6-o-脱甲基侧厚壳桂碱衍生物及其制备和抗病毒活性应用及抗癌活性的制作方法

6-o-脱甲基侧厚壳桂碱衍生物及其制备和抗病毒活性应用及抗癌活性的制作方法
【专利摘要】本发明涉及菲并喹喏里西啶生物碱及其6-位衍生化产物的制备、抗植物病毒和抗肿瘤活性，式中各基团的意义见说明书。本发明的菲并喹喏里西啶生物碱及其衍生物具有好的光稳定性和热稳定性，表现出特别优异的抗植物病毒活性和抗肿瘤活性，菲并喹喏里西啶生物碱及其衍生物均能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)，并对人肺腺癌A549细胞和人肝癌BEL-7402细胞均表现出强烈的抑制活性。。
【专利说明】
6-0-脱甲基侧厚壳桂碱衍生物及其制备和抗病毒活性应 用及抗癌活性
技术领域
[0001] 本发明涉及6-0-脱甲基侧厚壳桂碱衍生物及其制备、抗植物病毒活性应用和抗 癌活性。
【背景技术】
[0002] 菲并喹喏里西啶类生物碱是一类主要存在于葡萄科（Vitaceae)，樟科 (Lauraceae)和荨麻科（Urticaceae)等植物中的植物源小分子化合物。其母体结构为：
[0003]
[0004] 2012年，PloS one 2012, 7, e52933.首次报道了菲并喹喏里西啶类生物碱具有抗 TMV(烟草花叶病毒）生物活性。本组合成了一系列菲并喹喏里西啶类生物碱A-1~A-24， 测试了这些化合物的抗TMV活性，并与（R)-安托芬和商品化品种Ribavirin(病毒唑）、 Ningnanmycin(宁南霉素）做了比较。大多数菲并喹暗里西陡类生物碱表现出好的甚至优 良的活体抗TMV活性，其中化合物A-l，A-2, A-15和A-16活性较突出，其活性要比（R)-安 托芬和宁南霉素还要高。当菲环的6-位引入羟基时（A-16)显著提高了化合物的活性，当化 合物15位引入羟基时，如化合物A-19和A-20, A-21和A-22, A-23和A-24,能提高14aS-构 象化合物的活性，但却降低了 14aR-构象化合物的活性。

[0007] 2012年，我们课题组对菲环上取代基对菲并喹喏里西啶类化合物的抗癌活性的 影响进行了探索，通过对合成出的菲并喹喏里西啶衍生物进行抗癌活性测试发现此类生 物碱也有很好的抗癌活性。但是对6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶 及其羟基衍生物的抗癌活性没有报道，而且到目前为止6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9， 10-b]-喹喏里西啶的6-位对化合物活性的影响没有进行研究。光学纯的6-羟基-2, 3-二 甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶还未被合成出来，光学活性对6-羟基菲并喹喏里西啶 类生物碱生物活性的研究也是空白。

【发明内容】

[0008] 本发明的目的是提供一条未见报道的、简洁、高效地合成6-羟基-2, 3-二甲氧 基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶的路线，并应用于光学纯6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9， 10-b]_喹喏里西啶的合成。同时本发明利用前药设计原理，对合成的6-羟基-2,3-二甲 氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶的菲环上6-位进行衍生，使6-位的羟基衍生为酯基和烷 氧基，制备了一系列6-位衍生的类生物碱。菲并喹喏里西啶的菲环6-位衍生化后，化合物 脂溶性得到很好改善，而且其热稳定性和光稳定性大大提高。本发明对合成的6-羟基-2， 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶及其衍生物进行了抗烟草花叶病毒（TMV)活性研 究和抗肿瘤活性研究，发现该类化合物具有优异的抗TMV活性和抗肿瘤活性，并且发现化 合物光学活性对生物活性有明显影响，该类化合物可以用于抗烟草花叶病毒药物及抗癌药 物的制备。
[0009] 本发明的6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶及其衍生物是具有 如下通式I所示结构的化合物：
[0010]
[0011] R1 代表 Bn、R2代表 0H;
[0012] R1 代表 H、R2代表 0H ;
[0013] R1 代表 H、R2代表 H;
[0017] 以上通式中包括所有14a位和15位的立体异构体。
[0018] 本发明的菲并喹喏里西啶生物碱可以按如下合成路线制备（路线一）：
[0019] 路线一：
[0020]
[0021] 首先取代醛1和取代羧酸2发生缩合反应并酯化后得3,再经二氧化锰氧化偶联、 分子骨架重排和水解反应得到菲甲酸酯4,酯4经酚羟基保护和氢化铝锂还原得菲苄醇5， 菲苄醇5与溴素反应得到双溴化产物6,化合物6再与高脯氨酰胺7反应得到化合物8,化 合物8经过Paharm环化反应和硼氢化钠还原反应得到化合物菲并喹暗里西陡生物碱1-1， 再经过钯碳脱苄基和三乙基硅烷脱羟基反应最终得到1-3。
[0022] 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶的6-位酯基衍生 物I可以按如下方法制备（路线二）：6_羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶 与脂肪酸酐在三乙胺催化下反应，生成6-位酯基的衍生物I。
[0023] 路线二：
[0024]
[0025] 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶的6-位酯基衍生 物I可以按如下方法制备（路线三）：6_羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶 与酰氯在DMAP和三乙胺催化下反应，生成了 6-位酯基的衍生物I。
[0026] 路线三：
[0027]
[0028] 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9,10-b]_喹喏里西啶的6-位酯基衍生 物I可以按如下方法制备（路线四）：6_羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶 与脂肪酸在H)CI、DMAP和三乙胺催化下反应，生成6-位酯基的衍生物I。
[0029] 路线四：
[0030]
[0031] 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶的6-位烷氧基衍 生物I可以按如下方法制备（路线五）：利用6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹 喏里西啶6-位酚羟基较高的反应活性，在碱性条件下和a -溴代物（溴代乙酰胺溴、炔丙 基溴、溴乙腈和a-溴乙酸乙酯）发生亲核取代反应生成醚，从而在6-位引入一个侧链，得 目标化合物I。
[0032] 路线五：
[0033]
[0034] 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶用1，2-乙二氧基 作为连接臂的6-位氨基酸衍生物I可以按如下方法制备（路线六）：首先在6-羟基-2， 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶的6-位上引入乙氧甲酰氧基后进一步将酯基还 原，得到了化合物6-位乙二醇取代的化合物，然后将氨基用Boc保护的氨基酸反应成酯，再 用三氟乙酸脱除Boc，得目标化合物I。
[0035] 路线六：
[0036]
[0037] 本发明优选如下化学结构式的6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西 啶生物碱及其6-位衍生化产物（I):
[0038]
[0039] 上述优选化合物与已知菲并喹喏里西啶生物碱相比具有突出优点，具体表现在： (1)化学稳定性和光学稳定性明显增强，同等条件下室温放置或者日光照射同等时间，变质 速度明显比对照样品Cryptopleurine慢很多，这对化合物在农药上的应用具有至关重要 的作用；（2) 6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶的6-位为羟基，水溶性好， 当6-位羟基被修饰后，酯溶解性增强。
[0040] 上述优选化合物不仅表现出更高的抗TMV离体活性，而且还表现出很好的抗TMV 活体活性，其活性明显优于商品化品种宁南霉素。
[0041] 上述优选化合物同时表现出特别优异的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备。
【具体实施方式】
[0042] 下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发 明。
[0043] 实施例1 :15_羟基-2, 3-二甲氧基-6-苄氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-1) 和6,15-二羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9,10-b]_喹喏里西啶（1-2)还有6-羟基-2, 3-二 甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-3)的合成：
