制备取代的核苷酸类似物的方法与流程

根据37CFR1.57以及细则4.18和20.6，将例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中确认的外国或国内优先权声明的任何和所有申请通过引用特此并入。背景领域本发明涉及化学、生物化学和医学领域。更特别地，本文公开了制备氨基磷酸酯(phosphoroamidate)核苷酸类似物的方法，所述氨基磷酸酯核苷酸类似物可用于治疗诸如病毒感染的疾病和/或病症。描述核苷类似物是已经显示在体外和体内均发挥抗病毒和抗癌活性的一类化合物，并因此已经是用于治疗病毒感染和癌症的广泛研究的课题。核苷类似物通常是治疗性无活性化合物，其通过宿主或病毒酶来转化成它们各自的活性抗代谢物，反过来，其可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。该活化通过各种机制发生，例如添加一种或更多种磷酸酯基团和，或结合，其它代谢过程。概述本文中公开的一些实施方案涉及制备化合物(I)或其药学上可接受的盐的方法。本文中公开的一些实施方案涉及制备化合物(I)(i)和/或化合物(I)(ii)或前述的药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中，本文中描述的方法可提供化合物(I)或其药学上可接受的盐，其非对映体富集(diastereomericallyenriched)化合物(I)(ii)或其药学上可接受的盐。本文中公开的其它实施方案涉及化合物(I)的A型(FormA)。本文中公开的还有其它实施方案涉及具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：附图简述图1是A型的XRPD图谱。图2是A型的DSC和TGA图谱。图3是由本文中所述的方法获得的化合物(I)的31PNMR。详述除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非另外说明，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开物通过引用以其整体并入。除非另外说明，在本文的术语存在多个定义的情况下，以本节的那些为准。除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非另外说明，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开物通过引用以其整体并入。除非另外说明，在本文的术语存在多个定义的情况下，以本节的那些为准。每当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可为未取代的或被一个或更多个所示的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一个或更多个所示的取代基。如果没有指出取代基，则意味着所示的“任选取代的”或“取代的”基团可被单独且独立地选自以下的一个或更多个基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳(烷)基、杂芳(烷)基、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、氧硫基(sulfenyl)、亚硫酰基(sulfinyl)、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨基、氨基、单取代氨基和二取代氨基。如本文使用的，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为整数，是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基没有指定“a”和“b”，则假定这些定义中所描述的最广泛的范围。如本文使用的，“烷基”是指包含完全饱和的(没有双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当其在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等多达并且包括20个碳原子组成，尽管本定义还包括在没有指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。烷基还可为具有1至10个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅通过举例方式，“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。如本文使用的，“芳基”是指具有遍及全部环的完全离域的π-电子体系的碳环(所有碳)单环或多环芳族环体系(包括其中两个碳环共享一个化学键的稠环体系)。芳基中的碳原子数可变化。例如，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可为取代的或未取代的。