种药剂带来增强的抗肿瘤活性，T/C为42%。所有治疗都良好耐受。
【主权项】
1.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物与吉非替尼组合的药物组合物。2.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物与吉非替尼组合的根据权利要求1的药物组合物。3.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物与吉非替尼组合的药物组合物，其用于治疗选自头、颈、眼、口腔、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体瘤和血源性肿瘤的疾病。4.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物与吉非替尼组合的根据权利要求3的药物组合物，其用于治疗选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的癌症。5.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。6.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗癌症的药物的根据权利要求5的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。7.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗选自结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和胶质母细胞瘤的癌症的药物的根据权利要求5或6的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。8.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的癌症的药物的根据权利要求5、6或7的用途，其中所述药物要与吉非替尼组合使用。9.根据权利要求5、6、7或8的用途，其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物以每周250毫克至12500毫克的量给药于患者。
【文档编号】A61K31/506GK105848658SQ201480072414
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】F.布拉特, M.弗里泽-哈米姆
【申请人】默克专利股份公司