[0044]
[0045] (E)-2-(4-乙酰基苯基）-3-(3,4_二甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（3)的合成
[0046] 向1L圆底烧瓶中依次加入3,4_二甲氧基苯甲酸（19. 6g，0. lmol)、对羟基苯乙 酸（12.2g，0. lmol)、乙酸酐（40mL)和三乙胺（20mL)，机械搅拌下加热回流。反应完后冷 却至室温，加入水（60mL)，然后加热回流lh，冷却至室温后再搅拌lh，过滤，用水和乙醇洗 涤滤饼，干燥得到27. 4g黄色固体。将黄色固体加入圆底烧瓶中，再加入无水甲醇（450mL) 和浓硫酸（17. 8g)。搅拌回流，反应完后冷却至室温，脱溶除去大部分甲醇，加入水稀释，有 大量沉淀析出，过滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液洗涤多次，烘干得到白色产品24. 7g，收率 78. 5%。熔点：127-1281::? NMR(400MHz，CDC13) : δ 7. 77(s，1H)，7. ll(d，J = 8· 4Hz，2H)， 6· 83-6. 86(m，3H)，6· 74(d，J = 8. 4Hz，1H)，6· 49(d，J = 1. 6Hz，1H)，3· 85(s，3H)，3· 79(s， 3H)，3. 46(s，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) : δ 169. 3,155. 7,149. 9,148. 1，140. 7,131. 1， 129. 6,128. 1,127. 4,125. 6,115. 9,112. 5,110. 5,55. 6,55. 1,52. 4. HRMS(ESI) ：calcd. for C18H18Na05[M+Na]+：337. 1046 ；found ：337. 1041
[0047] 6-羟基-2,3_二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的（4)合成
[0048] 将（E)-2-(4-乙酰基苯基）-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（1.20g， 3. 82mmol)溶于20mL三氟乙酸，加入二氧化锰（0. 33g，3. 82mmol)，室温反应6h。反应完后， 加入20mL乙酸酐，40°C反应4h，冷却至室温，缓慢加入水（50mL)，加热至70°C，反应完全后， 加入30mL水，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后 过滤，脱溶，柱分离（石油醚：乙酸乙酯=2 : 1)，得0.87g浅黄色固体，收率73%。熔点： 188-190°〇；^ NMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 9. 91 (s, 1H), 8. 66 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 8. 26 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H) ,7. 94 (s, 1H), 7. 59 (s, 1H), 7. 18 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,4. 04(s,3H) ,3. 93(s,3H), 3.92(s，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) :δ168·2，154·2，150·9，149·8，131·9，129·7，128·5， 126. 6,125. 6,123. 6,123. 2,116. 5,109. 2,106. 3,103. 2,55. 9,52. 2 ；HRMS(ESI) ：calcd. forC18H16Na05[M+Na]+：335. 0890 ；found ：335. 0889.
[0049] 2,3_二甲氧基-6-苄氧基-9-菲甲酸甲酯（5)的合成
[0050] 向500mL三口圆底烧瓶中加入6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯（2. 5g， 8. 02mmol),无水碳酸钾（1. 62g，12. 02mmol),溴化节（1. 65g，9. 62mmol),无水丙酮（50mL)， 搅拌回流8h。反应完后冷却至室温，二氯甲烷萃取，干燥后脱溶，粗产品用石油醚：乙酸乙 酯=10:1洗涤后得到2.83 8白色固体，收率88%。熔点：156-1571：;1!1匪1?(4001抱， CDC13) : δ 8. 94(d，J = 9. 2Hz，1H)，8. 32(s，1H)，7. 98(d，J = 2. 8Hz，1H)，7. 78(s，1H)， 7. 55(d，J = 7· 2Hz，2H) ,740-7. 45(m，2H)，7· 34-7. 38(m，2H)，7· 26(s，1H)，5· 31 (s，2H)， 4. 11 (s，3H)，4. 02(s，3H)，4. 02(s，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) : δ 168. 2,157. 3,150. 9， 149. 7, 136. 9, 131. 7, 129. 6, 128. 7, 128. 5, 128. 1，127. 6, 126. 7, 125. 6, 123. 7, 123. 3， 116. 3,109. 2,106. 1,103. 1,70. 4,56. 1,55. 9,52. 1 ；HRMS(ESI) ：calcd. for C25H22Na05[M+ Na]+425. 1359 ；found425. 1352〇
[0051] 2, 3-二甲氧基-6-苄氧基-9-菲苄醇（6)的合成
[0052] 向500mL的三口圆底烧瓶中加入2, 3-二甲氧基-6-苄氧基-9-菲甲酸甲 酯（2. 19g，5.45mmol)和四氢呋喃（250mL)，冰水浴搅拌下缓慢加入四氢铝锂（0.62g， 16. 34mmol)，加热回流lh。冷却至室温，冰水浴下缓慢加入稀盐酸溶液，调节pH为2左右， 加入水稀释，过滤，得到1.94g白色固体，收率95%。熔点：184-186°C JH NMR(400MHz， CDC13) : δ 8· 10 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 99 (d，J = 2. 8Hz，1H)，7· 78 (s，1H)，7· 53-7. 56 (m，3H)， 7. 40-7. 45(m，2H)，7. 30-7. 38(m，2H)，7. 19(s，1H)，5. 29(s，2H)，5. 14(d，J = 6. 0Hz，2H)， 4.09(s，3H)，4.01(s，3H)，1.76(t，J = 6.0Hz，lH) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) :δ156·7， 149. 4, 148. 7, 137. 3, 133. 9, 131. 0, 128. 5, 127. 9, 127. 9, 126. 7, 125. 9, 123. 8, 123. 5， 121. 9,115. 7,108. 6,106. 0,104. 0,69. 5,61. 6,55. 8,55. 4 ；HRMS(ESI) ：calcd. for C24H22Na 04[M+Na]+397. 1410 ；found 397. 1402.
[0053] 2, 3-二甲氧基-6-苄氧基-9-溴-10-菲甲基溴（7)的合成
[0054] 氩气保护下，在250mL反应瓶中加入2,3_二甲氧基-6-苄氧基-9-菲苄醇（3. 19g， 8.5mmol)和氯仿（70mL)，加入降温至0°C，搅拌下缓缓滴加含液溴（1.48g，9.25mmol)的 20mL氯仿溶液。0°C反应10h，过滤后用石油醚：乙酸乙酯=1的混合溶剂洗涤得3. 75g白 色固体，收率 98%。熔点：200-202°C :? NMR(400MHz，CDC13) : δ 7.99 (d，J = 8·8Ηζ，1H)， 7.77(s lH)，7.66(s，lH)，758(s，lH)，7.52(d，J = 7.2Hz 2H)，7.43(t，J = 7.2Hz 2H)， 7. 37 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 30 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 5. 23(s,2H) ,5. 14(s,2H) ,4. 03(s,6H)； 13C NMR(100MHz，CDC13) : δ 157. 4,149. 9,149. 9,136. 8,130. 7,129. 3,128. 8,128. 2,127. 5， 126. 4,125. 7,125. 3,123. 9,122. 8,116. 3,109. 2,106. 2,103. 0, 70. 4, 56. 0, 55. 9, 32. 8.