如本文使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表的第7列的放射性稳定的原子中的任一种，例如，氟、氯、溴和碘。在未规定取代基的数量的情况下(例如，卤代烷基)，可能存在一个或更多个取代基。例如“卤代烷基”可包括一个或更多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可包括一个或更多个相同或不同的包含一个、两个或三个原子的烷氧基。如本文使用的，任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另外指出，与它们的通常用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(CommissiononBiochemicalNomenclature)(参见Biochem.11:942-944(1972))一致。术语“药学上可接受的盐”是指对被给予其的生物体不引起显著刺激并且不损害(abrogate)化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸反应获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。药物盐还可通过使化合物与有机酸反应获得，所述有机酸例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐获得，例如铵盐、碱金属盐，例如钠盐或钾盐、碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺的盐，和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。术语“晶体”是指具有其原子、分子或离子以有规则地有序三维模式堆积的物质。术语“基本上为晶体”是指其中相当大部分的物质是晶体的物质。例如，基本上为晶体的材料可具有超过约85％的结晶度(例如，超过约90％的结晶度，超过约95％的结晶度或超过约99％的结晶度)。应当理解，本文中所述的方法和组合包括晶形(还称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、无定形相和盐。本申请中使用的术语和短语，及其变型，尤其是在所附的权利要求中，除非另外清楚说明，应被解释为与限制相反的开放式。作为前述的实例，术语“包括”应被理解为是指“没有限制地包括”、“包括但不限于”等等；如本文使用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterizedby)”同义并且为包含式或开放式的并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“至少具有”；术语“包括”应被解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供所讨论项目的示例性例子，不是其详尽或限制性的列举；并且术语如“优选地”、“优选的”、“期望的”或“合意的”及类似含义的词语的使用不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必需的或甚至重要的，而相反应被理解为仅意图强调可用于或可不用于特定实施方案的替代或附加特征。此外，术语“包含”解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包含”是指该方法至少包括列举的步骤，但可包括附加的步骤。当用于化合物、组合物或设备的上下文中时，术语“包含”是指该化合物、组合物或设备至少包括列举的特征或组分，但还可包括附加特征或组分。同样地，与连词“和”连接的项目组不应被理解为要求那些项目的各个和每一个都存在于分组中，而是应被理解为“和/或”，除非另外清楚说明。同样地，与连词“或”连接的项目组不应被理解为要求在该组中互相排斥，而是应被理解为“和/或”，除非另外清楚说明。关于本文使用的基本上任何复数和/或单数术语，当对于上下文和/或应用合适时，本领域技术人员可从复数转化为单数和/或从单数转化为复数。出于清楚的目的，各种单数/复数排列可在本文清楚地阐述。不定冠词“一”(“a”或“an”)不排除复数。单一处理器(processor)或其它单元可满足权利要求中所述的几个项目的功能。单纯的事实是在相互不同的从属权利要求中所述的某些措施不表示这些措施的组合不能被有利使用。权利要求中的任何参考符号不应被解释为限制范围。应当理解，在具有一个或更多个手性中心的本文中描述的任何化合物中，如果未清楚指出绝对立体化学，那么各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构混合物。此外，应当理解，在具有一个或更多个产生可定义为E或Z的几何异构体的双键的本文中描述的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z、其混合物。同样地，应当理解，在描述的任何化合物中，还意图包括所有互变异构形式，例如，意图包括本领域中已知的杂环碱的互变异构体，包括天然和非天然嘌呤碱和嘧啶碱的互变异构体。应当理解，在本文中公开的化合物具有未满化合价的情况下，那么该化合价将被氢或其同位素填充，例如，被氢-1(氕)和氢-2(氘)填充。应当理解，本文中描述的化合物可为同位素标记的。使用诸如氘的同位素取代可提供某些由更大的代谢稳定性产生的治疗优点，诸如，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求。在化合物结构中表示的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可清楚地公开氢原子或者将其理解为存在于化合物中。在可能存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对化合物的提及包括所有可能的同位素形式，除非上下文另外清楚指出。在提供值的范围的情况下，应当理解所述范围的上限和下限，和所述范围的上限和下限之间的各个中间值包括在实施方案之内。化合物(I)或其药学上可接受的盐有效对抗HCV。用于形成化合物(I)的方法的实例显示于方案1中。方案1本文中公开的一些实施方案涉及制备化合物(I)或其药学上可接受的盐的方法，其中所述方法可包括使用化合物DD：其中各R1可为甲硅烷基。各种甲硅烷基可存在于化合物(DD)上。合适的甲硅烷基的实例描述于本文中并且包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。在一些实施方案中，R1基团可相同。在其它实施方案中，R1基团可不同。在一些实施方案中，R1可均为三乙基甲硅烷基。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括使化合物(DD)和化合物(EE)偶联以形成化合物(FF)。各种方法可用于化合物(DD)和化合物(EE)之间的反应。在一些实施方案中，可使用碱、酸或格氏试剂使化合物(DD)与化合物(EE)偶联。在一些实施方案中，为了促进偶联，可使用格氏试剂。合适的格氏试剂为本领域技术人员已知，并且包括但不限于，烷基镁化氯和烷基镁化溴。在一些实施方案中，所述格氏试剂可具有通式RC-MgBr或RC-MgCl，其中RC可为任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，化合物(DD)和化合物(EE)之间的反应可在碱的存在下进行。例如，可将化合物(EE)加入化合物(DD)和碱的混合物中。碱的实例包括但不限于任选取代的胺碱，如烷基胺(包括单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如，单乙基胺、二乙基胺和三乙基胺))，任选取代的吡啶(如可力丁)和任选取代的咪唑(例如，N-甲基咪唑))。碱的另外的实例包括无机碱，如氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。在一些实施方案中，化合物(DD)和化合物(EE)之间的反应可在N-甲基咪唑的存在下进行。在一些实施方案中，化合物(DD)和化合物(EE)之间的反应可在酸的存在下进行。合适的酸的实例是三氟甲磺酸。化合物(DD)和化合物(EE)之间的偶联反应可在各种溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂可为极性非质子溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜或甲基异丁基酮。在一些实施方案中，所述溶剂可为四氢呋喃(THF)。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括从化合物(FF)中去除两个R1基团以获得化合物(I)。各种方法和试剂可用于从化合物(FF)中去除R1基团。例如，可使用酸在酸性条件下去除R1基团。各种合适的酸对于本领域技术人员是已知的，如盐酸、磷酸、硫酸及其混合物。在一些实施方案中，所述酸可为盐酸。从化合物(FF)中去除两个R1基团以获得化合物(I)可在溶剂中进行，例如，在本文中描述的极性非质子溶剂中进行。在一些实施方案中，R1基团去除过程中所用的溶剂可为乙腈。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括将化合物(CC2)转变成化合物(DD)。在碘基到羟基的转化过程中可使用氧化剂。合适的氧化剂的实例为过酸，如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。在一些实施方案中，可通过如下来从化合物(CC2)获得化合物(DD)：将化合物(CC2)的5’-位上的碘基转化成受保护的羟基和形成化合物(CC3)，其中PG1可为保护基，然后如本文中所述在合适条件下去除保护基PG1。可用合适的含氧亲核试剂经由亲核取代反应将受保护的羟基添加至5’-碳上。当使用间氯苯甲酸(mCBA)作为含氧亲核试剂时，化合物(CC3)可具有结构：当将5’-位上的碘基转化成受保护的羟基时也可包括四烷基铵盐。合适的四烷基铵盐的实例包括但不限于四丁基三氟乙酸铵和四丁基硫酸氢铵。可使用各种条件去除保护基PG1。在一些实施方案中，可使用胺碱经由氨解去除5’-碳上的受保护的羟基。合适的胺碱描述于本文中。在一些实施方案中，所述胺碱可为正丁基胺。