[0055] 1-(2,3-二甲氧基-6-苄氧基-9-溴-10-菲甲基）-Ν，Ν-二乙基哌啶-2-甲酰胺 ⑶的合成
[0056] 在100mL反应瓶中加入60mL无水四氢呋喃，依次加入2，3-二甲氧基-6-苄 氧基-9-溴-10-菲甲基溴（3.0g，6.67mmol)、N，N-二乙胺基哌啶-2-甲酰胺（1.35g， 7. 33mmol)和无水碳酸钾（4. 05g，29. 3mmol),常温搅拌lh，加热回流8h，冷却至室温， 二氯甲烷萃取，脱溶，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10 : 1)，得3. 75g白色固体，收率 91%。熔点：131-133°C。ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ,ΟΧ^) :S9.07(d，J = 8.8Hz，lH)，7.89(s，lH)， 7· 85 (s，1H)，7· 80 (s，1H)，7· 54-7. 53 (m，2H)，7· 42-7. 40 (m，3H)，7· 37-7. 35 (m，1H)，5· 27 (s， 2H),4. 44(d, J = 12. 0Hz, 1H) ,4. 17(d, J = 12. 0Hz, 1H), 4. 08 (s, 6H), 3. 54-3. 47 (m, 3H), 3. 42-3. 37 (m, 1H), 3. 30 (d, J = 9. 6Hz, 1H), 2. 91 (d, J = 10. 4Hz, 1H), 2. 34-2. 32 (m, 1H), 1. 88-1. 86(m, 1H)，1. 74(s，2H)，1. 4卜 1. 29(m，6H)，1. 19-1. 16(m，2H) ;13C 匪R(100MHz, CDC13) : δ 172. 6,157. 4,149. 6,149. 3,137. 2,130. 9,130. 5,130. 3,128. 7,128. 1，127. 6， 126. 5, 125. 9,125. 3, 123. 1, 115. 5,109. 7,105. 8, 103. 3,70. 4,57. 8,56. 0,50. 5,42. 1, 40. 9,29. 7,25. 3,23. 8,15. 0,13. 15. HRMS (ESI) calcd for C34H40BrN20 [M+H]+：619. 2171, found ：619. 2168.
[0057] 15-羟基-2, 3-二甲氧基-6-苄氧基菲并喹喏里西啶（1-1)的合成
[0058] 氩气保护下，在1L的反应瓶中加入1-(2, 3-二甲氧基-6-苄氧基-9-溴-10-菲 甲基）-N，N-二乙基哌啶-2-甲酰胺（10.0g，16. 18mmol)、TMEDA(4.31g，37.21mmol)和 无水THF(500mL)，温度降至-78°C，电磁搅拌下用缓慢滴加 2. 4mol/L的正丁基锂的正己 烷溶液（14. 83mL，35. 60mmol)，控制在此温度下避光反应5h，加入203mL甲醇，硼氢化钠 (0. 33g，70. 65mmol)，控温-40°C反应lh，自然升至室温，反应8h，加入水淬灭，二氯甲烷萃 取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，快速柱层析得6. 0g白色固体，收率80 %，熔 点 223-225°C。4 NMR (400MHz，CDC13) : δ 8. 19 (d，J = 2·0Ηζ，1H)，8.04 (s，lH)，7.81 (d，J =9. 0Hz, 1H) ,7. 65 (s, 1H), 7. 60 (d, J = 7. 3Hz,2H) ,7. 44 (t, J = 7. 3Hz,2H) ,7. 38 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ,7. 28 (dd, J = 8. 7,1. 5Hz, 1H), 5. 38(s,2H) ,4. 83 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,4. 70 (d, J = 9. 3Hz, 1H) ,4. 32 (d, J = 16. 6Hz, 1H) ,4. 03(s,3H) ,3. 94(s,3H) ,3. 39 (d, J = 17. 0Hz, 1H) ,3. 17 (d, J = 11. 0Hz, 1H), 2. 24 (d, J = 10. 6Hz, 1H), 2. 17 (t, J = 10. 9Hz, 1H), 2. 02 (d, J = 12. 3Hz, 1H), 1. 86 (d, J = 10. 6Hz, 1H), 1. 70 (d, J = 11. 8Hz), 1. 59 (d, J = 11. 9Hz, lH),1.38(d, J = 12. 8Hz,lH) ；13C NMR(100MHz, DMS〇-d6) ： δ 156. 7,149. 1,148. 2,137. 2, 130. 3, 128. 5, 128. 0, 127. 9, 127. 6, 126. 0, 125. 7, 124. 4, 123. 3, 122. 4,115. 7, 105. 9, 105. 5,104. 2,69. 6,65. 6,62. 0,55. 8,55. 7,55. 4,26. 9,25. 0,24. 0 ；HRMS (ESI) calcd for C3〇H32N04[M+H]+：470. 2287, found ：470. 2326.
[0059] 6,15-二羟基-2, 3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（1-2)的合成
[0060] 在250mL反应瓶中加入15-羟基-2，3-二甲氧基-6-苄氧基菲并喹喏里西啶 (0. 9g，1.92mmol)、四氢呋喃（50mL)和甲醇（lOOmL)，加入把碳（0. 09g)，常压通入氢气， 常温搅拌2天，加入二氯甲烷搅拌，过滤，滤液脱溶得0.69g白色固体，收率96%。熔点： 234 °C 变质。虫 NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 9.75 (s，lH)，7.96 (s，lH)，7.91 (s，lH)，7.61 (s， 1H) ,7. 55 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 03 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,4. 86 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ,4. 58 (d, J =9. 2Hz, 1H) ,4. 05(d, J = 16. 0Hz, 1H), 4. 01 (s, 3H), 3. 92 (s, 2H), 3. 24 (d, J = 16. OHz, 1H) ,3. 00 (d, J = 10. 4Hz, 1H), 2. 84 (s, 1H), 2. 13-1. 98 (m, 3H), 1. 82 (d, J = 11. 6Hz, 1H), 1. 61-1. 57(m,3H), 1. 36-1. 27(m, 1H) ；13C NMR(100MHz, DMS〇-d6) ： δ 156. 4,149. 4,148. 5, 131. 3,127. 3,126. 5,126. 4,125. 1,123. 5,121. 8,116. 8,107. 0,106. 0,104. 2,67. 5,66. 1, 62. 7,56. 4,56. 3,55. 94,27. 5,25. 6,24. 6. HRMS (ESI) calcd for C23H26N04[M+H]+：380. 1862, found :380. 1862.
[0061] 6-羟基-2, 3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（1-3)的合成
[0062] 10〇11^圆底烧瓶中，加入6，15-二羟基-2,3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（0.698， 1. 84mmol)和Et3SiH(0. 48g，4. 21mmol)，室温避光搅拌2h，脱溶，加入少量CH2C12溶解，用 10%碳酸钠溶液调节pH值至碱性，有黄绿色固体析出，过滤，用冷却后的甲醇洗涤得0. 65g 黄色固体，收率96%，熔点：175°C变质。4 NMR(400MHz，DMS0-d6) : S9.78(s，lH)，7.98(d，J =1.8Hz，lH)，7.92(s，lH)，7.68(d，J = 8·9Ηζ，1Η)，7· 18(s，lH)，7. ll(dd，J = 8·8，1·9Ηζ， 1H)，4· 38 (d，J = 15. 6Hz，1H)，4· 00 (s，3H)，3· 91 (s，3H)，3· 51 (d，J = 14. 5Hz，1H)，3· 22 (d，J =9. 9Hz，1H)，3. 00 (d，J = 14. 7Hz，1H)，2. 70 (dd，J = 15. 7,10. 9Hz，1H)，2. 43-2. 15 (m，2H)， 1.91(d，J= 10.9Hz，1H)，1.75 (t，J= 13.6Hz，2H)，1.60 (d，J= 12. 1Hz，1H) ,1.46-1. 27 (m， 2H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) : δ 155. 3,149. 0,148. 0,129. 9,125. 6,125. 2,123. 9,123. 3， 122. 5,121. 8,116. 2,106. 5,104. 0,103. 9,57. 1,55. 5,48. 6,33. 8,33. 0,25. 4,23. 9,6. 6, 5. 9 ；HRMS (ESI) calcd for C23H26Br203[M+H]+：364. 1868, found ：364. 1907.