在一些实施方案中，可使用无机碱去除与5’-碳相连的氧上的保护基。合适的无机碱的实例描述于本文中。在一些实施方案中，所述无机碱可为氢氧化物碱，如碱金属氢氧化物碱。在一些实施方案中，所述氢氧化物碱可为氢氧化钠。在一些实施方案中，可通过使用氧化剂如本文中描述的氧化剂由化合物(CC2)获得化合物(DD)。含氧亲核试剂可经由亲核取代替代与5’-碳相连的碘基。然后可使用合适的条件去除亲核试剂以获得化合物(DD)。例如，可经由水解去除亲核试剂。在一些实施方案中，所述含氧亲核试剂可来自四烷基铵盐，如本文中描述的那些，并且可用水进行水解。可使用合适的碱经由水解去除保护基PG1。合适的碱描述于本文中。在一些实施方案中，所述碱可为烷基胺(包括单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺)。例如，所述烷基胺碱可为单乙基胺、二乙基胺、三乙基胺和正丁基胺。在一些实施方案中，用于由化合物(CC3)形成化合物(DD)的碱选择性地去除PG1而不去除R1基团。在一些实施方案中，可使用一种或更多种溶剂如极性非质子溶剂使化合物(DD)结晶。极性非质子溶剂的实例包括但不限于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜或甲基异丁基酮。在一些实施方案中，所述溶剂可为四氢呋喃(THF)。在一些实施方案中，所述溶剂可为乙腈。在一些实施方案中，所述溶剂可为甲基异丁基酮和乙腈的混合物。如果期望和/或需要，可使用化合物(DD)的晶种来获得化合物(DD)。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括将化合物(CC1)甲硅烷基化以形成化合物(CC2)。各种化合物可用于用甲硅烷基交换2’-OH和3’-OH基团的氢。在一些实施方案中，可使用甲硅烷基卤化物使化合物(CC1)甲硅烷基化。合适的甲硅烷基卤化物的实例包括氯甲硅烷和溴甲硅烷。在一些实施方案中，所述甲硅烷基卤化物可为三烷基甲硅烷基卤化物、三芳基甲硅烷基卤化物或烷基二芳基甲硅烷基卤化物，如三烷基氯甲硅烷和/或三烷基溴甲硅烷。如果期望，甲硅烷基化可使用碱催化。合适的碱的实例描述于本文中并包括任选取代的胺碱、任选取代的吡啶和任选取代的咪唑(例如)。在一些实施方案中，所述碱可为任选取代的咪唑。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括由化合物(BB)经由碘-氟化(iodo-fluorination)反应形成化合物(CC1)。合适的碘源对于本领域技术人员而言是已知的。在一些实施方案中，所述碘源可为N-碘代琥珀酰亚胺、碘和/或一氯化碘。合适的氟化物源对于本领域技术人员而言也是已知的。在一些实施方案中，所述氟化物源可为三乙基胺·3HF、吡啶-HF和/或TBAF。碘源将碘基添加到5’-位而氟化物源将氟基添加到4’-位。碘-氟化反应可提供超过另一非对映体(其中氟基在戊糖环上方)的化合物(CC1)。例如，可以约90至约10范围内的比例(化合物(CC1)的量/化合物(CC1)的量+其它非对映体的量)获得化合物(CC1)。在一些实施方案中，可以约95至约5范围内的比例(化合物(CC1)的量/化合物(CC1)的量+其它非对映体的量)获得化合物(CC1)。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括由化合物(AA)经由消除反应形成化合物(BB)。用于由化合物(AA)经由消除反应制备化合物(BB)的方法和试剂对于本领域技术人员而言是已知的。在一些实施方案中，可使用强碱进行所述消除反应。在一些实施方案中，所述强碱可选自甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠和乙醇钾。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括用碘基替代与2’-甲基尿苷的5’-碳相连的羟基以形成化合物(BB)。可使用碘源、膦试剂和碱将与2’-甲基尿苷的5’-碳相连的伯醇转化成碘代烷基。在一些实施方案中，所述碘源可为I2。合适的膦试剂对于本领域技术人员而言是已知的。在一些实施方案中，所述膦试剂可为三苯基膦。可用于从2’-甲基尿苷到化合物(AA)的该转化反应中的合适的碱描述于本文中。在一些实施方案中，所述碱可为任选取代的咪唑。在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括使化合物(I)从乙酸异丙酯(IPAC)中结晶。如果期望和/或需要，可将化合物(I)(例如，化合物(I)(i)和/或化合物(I)(ii))的晶种添加到化合物(I)和乙酸异丙酯(IPAC)的混合物中。在一些实施方案中，本文中所述的方法可提供化合物(I)，其为化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)，或上述的药学上可接受的盐的非对映体混合物：在一些实施方案中，本文中所述的方法可包括使化合物(I)从醇和C6-10烃的混合物中重结晶。各种醇和C6-10烃可用于所述重结晶。在一些实施方案中，所述醇可为乙醇。