[0063] 化合物1-2和化合物1-5~1-6通过重复上述类似的方法制备（其中合成1-(2, 3-二甲氧基-6-苄氧基-9-溴-10-菲甲基）-N，N-二乙基哌啶-2-甲酰胺使用相应的光 学纯N，N-二乙胺基哌啶-2-甲酰胺） ：
[0064] (14&3)-15-羟基-2,3-二甲氧基-6-苄氧基菲并喹喏里西啶（14 &3-1-1)
[0065] 收率 81%。白色固体，熔点 223-225°C :? NMR(400MHz，CDC13) : δ8· 19(d，J = 2.0Hz，lH)，8.04(s，lH)，7.81(d，J = 9.0Hz，lH)，7.65(s，lH)，7.60(d，J = 7·3Ηζ，2Η)， 7. 44 (t, J = 7. 3Hz,2H) ,7. 38 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 28 (dd, J = 8. 7,1. 5Hz, 1H), 5. 38 (s, 2H) ,4. 83 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,4. 70 (d, J = 9. 3Hz, 1H) ,4. 32 (d, J = 16. 6Hz, 1H) ,4. 03 (s, 3H) ,3. 94(s,3H) ,3. 39 (d, J = 17. 0Hz, 1H), 3. 17 (d, J = 11. 0Hz, 1H), 2. 24 (d, J = 10. 6Hz, 1H) ,2. 17(t, J = 10. 9Hz, 1H), 2. 02(d, J = 12. 3Hz, 1H), 1. 86(d, J = 10. 6Hz, 1H), 1. 70(d, J =11. 8Hz)，1. 59(d，J = 11. 9Hz，1H)，1. 38(d，J = 12. 8Hz，1H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6): δ 156. 7,149. 1,148. 2,137. 2, 130. 3,128. 5,128. 0,127. 9,127. 6, 126. 0,125. 7,124. 4, 123. 3,122. 4,115. 7,105. 9,105. 5,104. 2,69. 6,65. 6,62. 0,55. 8,55. 7,55. 4,26. 9,25. 0, 24. 0 ；HRMS (ESI) calcd for C3〇H32N04[M+H]+：470. 2287, found ：470. 2326.
[0066] (14&3)-6-羟基-2,3-二甲氧基菲并喹喏里西啶的（14 &3-1-3)
[0067] 收率 94%。黄色固体，熔点 175°C后变质；1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : S9.78(s， lH)，7.98(d，J = 1.8Hz，lH)，7.92(s，lH)，7.68(d，J = 8·9Ηζ，1Η)，7· 18(s，lH)，7. ll(dd， J = 8.8,1.9Hz，lH)，4.38 (d，J = 15.6Hz，1H)，4.00 (s，3H)，3.91 (s，3H)，3.51 (d，J = 14.5Hz，lH)，3.22(d，J = 9.9Hz，lH)，3.00(d，J = 14.7Hz，lH)，2.70(dd，J = 15.7， 10. 9Hz, 1H) ,2. 43-2. 15(m,2H), 1. 91(d, J = 10. 9Hz, 1H), 1. 75(t, J = 13. 6Hz,2H), 1. 60 (d, J = 12.1Hz，lH)，1.46-1.27(m，2H) ;13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) :δ155·3，149·0，148·0， 129. 9,125. 6,125. 2,123. 9,123. 3,122. 5,121. 8,116. 2,106. 5,104. 0,103. 9,57. 1,55. 5, 48. 6,33. 8,33. 0,25. 4,23. 9,6. 6,5. 9 ；HRMS (ESI) calcd for C23H26Br203 [M+H]+：364. 1868, found :364. 1907. [ a ]20D= 114 ° , (c = 1. 0, DMSO),98 % ee[flow rate 1. OmL/min, n-hexane/2-propano1 75 ：25and 0. 1% triethylarnine,254nm, tR(minor) = 12.43min, tR (major) = 18. 68min].
[0068] (14&幻-6-羟基-2,3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（14&1?-1-3)
[0069] 收率 94%。黄色固体，熔点 175°C后变质；1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 9. 78(s， lH)，7.98(d，J = 1.8Hz，lH)，7.92(s，lH)，7.68(d，J = 8·9Ηζ，1Η)，7· 18(s，lH)，7. ll(dd， J = 8.8,1.9Hz，lH)，4.38 (d，J = 15.6Hz，1H)，4.00 (s，3H)，3.91 (s，3H)，3.51 (d，J = 14.5Hz，lH)，3.22(d，J = 9.9Hz，lH)，3.00(d，J = 14.7Hz，lH)，2.70(dd，J = 15.7， 10. 9Hz, 1H) ,2. 43-2. 15(m,2H), 1. 91(d, J = 10. 9Hz, 1H), 1. 75(t, J = 13. 6Hz,2H), 1. 60 (d, J = 12.1Hz，lH)，1.46-1.27(m，2H) ;13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) :δ155·3，149·0，148·0， 129. 9,125. 6,125. 2,123. 9,123. 3,122. 5,121. 8,116. 2,106. 5,104. 0,103. 9,57. 1,55. 5, 48. 6,33. 8,33. 0,25. 4,23. 9,6. 6,5. 9 ；HRMS (ESI) calcd for C23H26Br203 [M+H]+：364. 1868, found :364. 1907. [ a ]20D= -112 ° , (c = 1. 0, DMS0),99 % ee[flow rate 1. OmL/min, n-hexane/2-propano1 75 ：25and 0. 1 % triethylamine,254nm, tR(major) = 12. 36min, tR (minor) = 18. 68min].
[0070] 实施例2 :菲并喹喏里西啶生物碱衍生物（1-4)的合成
[0071] 6-乙酰氧基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶（1-4)的制备：
[0072]
[0073] 将化合物6-羟基-2,3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（1-3)(0.48，1.1臟 〇1)溶于 50mL无水二氯甲烷中，依次加入乙酸酐（0.22g，2.2mmol)和三乙胺（0.17g，L65mmol)， 室温反应3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯 化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后脱溶，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=40 : 1)， 得淡黄色固体 〇.3g，收率 67%。熔点：176 1:,? NMR(400MHz，CDC13) :S8.13(s，lH)， 7. 78(s，2H)，7· 27(s，1H)，7· 14(s，1H)，4· 43(d，J = 15. 4Hz，1H)，4· 07(s，3H)，4· 02(s， 3H)，3.55(d，J = 15.4Hz，1H)，3.29 (d，J = 9. 9Hz，lH) ,2.98-2. 82 (m，2H)，2.39 (s，3H)， 2. 32-2. 27 (m，2H)，1. 97 (d，J = 9. 9Hz，1H)，1. 88-1. 78 (m，3H)，1. 59-1. 50 (m，1H)，1. 41 (s， 1H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) : δ 175. 2,169. 9,149. 5,148. 5,148. 4,129. 7,126. 7,126. 5， 126. 1,124. 8,123. 9,123. 5,120. 0,114. 4,103. 7,57. 3,56. 0,55. 5,34. 2,33. 2,29. 7,25. 5, 24. 1,22. 1,21. 3. HRMS(ESI)calcd for C25H28N04[M+H]+：406. 2018, found ：406. 2010.