在一些实施方案中，所述C6-10烃可选自正己烷和正庚烷。醇与C6-10烃的量和比例可变化。在一些实施方案中，醇与C6-10烃的比例(醇:C6-10烃)可在约1至约5范围内。在一些实施方案中，醇与C6-10烃的比例(醇:C6-10烃)可在约1至约4范围内。在一些实施方案中，醇与C6-10烃的比例(醇:C6-10烃)可在约1至约2范围内。在一些实施方案中，本文中所述的方法可提供非对映体富集化合物(I)(ii)的化合物(I)。在一些实施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物可为化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:5或更多的非对映体混合物。在其它实施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物可为化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:7或更多的非对映体混合物。在还有其它实施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物可为化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:9或更多的非对映体混合物。在仍还有其它实施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物可为化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:11或更多的非对映体混合物。在一些实施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物可为化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:13或更多的非对映体混合物。在一些实施方案中，由本文中所述的方法获得的化合物(I)可非对映体富集>90％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。在其它实施方案中，由本文中所述的方法获得的化合物(I)可非对映体富集>95％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。在还有其它实施方案中，由本文中所述的方法获得的化合物(I)可非对映体富集>98％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。在仍还有其它实施方案中，由本文中所述的方法获得的化合物(I)可非对映体富集>99％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。在一些实施方案中，与重结晶之前化合物(I)(i)的非对映体富集的量相比，由重结晶获得的化合物(I)可更加非对映体富集化合物(I)(i)。在其它实施方案中，与重结晶之前化合物(I)(ii)的非对映体富集的量相比，由重结晶获得的化合物(I)可更加非对映体富集化合物(I)(ii)。在一些实施方案中，与重结晶之前化合物(I)(ii)的非对映体富集的量相比，由重结晶获得的化合物(I)可更加非对映体富集化合物(I)(ii)。本文中描述的一些实施方案总地涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐的固态形式，例如化合物(I)或其药学上可接受的盐的晶形。本文中描述的一些实施方案总地涉及化合物(I)(ii)或其药学上可接受的盐的固态形式，例如化合物(I)(ii)或其药学上可接受的盐的晶形。A型在一些实施方案中，化合物(I)可为化合物(I)的A型。在一些实施方案中，A型的特征可在于X-射线粉末衍射图中的一个或更多个峰，其中所述一个或更多个峰选自约7.8至约8.6度范围内的峰、约10.2至约11.0度范围内的峰、约12.1至约12.9度范围内的峰、约16.2至约17.0度范围内的峰、约16.7至约17.5度范围内的峰、约17.0至约17.8度范围内的峰、约18.8至约19.6度范围内的峰、约19.2至约20.0度范围内的峰、约19.3至约20.1度范围内的峰、约19.9至约20.7度范围内的峰、约20.9至约21.7度范围内的峰和约24.0至约24.8度范围内的峰。在一些实施方案中，A型的特征可在于X-射线粉末衍射图中的一个或更多个峰，其中所述一个或更多个峰选自约8.2度处的峰、约10.6度处的峰、约12.5度处的峰、约16.6度处的峰、约17.1度处的峰、约17.4度处的峰、约19.2度处的峰、约19.6度处的峰、约19.7度处的峰、约20.3度处的峰、约21.3度处的峰和约24.4度处的峰。在一些实施方案中，A型可展示如图1中所示的X-射线粉末衍射图。本文中提供的所有XRPD图谱都在2θ°标度上测定。在一些实施方案中，A型的特征可在于X-射线粉末衍射图中的选自以下的一个或更多个峰：带有星号(*)的峰为主峰在一些实施方案中，A型的特征可在于图2的DSC热谱图。在一些实施方案中，A型的特征可在于约95℃至约105℃范围内的第一吸热。