[0074] 实施例3 :6-特戊酰氧基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-5)的合 成
[0075]
[0076] lOOmL圆底烧瓶中加入化合物6-羟基-2. 3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（1-3) (0· 5g，L 38mmol)，加入50mL无水二氯甲烧，依次加入三乙胺（0· 28g，2. 75mmol)、 DMAP(0. 025g，0. 21mmol)和特戊酰氯（0. 2g，1. 65mmol)，室温搅拌4小时，加入饱和氯化 铵溶液淬灭，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有 机相，脱溶，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=40 : 1)，得淡黄色固体0.47g，收率 77%。熔点：92-94 ?/Η NMR(400MHz，CDC13) : δ 8.14(d，J = 2.1Hz，1H) ,7.87-7. 85(m， 2H)，7. 27(s，1H)，7. 25-7. 23(m，1H)，4. 46(d，J = 15. 5Hz，1H)，4. 12(s，3H)，4. 07(s，3H)， 3.67(d，J= 15.5Hz，1H)，3.30 (d，J= 11.2Hz，1H)，3. 13 (dd，J = 3. lHz，J= 16.5Hz，1H)， 2. 96-2. 89 (m, 1H), 2. 46-2. 41 (m, 1H), 2. 33 (td, J = 3. 6Hz, J = 11. 2Hz, 1H), 2. 06 (dd, J = 2. 0Hz, J = 11. 2Hz, 1H), 1. 89 (d, J = 11. 8Hz, 1H), 1. 81-1. 77 (m, 2H), 1. 61-1. 50 (m, 2H), 1.45(s，9H) ;13C NMR(400MHz，CDC13) :δ177·5，149·6，148·9，148·6，129·8，126·7，126·5， 126. 2, 125. 1,123. 9, 123. 6, 120. 0,114. 3,103. 9, 103. 8,57. 4,56. 1,55. 9,55. 8,39. 2, 34. 5,33. 4,27. 3 (3C) ,27. 2,25. 7,24. 2 ；HRMS (ESI) calcd for C28H34N04[M+H]+：448. 2488, found ：406. 2483.
[0077] 实施例4 :菲并喹喏里西啶生物碱衍生物1-6~1-11的合成
[0078] 6-环己基甲酰氧基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶（1-6)的制备：
[0079]
[0080] 将6-羟基-2,3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（1-3)(0.48，1.1臟〇1)加入到1001^ 圆底烧瓶中，然后加入50mL无水二氯甲烧，依次加入环己基甲酸（0. 177g，1. 38mmol)、 EDCI (0· 43g，2. 2mmol)、Et3N(0. 22g，2. 2mmol)和 DMAP(0. 27g，2. 2mmol)，避光室温搅拌过 夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无数 硫酸钠干燥后脱溶，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=80 : 1)，得浅黄色固体0.41g， 收率79%。熔点：199-200。0，1!1匪1?(4001抱，0)(：1 3):3 8.14(8，1!1)，7.84-7.82(111，2!1)， 7. 26-7. 25 (m, 1H), 7. 24 (s, 1H), 4. 49 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 4. 10 (s, 3H), 4. 06 (s, 3H), 3. 71 (d, J = 14. 6Hz, 1H) ,3. 33 (d, J = 11. 2Hz, 1H), 3. 13 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 3. 00-2. 94 (m, 1H), 2. 70-2. 62 (m, 1H) ,2. 49 (s, 1H), 2. 40-2. 34 (m, 1H) ,2. 18 (s, 1H), 2. 15 (s, 1H), 1. 92-1. 86 (m, 6H)，1.75-L60(m，4H)，1.52-L31(m，4H) ;13C NMR(400MHz，CDC13) :δ174·9，149·6，148·7， 148. 6,129. 8,126. 6,126. 4,126. 1,123. 8,123. 6,120. 1,114. 3,103. 8,103. 7,57. 5,56. 0, 55.9,55.8,43.4(20,34.3,33.3,29. 1,29. 1,25.8,25.6,25.5,24. 1 (2C) ；HRMS (ESI) calcd for C30H36N04[M+H]+：474. 2644, found ：474. 2625.
[0081] 化合物1-10~1-14通过重复上述方法制备：
[0082] 6-环丙基甲酰氧基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶（1-7)
[0083] 收率 73%。浅黄色固体，熔点：224-226°C :? NMR(400MHz，CDC13) : δ 8. 18(d， J = 2.2Hz，lH)，7.86-7.84(m，2H)，7.29(dd，J = 8.8Hz，J = 2.2Hz，lH)，7.24(s，lH)， 4.45(d，J = 15.5Hz，lH)，4.10(s，3H)，4.06(s，3H)，3.65(d，J = 15.0Hz，lH)，3.29(d，J =11. 0Hz，lH)，3.10 (dd，J = 16.4Hz，J = 3. 2Hz，lH) ,2.94-2. 87 (m，lH) ,2.43-2. 38 (m， 1H)，2. 35-2. 29 (m，1H)，2. 05 (d，J = 12. 4Hz，1H)，1. 98-1. 93 (m，1H)，1. 92-1. 88 (m， 1H)，1. 81-1. 77(m，1H)，1. 57-1. 46 (m，2H)，1. 27-1. 24(m，2H)，1. 11-1. 06(m，2H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) : δ 173. 9,149. 6, 148. 6,148. 6,129. 8,126. 8,126. 6,126. 3,125. 3， 123. 9,123. 6,120. 1,114. 4,103. 9,103. 8,57. 5,56. 2,56. 0,56. 0 (2C), 34. 7,33. 6,25. 8, 24.3,13.2,9.4(20 ；HRMS(ESI) calcd for C27H30N04[M+H]+：432. 2175, found ：432. 2169.
[0084] 6-(呋喃-2-甲酰氧基）-2,3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-8)
[0085] 收率 82%。浅黄色固体，熔点：239-242°C :? NMR(400MHz，CDC13) : δ 8. 28(s， 1Η) ,7. 84 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 79 (s, 1H), 7. 69 (s, 1H), 7. 45 (s, 1H), 7. 38 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 17 (s, 1H), 6. 61 (s, 1H), 4. 38 (d, J = 15. 2Hz, 1H), 4. 06 (s, 3H), 4. 04 (s, 3H), 3. 55 (d, J = 15.2Hz, 1H), 3.24 (d，J = 12.0Hz, 1H), 2.99 (d，J = 15.7Hz, 1H), 2. 85-2. 79 (m， 1H) ,2. 28-2. 23 (m, 1H), 1. 99(d, J = 10. 6Hz, 1H), 1. 87 (d, J = 11. 0Hz, 1H), 1. 79 (s, 2H)，1.54-1.40(m，2H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) :δ156·3，148·4，147·4，146·8，146·2， 143. 1，128. 7, 125. 9, 125. 8, 125. 2, 124. 3, 123. 0, 122. 4, 118. 7, 118. 5, 113. 5, 111. 2， 102. 7,102. 6,56. 3,55. 2,55. 0,54. 9,54. 0,33. 8,32. 7,24. 9,23. 3 ；HRMS (ESI) calcd for C28H28N05[M+H]+：458. 1967, found ：458. 1963.
[0086] 6-(噻吩-2-甲酰氧基）-2,3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-9)
[0087] 收率 87%。浅黄色固体，熔点：247-2491^? NMR(400MHz，CDC13) : δ 8. 28(s，1H)， 8· 04 (s，1H)，7· 86-7. 81 (m，2H)，7· 69 (s，1H)，7· 39 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 19 (s，2H)，4· 41 (d， J = 15. 2Hz, 1H) ,4. 07(s,3H) ,4. 05(s,3H) ,3. 58 (d, J = 15. 1Hz, 1H), 3. 25 (d, J = 15. 1Hz, 1H), 3. 03 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 2. 88-2. 81 (s, 1H), 2. 32-2. 25 (s, 2H), 2. 01 (d, J = 9. 8Hz, lH)，1.87(d, J = 11.8Hz，lH)，1.80(s，2H)，1.56-1.41(m，2H) ;13C NMR(100MHz，CDC13): δ 161. 0,149. 6,148. 6,148. 3, 134. 8,133. 6,133. 0,129. 8,128. 1，127. 0,126. 9,126. 3， 125. 5,124. 0,123. 6,120. 0,114. 6,103. 9,103. 8,57. 5,56. 3,56. 1,56. 0,56. 0,34. 9,33. 8, 25. 9,24. 8,24. 3 ；HRMS (ESI) calcd for C28H28N04S [M+H]+：474. 1739, found ：474. 1732.
[0088] 6-(吡啶-3-甲酰氧基）-2,3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-10)
[0089] 收率 80 %。浅黄色固体，熔点：183 °C 变质；4 NMR(400MHz，CDC13): δ iHNMRGOOMHzJDCU δ 9. 49(s，1H)，8· 89(dd，J = 4. 8Hz，J = 1. 4Hz，1H)，8· 55-8. 52(m， lH)，8.32(d，J = 2.0Hz，lH)，7.92(d，J = 9.0Hz，lH)，7.86(s，lH)，7.52-7.49(m，lH)， 7. 41 (dd, J = 8. 0Hz, J = 2. 0Hz, 1H), 5. 30 (s, 1H) ,4. 48 (d, J = 15. 4Hz, 1H) ,4. 09(s,3H), 4. 07(s,3H) ,3. 68(d, J = 15. 4Hz, 1H), 3. 31 (d, J = 11. 1Hz, 1H), 3. 14 (dd, J = 16. 8Hz, J = 3. 2Hz, 1H) ,3. 10-2. 90 (m, 1H), 2. 44 (t, J = 10. 6Hz, 1H), 2. 34 (td, J = 10. 8Hz, J = 3. 9Hz, 1H), 2. 07 (s, 1H), 1. 91 (d, J = 12. 8Hz, 1H), 1. 84-1. 79 (m, 2H), 1. 62-1. 53 (m, 1H), 1. 5卜 1. 42(m，1H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) : δ 164. 3,154. 1，151. 5,149. 7,148. 7,148. 3， 137. 7, 129. 9, 127. 0, 126. 9, 126. 3, 125. 7, 125. 0, 124. 1，123. 5, 119. 8, 114. 5, 106. 5， 103. 8,103. 8,57. 5,56. 1,56. 0,56. 0,55. 9,34. 6,33. 5,25. 7,24. 2 ；HRMS (ESI) calcd for C29H29N204[M+H] +：469. 2127, found ：469. 2120.
[0090] 6-(苯并噻二唑-3-甲酰氧基）-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶 (1-11)
[0091] 收率 83%。黄绿色固体，熔点：159-161°C NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 77(d，J =8. 0Hz，1H)，8· 49(d，J = 8. 0Hz，1H)，8· 29(s，1H)，7· 80(d，J = 9. 2Hz，1H)，7· 67(s，2H)， 7.36(d，J = 8·8Ηζ，1Η)，7· ll(s，lH)，4.31(d，J = 15.6Hz，lH)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)， 3. 48(d, J = 15. 6Hz, 1H) ,3. 24(d, J = 10. 8Hz, 1H), 2. 96 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 2. 79 (t, J = 16. 0Hz,lH),2. 29-2. 23(m,2H),2. 01(d, J = 11. 6Hz, 1H), 1. 90 (d, J = 11.6Hz,lH), 1. 80-1. 75(m，2H)，1. 55-1. 42(m，2H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) : δ 164. 2,158. 7, 149. 4， 148. 3,148.0,140. 7, 131. 1，129. 7,129. 1，127. 2,127. 1，126. 9,126. 1，125. 2,124. 1， 123. 3, 122. 3, 119. 2, 114. 6, 103. 7, 103. 5,77. 4,77. 1,76. 8,57. 3,56. 3,55. 9,53. 5, 34. 9,33. 8,29. 7,26. 0,24. 4 ；HRMS (ESI) calcd for C30H28N304S [M+H]+： 526. 1801, found： 526. 1788.
[0092] 实施例5 :菲并喹喏里西啶生物碱衍生物1-12~1-16的合成
[0093] 6-0-炔丙基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶（1-12)的制备
[0094]
[0095] 将6-羟基-2,3-二甲氧基菲并喹喏里西啶（1-3)(0.58，1.38臟〇1)溶于91111^， N-二甲基甲酰胺中，加入Cs2C03(0 . 54g，1. 66mmol)，室温搅拌0. 5h，冰浴条件下缓慢滴加 α-炔丙基溴（〇. 19g，1.65mmol)的6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，缓慢升至室温，室温下反 应直至TLC监测反应完全。加入18mL乙酸乙酯和18mL 7K，分液，乙酸乙酯萃取水相，合并 有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯做洗脱 剂），得棕色固体 〇.47g，收率 85%，熔点：202-204°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) :S8.03(d， J = 2. 5Hz，1Η)，7· 90(s，1Η)，7· 80(d，J = 9. 0Hz，1Η)，7· 24(dd，J = 8· 5, J = 3· 0Ηζ，2Η)， 4· 89(s，2H)，4· 42(d，J = 15. 5Hz，1Η)，4· 10(s，3H)，4· 06(s，3H)，3· 62(d，J = 15. 4Hz，1Η)， 3. 26(d，J = 11. 3Hz，1H)，3· 09(dd，J = 16. 3, J = 3. 1Hz，1H)，2· 60(s，1H)，2· 40-2. 34(m， lH)，2.29(td，J= 11.2, J = 3. 9Hz，lH)，2.03 (d，J= 13. 1Hz，1H)，1.89 (d，J= 12.4Hz，1H)， 1. 79-1. 72(m,3H), 1. 57-1. 42(m,2H) ；13C NMR(100MHz, DMS〇-d6) ： δ 155. 2,149. 3,148. 3, 129. 6,125. 8,125. 4,124. 8,124. 1,123. 3,122. 8,115. 6,106. 5,104. 6,104. 0,79. 4,78. 2, 57. 2,55· 9,55· 4,34· 0,33· 2,25· 5,24· 0· HRMS(ESI)calcd for C26H28N03[M+H]+;402. 2024， found :402. 2604.