在其它实施方案中，A型的特征可在于约104℃的第一吸热。在一些实施方案中，第一吸热可对应A型到化合物(I)的第二形式的固-固转变。在一些实施方案中，A型的特征可在于约155℃至约175℃范围内的第二吸热。在其它实施方案中，A型的特征可在于约166℃的第二吸热。在一些实施方案中，A型的特征可在于从约175℃开始的热波动。在一些实施方案中，化合物(I)的第二形式到A型的转化可在约50℃至约65℃范围内发生。在一些实施方案中，化合物(I)的第二形式到A型的转化可在约58℃下发生。在一些实施方案中，化合物(I)在约160℃至约170℃范围内的温度下熔融。在一些实施方案中，化合物(I)在约164℃至约166℃范围内的温度下熔融。在一些实施方案中，化合物(I)在约166℃下熔融。实施例在以下实施例中更详细地公开另外的实施方案，所述实施例不意图以任何方式限制权利要求的范围。实施例1缩写：mCBA(间氯苯甲酸)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)；MTBE(叔丁基甲基醚)；TFA(四氟乙酸)；ACN(乙腈)；乙酸异丙酯(IPAC)。化合物AA：向3L3-颈烧瓶中装入2'-甲基尿苷(129g,500mmol,1.0当量)、三苯基膦(196.5g,750mmol,1.5当量)、咪唑(51g,750mmol,1.5当量)和无水THF(750mL)。伴随在氩气气氛下搅拌，加入碘(143.4g,565mmol,1.13当量)(作为在THF(～300mL)中的溶液)，同时保持温度在25℃以下。将混合物在室温(RT)下搅拌过夜。在减压下用MeOH替代THF。使化合物AA从甲醇中沉淀。使固体在0℃下陈化过夜，将其滤出，用冷MeOH洗涤并在45-50℃下在减压下干燥以得到化合物AA(114.6g,62％)。化合物BB：向化合物AA(114.2g,310mmol,1当量)在MeOH(350mL)中的悬浮液中加入甲醇钠(176mL，在MeOH中25％，775mmol,2.5当量)。将混合物在60℃下加热3h。HPLC显示化合物AA完全转化成化合物BB。将混合物冷却至RT，并用乙酸(～30mL)中和过量的甲醇钠至pH～5-7，同时保持温度在25℃以下。在加入乙酸过程中化合物BB沉淀。使固体在0℃下陈化过夜，通过过滤分离，用冷MeOH洗涤并在45℃下在减压下干燥以得到化合物BB(60.9g,80.8％)。化合物CC1：向在0℃下搅拌的化合物BB(28.8g,120mmol,1.0当量)在CH3CN(240mL)中的浆料中加入Et3N·3HF(9.77mL,60mmol,0.5当量,1.5当量的HF)，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(35.1g,156mmol,1.3当量)。移走冷却，并将混合物在RT下搅拌2h。化合物CC1沉淀。滤出化合物CC1，用DCM洗涤直到滤液变成无色(3x)并在真空下干燥以得到化合物CC1(27.7g,59.8％)，其为略微黄色的粉末。将母液(83％HPLC,13％β-异构体)在减压下浓缩成油。用DCM(～100mL)稀释该油。将溶液加入搅拌的10％碳酸氢钾水溶液(150mL)中，然后加入硫代硫酸钠(～5g，作为五水合物)。形成沉淀物。通过过滤分离沉淀物，先后用水和冷IPA洗涤，并在减压下干燥以得到第二批化合物C(8.0g,17％)。化合物CC1的总产率为(35.7g,76.8％)。化合物D，路线1：用三乙基氯硅烷(33.5mL,200mmol,2.5当量)处理化合物CC1(30.88g,80mmol,1.0当量)和咪唑(19.0g,280mmol,3.5当量)在DMF(140mL)中的溶液同时保持温度在25℃以下。在过夜搅拌之后，将混合物吸收到水(250mL)和IPAC(250mL)中。分离有机相，用水洗涤并在减压下浓缩成微黄色固体，～59g粗重。将1L的3-颈烧瓶装备有磁力搅拌棒、加料漏斗和pH电极。向烧瓶中装入四丁基氢氧化铵(114mL,55％水溶液,240mmol,3当量)。伴随搅拌，缓慢加入TFA(18.4mL,240mmol,3当量)至pH3.5同时保持温度在20-25℃以下。将粗化合物CC1作为在DCM(250mL)中的溶液加入烧瓶中。剧烈搅拌混合物。经～15min逐份加入mCPBA(99g，70％,400mmol,5当量)。将反应温度保持在25℃以下。混合物逐渐变为酸性(pH<1.5～1h内)，并通过逐滴加入2NNaOH水溶液保持pH在1.8-2之间。在6h后，使pH达到3.5，并将混合物搅拌过夜(全部：40mL,80mmol,1当量的NaOH)。通过加入硫代硫酸钠(119g，作为五水合物，480mmol，相对mCPBA为1.2当量)使反应骤冷同时保持温度在25℃以下。使混合物经历减压以去除DCM。加入MTBE(～200mL)。将混合物搅拌～10min。然后过滤混合物，并分离有机层。用MTBE(3x50mL)洗涤水相。合并的MTBE萃取液先后用10％碳酸氢钾水溶液(150mL)和水洗涤。有机溶液经硅胶塞(silicagelplug)(60g,15x95mm)过滤，并使用另外的MTBE(～150mL)来洗脱化合物。将合并的有机溶液浓缩成浓浆料(～77g,～40mLMTBE)，用己烷(325mL)将其稀释。将所得浆料在回流下搅拌15min，冷却至RT并在0℃下放置过夜。通过过滤分离化合物D(24.4g，60.5％)，用冷己烷洗涤并在减压下干燥。通过柱层析(350g，30至50％乙酸乙酯-己烷的逐级梯度)分离母液(～20g)。浓缩所需级分，并通过从己烷(50mL)中结晶分离化合物D以得到第二批化合物D(3.3g(8.2％)。化合物D，路线2：如针对路线1所述使化合物CC1(9.65g,25mmol,1.0当量)甲硅烷基化以提供粗的双(三乙基甲硅烷基)醚(20g)。向装备有磁力搅拌棒和pH计电极的250mL3-颈烧瓶中装入四丁基硫酸氢铵(9.3g,27.5mmol,1.1当量)、磷酸氢二钾(9.6g,55mmol,2.2当量)、3-氯苯甲酸(4.3g,27.5mmol,1.1当量)和水(30mL)。将粗双(三乙基甲硅烷基)醚作为在DCM(60mL)中的溶液加入烧瓶。伴随搅拌，经～5min逐份加入mCPBA(27.7g，70％,112.5mmol,4.5当量)。搅拌反应，同时保持温度在25℃以下。逐渐降低pH并使用磷酸氢二钾(4g,24mmol,～1当量)来保持pH在大约3.5-4.5。将混合物搅拌过夜。加入亚硫酸钠(17g,135mmol，相对mCPBA为1.2当量)同时保持温度在25℃以下。加入碳酸钾(10g)在水(～30mL)中的溶液至pH～8。滤出沉淀物并用DCM(～50mL)洗涤。将两相滤液转移到分液漏斗中。分离有机层，水层用DCM(3x15mL)洗涤。将合并的有机溶液浓缩成半结晶残余物，将其在IPAC(60mL)和10％碳酸氢钾(50mL)之间分配。分离有机层，用水洗涤并在减压下浓缩以产生晶体残余物(18g)。在冷却下使用旋转蒸发仪(rotovap)搅动将粗化合物溶解于正丁基胺(20mL)中。将溶液在真空下浓缩，并将残余物溶解于MTBE(～50mL)中。加入2NHCl水溶液至pH～2(～40mL)。分离有机层，并依次用水、半饱和碳酸氢钠和水洗涤。在减压下用ACN替代MTBE。用ACN将溶液的体积调节到～60mL。用化合物D晶体作为溶液的晶种。使沉淀的化合物D在0℃下陈化过夜，通过过滤分离，用少量冷ACN洗涤并在真空下干燥以产生化合物D(7.09g,55％)。通过柱层析(100g，25至50％乙酸乙酯-己烷的逐级梯度)分离母液。浓缩所期望的级分，并通过从己烷(～30mL)中结晶分离化合物D以得到第二批化合物D(2.6g,20.6％)。化合物EE：用三乙基胺(54mL,420mmol,2.1当量)处理二氯磷酸苯酯(29.7mL,200mmol,1当量)和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(35g,210mmol,1.05当量)在无水DCM(600mL)中的冷(～-70℃)溶液，同时保持温度在-40℃以下。经～2h将反应升温至RT，并然后在RT下搅拌～1h。浆料用环己烷(500mL)稀释。滤出沉淀的盐酸三乙铵并用环己烷洗涤。将滤液在减压下浓缩到～500mL并通过硅胶垫(silicagelpad)(30g,65x15mm)。使用另外的环己烷(～500mL)来从硅胶中洗脱化合物。将滤液在减压下浓缩以产生作为油的化合物EE(51.4g,66.6％，经校正)。化合物F：向化合物D(28.0g,55.5mmol,1.0当量)在无水THF(300mL)中的冷(-20℃)溶液中逐滴加入iPrMgCl(在THF中2M,36mL,72mmol,1.3当量)同时保持温度在-10-15℃以下。向该溶液中加入化合物EE(42.5g～80％,111mmol,2当量)(作为在THF(～20mL)中的溶液)。经15min将混合物升温至0℃，并然后在0℃下搅拌。反应产物从混合物中沉淀。4h之后，加入另外的iPrMgCl(0.8mL,1.6mmol,0.03当量)。使混合物在0-10℃下放置过夜。通过饱和NH4Cl(200mL)使反应骤冷。分离有机层，用IPAC(～200mL)稀释并用10％碳酸氢钾水溶液(200mL)洗涤。分离有机层，用水洗涤并在减压下浓缩以产生为油的化合物F。粗产物的31PNMR显示～93:7的(SP):(RP)非对映体混合物，如图3中所示。化合物(I)：将含有化合物F的油溶解于无水ACN(300mL)中。用4MHCl-二氧六环(30mL)处理该溶液，并让反应在0℃下过夜进行。将反应缓慢倒入搅拌的碳酸氢钾水溶液(250mL10％)中。在搅拌～15min之后，分离有机层并在减压下浓缩。将残余物溶解于2-MeTHF(～300mL)中。将该溶液转移回到碳酸氢盐溶液中。将混合物搅拌～1h。分离有机层并用稀释的盐水洗涤至中性。用2-MeTHF反萃取水相。将合并的有机溶液在减压下浓缩，与IPAC共蒸发。将粗残余物(～50g)溶解于IPAC(～100mL)中。在精过滤(polishfiltration)后，用IPAC将溶液体积调节到～150mL。加入化合物(I)的晶种，并在RT下缓慢搅动结晶混合物5h。使化合物(I)的沉淀固体在0℃下陈化过夜，通过过滤分离，用冷IPAC洗涤并在真空下干燥。获得化合物(I)(21.6g,71％)，其具有95％的HPLC纯度，(RP)异构体2.7％。