[0096] 化合物1-13~1-15, 1-20~1-21通过重复上述方法制备：
[0097] 6-0-乙氧基甲酰基甲基-2, 3-二甲氧基-菲_[9,10-b]_喹喏里西啶（1-13)
[0098] 收率 81 %。棕黄色固体，熔点：84_86°C JH NMR(400MHz，CDC13) : δ 7. 96(d，J =2· 5Hz，1Η)，7· 87 (s，1Η)，7· 77 (d，J = 9· 0Hz，1Η)，7· 23 (s，1Η)，7· 19 (dd，J = 9· 0, J = 2.5Hz，lH)，4.81(s，2H)，4.53(d，J = 15.4Hz，lH)，4.32(q，J = 7· 1Ηz，2Η)，4· 10(s，3H)， 4. 06 (s, 3H), 3. 71 (d, J = 16. 5Hz, 1H), 3. 37 (d, J = 10. 0Hz, 1H), 3. 09 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 3. 01 (d, J = 10. 1Hz, 1H), 2. 55 (s, 1H), 2. 38 (s, 1H), 2. 06 (d, J = 12. 8Hz, 1H), 1. 92 (s, 1H), 1. 84(s,2H), 1. 66 (d, J = 12. 4Hz, 1H), 1. 48 (s, 1H), 1. 32 (t, J = 7. lHz,3H), 1. 25 (s, 1H)； 13C NMR(100MHz，CDC13) : δ 169. 1，155. 6,149. 5,148. 4,130. 1，126. 5,125. 4,125. 1，124. 3， 124. 3,123. 4,114. 5,106. 7,103. 8,103. 8,65. 9,61. 5,57. 5,56. 2,56. 0,56. 0,34. 7,33. 7, 25. 9,24. 3,14. 26 ；HRMS (ESI) calcd for C27H32N05 [M+H]+：450. 2236, found ：450. 2275.
[0099] 6-0-氨基甲酰基甲基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-14)
[0100] 收率 69%。棕色固体，熔点：205-2071^? NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ8· 11(S，1H)， 8· 04 (s，1H)，7· 80 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 69 (s，1H)，7· 53 (s，1H)，7· 28-7. 24 (m，2H)，4· 68 (s， 2H) ,4. 31 (d, J = 16. 0Hz, 1H) ,4. 02(s,3H) ,3. 93(s,3H) ,3. 40 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 3. 37 (s, 6H) ,3. 14 (d, J = 10. 0Hz, 1H), 3. 06 (d, J = 14. 0Hz, 1H), 2. 73-2. 66 (m, 1H), 2. 21-2. 10 (m, 2H) , 1. 93 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 1. 78 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 1. 71 (d, J = 11. 6Hz, 1H), 1. 63-1. 54(m, 1H), 1. 39-1. 32(m, 1H) ；13C NMR(100MHz, DMS〇-d6) ： δ 170. 2,155. 6,149. 3, 148. 2, 129. 5, 125. 7, 125. 3, 124. 7, 124. 1,123. 2, 122. 8,115. 8, 105. 9, 104. 4, 103. 9, 67. 1,57. 1,55. 7,55. 4,33. 9,33. 1,25. 5,24. 00 ；HRMS (ESI) calcd for C25H29N204[M+H]+： 421. 2083, found ：421. 2127.
[0101] 6-0-氰基甲基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-15)
[0102] 收率 87%。棕色固体，熔点：199-2〇rC :? NMR(400MHz，CDC13) : δ 7. 94(s，1H)， 7· 79-7. 75 (m，2Η)，7· 20-7. 16 (m，2Η)，4· 92 (s，2Η)，4· 39 (d，J = 16. 0Hz，1Η)，4· 08 (s，3Η)， 4. 04(s,3H) ,3. 57(d, J = 16. 0Hz, 1H), 3. 27 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 3. 00 (d, J = 16. 0Hz, 1H) ,2. 87-2. 81 (m, 1H), 2. 35-2. 26 (m, 2H), 2. 04-1. 99 (m, 1H), 1. 88 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 1.80- 1. 75 (m，2H) ,1.58-1. 52 (m，lH) ,1.44-1. 41 (m, 1H) ;13C 匪R(100MHz，DMS0-d6): δ 162. 3,154. 2,149. 4,148. 4, 129. 5,125. 8,125. 3,124. 4,123. 9, 122. 8,116. 8,115. 3, 106. 7,104. 7,103. 9,57. 0,55. 9,55. 4,53. 9,35. 7,33. 8,33. 0,30. 7,25. 4,23. 9. HRMS (ESI) calcd for C25H27N203[M+H]+：403. 1977, found ：403. 2016.
[0103] (14aS)-6_0-氰基甲基-2,3_ 二甲氧基-菲-[9，10-b]_ 喹喏里西啶（14aS-I_15)
[0104] 收率 88%。棕色固体，熔点：199-2〇rC :? NMR(400MHz，CDC13) : δ 7. 94(s，1H)， 7· 79-7. 75 (m，2Η)，7· 20-7. 16 (m，2Η)，4· 92 (s，2Η)，4· 39 (d，J = 16. 0Hz，1Η)，4· 08 (s，3Η)， 4. 04(s,3H) ,3. 57(d, J = 16. 0Hz, 1H), 3. 27 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 3. 00 (d, J = 16. 0Hz, 1H) ,2. 87-2. 81 (m, 1H), 2. 35-2. 26 (m, 2H), 2. 04-1. 99 (m, 1H), 1. 88 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 1.80- 1. 75 (m，2H) ,1.58-1. 52 (m，lH) ,1.44-1. 41 (m, 1H) ;13C 匪R(100MHz，DMS0-d6): δ 162. 3,154. 2,149. 4,148. 4, 129. 5,125. 8,125. 3,124. 4,123. 9, 122. 8,116. 8,115. 3, 106. 7,104. 7,103. 9,57. 0,55. 9,55. 4,53. 9,35. 7,33. 8,33. 0,30. 7,25. 4,23. 9. HRMS (ESI) calcd for C25H27N203[M+H]+：403. 1977, found ：403. 2016. 85% ee [flow rate 1. OmL/min, n-hexane/2-propanol60 ：40and 0. 1 % triethylamine,254nm, tR(minor) = 20.67min, tR(major) = 27.78min].
[0105] (14aR)-6-0-氰基甲基-2,3-二甲氧基-菲-[9，10-b]_ 喹喏里西啶（14aR-I-15)
[0106] 收率 90%。棕色固体，熔点：199-2〇rC :? NMR(400MHz，CDC13) : δ 7. 94(s，1H)， 7· 79-7. 75 (m，2Η)，7· 20-7. 16 (m，2Η)，4· 92 (s，2Η)，4· 39 (d，J = 16. 0Hz，1Η)，4· 08 (s，3Η)， 4. 04(s,3H) ,3. 57(d, J = 16. 0Hz, 1H), 3. 27 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 3. 00 (d, J = 16. 0Hz, 1H) ,2. 87-2. 81 (m, 1H), 2. 35-2. 26 (m, 2H), 2. 04-1. 99 (m, 1H), 1. 88 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 1.80-1. 75 (m，2H) ,1.58-1. 52 (m，lH) ,1.44-1. 41 (m, 1H) ;13C 匪R(100MHz，DMS0-d6): δ 162. 3,154. 2,149. 4,148. 4, 129. 5,125. 8,125. 3,124. 4,123. 9, 122. 8,116. 8,115. 3, 106. 7,104. 7,103. 9,57. 0,55. 9,55. 4,53. 9,35. 7,33. 8,33. 0,30. 7,25. 4,23. 9. HRMS (ESI) calcd for C25H27N203[M+H]+：403. 1977, found ：403. 2016. 96% ee [flow rate 1. OmL/min, n-hexane/2-propanol60 ：40and 0. 1 % triethylamine,254nm, tR(major) = 20.67min, tR(minor) = 27.78min].