化合物(I)的重结晶：在60℃下将大约95％纯的化合物(I)(25.3g)溶解于EtOH(150mL,试剂级)中。将溶液精过滤；并使用EtOH(～50mL)来清洗玻璃仪器。用己烷(200mL)缓慢稀释滤液。向溶液中加入晶种并让其冷却到RT同时缓慢搅动。将混合物保持在冰箱中过夜。滤出沉淀的固体，用EtOH:己烷(1:2)的混合物洗涤并在真空下干燥。获得纯化的化合物(I)(22.2g)，其具有99％的HPLC纯度；0.7％(Rp)-非对映体。HPLC条件：柱：KinetexC18,2.6μ,150x4.6mm(Phenomenex)烘箱：40℃溶剂A–水溶剂B–乙腈流速：1mL/min梯度：5至95％B或50至95％B(各PDF上所示)和25至35％，针对化合物(I)的纯度分析。实施例2按比例扩大的步骤将化合物(I)的合成按比例扩大到公斤规模。下面提供按比例扩大的步骤中改进的条件。化合物AA：Ph3P咪唑结晶溶剂实施例11.5当量1.5当量MeOH实施例21.15当量1.2当量EtOH按比例扩大的化合物AA：64.95kg；产率＝76％；纯度＝99.9％(经由HPLC)。化合物BB：按比例扩大的化合物BB：35.30kg；产率＝82％；纯度＝99.7％(经由HPLC)。化合物CC1：按比例扩大的化合物CC1：30.9kg；产率＝71％。在反应完成之后，加入5-6体积的二氯甲烷。将混合物在15-20℃下搅拌2h。然后过滤混合物，并用2-3体积的二氯甲烷清洗湿滤饼。产率＝78.8％。化合物C2：Et3NSiCl后处理(work-up)实施例12.5当量水实施例23.0当量25％NaCl溶液化合物C2可用于下一步骤。还通过将化合物C2在IPAC中的溶液浓缩至1-2体积来分离化合物C2。加入正庚烷(3x,3.0-4.0体积)。将混合物冷却至0-5℃，并在相同温度下搅拌7-8h。将混合物过滤并在40-45℃下干燥14-15h。获得化合物C2(29.0kg,90％,99.6％纯度(经由HPLC))。化合物D，路线2：mCBAmCPBABu4NHSO4实施例11.1当量4.5当量1.1当量实施例21.2当量5.0当量3.0当量实施例1后处理：化合物D作为晶种。实施例2后处理：将粗化合物D溶解于DCM(1-2体积)中。加入正庚烷(3.0-6.0体积)并将温度调节至15-20℃。将混合物搅拌5-6h。然后将混合物过滤并用DCM:正庚烷(v:v,1:5)洗涤滤饼。在40-45℃下干燥14-15h之后，获得化合物D(42.6kg,45％)。使用NaOH和EtOH代替n-BuNH2，并且没有进行柱层析。产率＝69.7％。化合物F：按比例扩大的化合物F：32.8kg。化合物(I)的重结晶：溶剂温度实施例1正己烷60℃实施例2正庚烷45-50℃实施例2结晶：合并EtOH(7.0-8.0体积)和化合物(I)。将混合物加热至45-50℃。然后将混合物过滤并用乙醇(0.5-1.0体积)洗涤，同时保持温度在45-50℃下。在该相同温度下，按份装入正庚烷(8.0体积)。将混合物在45-50℃下搅拌1-2h。将温度调节至0-5℃，并将混合物搅拌5-8h。然后将混合物过滤并用EtOH:正庚烷(v:v,1:2)洗涤滤液。在40-45℃下干燥14-15h之后，获得化合物(I)(ii)(2.1kg,32％,98.8％纯度(经由HPLC))。X-射线粉末衍射(XRPD)–透射模式：通过PANalyticalX'PertPROMPD衍射仪采用使用Optix长、微焦点源产生的Cu辐射的入射波束收集XRPD图。使用椭圆梯度多层镜来使CuKαX-射线辐射聚焦通过样本并到检测器上。在分析之前，对硅样本(NISTSRM640d)进行分析以核实观察到的Si(111)峰的位置与NIST证实的位置一致。将样品的样本夹在3-μm厚的膜之间并以透射几何学分析。使用波束终止(beam-stop)、短的防散射延伸(antiscatterextension)和防散射刀口(antiscatterknifeedge)来使空气产生的背景最小化。使用用于入射和衍射波束的索勒狭缝来使轴向发散导致的变宽最小化。使用位于距样本240mm处的扫描位置敏感性检测器(X'Celerator)和DataCollectorsoftwarev.2.2b收集衍射图。XRPD图显示于图1中。差示扫描量热法(DSC)：使用TAInstruments2920和Q2000差示扫描量热仪进行DSC分析。使用NIST可追踪铟金属进行温度校准。将样品放入DSC铝盘中，盖上盖子，并精确记录重量。将配置为样品盘的已称重铝盘(T0C＝T0卷边盘)放在小室(cell)的参照侧上。以10℃/min加热样品。然后以1℃/min速率使样品冷却到环境温度。DSC数据显示于图2中。热重分析法(TGA)：使用TAInstruments2950热重分析仪进行TG分析。使用镍和AlumelTM进行温度校准。将各样品放入铝盘并插入TG炉中。在氮气吹扫下加热该炉。TGA数据提供在图2中。尽管为了清楚和理解的目的已经通过例示和举例方式相当详细地描述了前述内容，但本领域技术人员将理解可进行许多和各种改进而不偏离本公开的精神。因此，应当清楚理解，本文公开的形式仅为例示性的并且不意图限制本公开的范围，而是还包括属于本发明的真实范围和精神的所有改进和替代。当前第1页1 2 3