[0107] 实施例6 :6-0- (2-丙氨酸酯基乙基）-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶 的合成（1-16)
[0109] 6-0-(2-羟基乙基）-2, 3-二甲氧基-菲- [9,10-b]_喹喏里西啶的制备
[0110] l〇〇mL圆底烧瓶中加入6-0-乙氧基甲酰基甲基-2, 3-二甲氧基-菲-[9， l0-b]_喹暗里西陡（0. 3g，0. 67mmol)，加入20mL无水四氢呋喃，冰水浴下分批加入四氢 错锂（0. 06g, 1. 34mmol),室温反应8小时，冰水浴下缓慢加水淬灭，二氯甲烧萃取,饱和氯 化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后柱分离（二氯甲烷：甲醇=30 :1)，得黄绿色固 体 0.23g。熔点：223-2251:,? NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 07-8. 04 (m，2H)，7.74 (d，J = 9. 2Hz，1H)，7· 22-7. 18(m，2H)，4· 98(s，1H)，4· 30-4. 22(m，3H)，4· 01 (s，3H)，3· 91 (s，3H)， 3. 84-3. 82(m,2H) ,3. 37(d, J = 16. 0Hz, 1H), 3. 12(d, J = 10. 8Hz, 1H), 2. 96(d, J = 14. 4Hz, 1H) ,2. 68-2. 62 (m, 1H), 2. 19-2. 08 (m, 1H), 1. 87 (d, J = 10. 0Hz, 1H), 1. 76-1. 67 (m, 2H), 1. 61-1. 56(m, 1H), 1. 38-1. 31 (m,3H), 1. 20(s,2H) ；13C NMR(100MHz, DMS〇-d6) ： δ 156. 6, 149. 2, 148. 2, 129. 7, 125. 7, 125. 1,124. 9, 124. 2, 124. 0, 122. 8,115. 5, 105. 6, 104. 7, 103. 8, 69. 8,59. 8, 57. 1，55. 8, 55. 3,40. 1，39. 9, 39. 7,39. 5, 39. 3,39. 1，38. 8,33. 8, 33. 0， 30. 4, 29. 1，25. 4, 23. 9.
[0111] 6-0-(2-丙氨酸酯基乙基）-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶（1-16)
[0112] 100mL圆底烧瓶中加入6-0-(2-羟基乙基）-2, 3-二甲氧基-菲- [9,10-b] -喹喏 里西陡（0. 39g，0. 96mmol)，加入50mL无水二氯甲烧，加入N-Boc-丙氨酸（0. 2g，1. lmmol)、 EDCI (0· 37g，1. 92mmol)、Et3N(0. 19g，1. 92mmol)和 DMAP(0. 23g，1. 92mmol)，室温搅拌 8 小 时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥后硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=40:1)得黄绿色固体。将其加入到30mL二 氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃 取，无水硫酸钠干燥得黄绿色固体0. 33g，收率72%。熔点：204-206°C。虫NMR(400MHz， CDC13) : δ 7. 93(d，J = 2. 0Hz，1H)，7· 90(s，1H)，7· 79(d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 25(s，1H)， 7. 19 (dd, J = 8. 8Hz, J = 2. 0Hz, 1H) ,4. 58 (d, J = 4. 4Hz, 1H) ,4. 47 (d, J = 15. 6Hz, 1H), 4. 41 (d, J = 15. 6Hz, 1H), 4. 12 (s, 3H), 4. 06 (s, 3H), 3. 70-3. 60 (m, 2H), 3. 31 (d, J = 11. 2Hz, 1H)，3. 14-3. 09 (m, 1H)，2. 97-2. 90 (m, 1H)，2. 47 (s, 1H)，2. 38-2. 31 (m, 1H)，2. 07-2. 05 (m， 1H)，1. 92-1. 88 (m，1H)，1. 63-1. 53 (m，2H)，1. 48-1. 43 (m，1H)，1. 36 (d，J = 6. 8Hz，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) : δ 176. 7,156. 3, 149. 5,148. 5,130. 2,126. 4,124. 7,124. 2,123. 9， 123. 4,115. 2,105. 8,103. 8,66. 1,63. 3,57. 6,56. 1,56. 0,50. 1,34. 5,33. 5,29. 7,25. 7, 24. 2,20. 8. HRMS (ESI) calcd for C2SH35N205[M+H]+:479. 2546, found :479. 2532.
[0113] 实施例7 :抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
[0114] 1、病毒提纯及浓度测定：
[0115] 病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒S0P规范执 行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4°C冷藏备用。
[0116] 2、化合物溶液配制：
[0117] 称量后，原药加入DMF溶解，制得1 X ΙΟ5 μ g/mL母液，后用含1 %吐温80水溶液稀 释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
[0118] 3、离体作用：
[0119] 摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10 μ g/mL。收干后剪下，沿叶中 脉对剖，左右半叶分别浸于1%。吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培 养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
[0120] 4、活体保护作用：
[0121] 选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1 %吐温 80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂（500目），用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方 向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10 μ g/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑 数，计算防效。
[0122] 5、活体治疗作用：
[0123] 选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10 μ g/mL， 接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1 %吐温80水溶液 对照。3d后记录病斑数，计算防效。
[0124] 6、活体钝化作用：
[0125] 选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min 后，摩擦接种，病毒浓度20 μ g/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1%。吐温80水溶液对 照。3d后数病斑数，计算结果。
[0126] 抑制率（％ ) = [(对照枯斑数-处理枯斑数）/对照枯斑数]X 100 %
[0127] 表1部分菲并喹喏里西啶生物碱及其6-位衍生物的抗TMV活性测试结果：

[0130] 从表1中可见，通过改进化合物的理化性质，化合物的离体抗TMV活性都得到明显 的提高，而且所有化合物均表现出很好的抗烟草花叶病毒（TMV)活体活性，大部分化合物 抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种宁南霉素以及我们前期开发的高效候选品 种NK-007,尤其是化合物1-3, 1-4, 1-7和1-14在100 μ g/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性 与商品化品种宁南霉素在500 μ g/mL浓度下的活性相当或更好，具备极大的开发价值。
[0131] 实施例8 :抗癌活性的测定，测定程序如下：
[0132] 肿瘤细胞体外增殖抑制试验
[0133] 肿瘤细胞的生长抑制用磺酰罗单明B(sulforhodamine B，SRB)法检测：将一定数 量处于对数生长期的不同肿瘤细胞接种于96孔培养板，培养24h细胞贴壁后，加入不同浓 度的受试化合物，每个浓度设三复孔，并设定相应溶媒对照及无细胞调零孔。继续培养细胞 72h后，倾去培养液，加入冰预冷的10 %的三氯乙酸溶液固定细胞，4°C放置lh后用蒸馏水 洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入4mg/mL的SRB(Sigma，St Louis，M0，USA)溶液，室温中 染色15min，去染色液，用1 %冰醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入Tris溶液（pH = 10. 5)， 可调波长式微孔板酶标仪（VERSAmax?，Molecular Device Corporation，Sunnyvale，CA， USA)在515nm波长下测定0D值。以下列公式计算药物对细胞生长的抑制率：抑制率（％ ) =(0D对照-0D力_ )/0D对照X 100%，IC50值采用Logit法计算。
[0134] 四氮唑盐（microculture tetrozolium，MTT)还原法：在培养板上加一定密度的 细胞悬液，90 μ L/孔；如需给药，则再于同时（悬浮细胞）或4h后（贴壁细胞）加入不同 浓度之化疗药物，10 μ L/孔，均设三复孔。另外，每块板上另设一个调零孔（只加培液，不 含细胞和药物）。培养（37°C，5% C02)2d后，加入ΜΤΤ溶液20yL/孔；继续培养4h后，加 入上述三联液100 μ L/孔，于37°C放置过夜后，以DG-3022型酶标仪（华东电子管厂产品） 测各孔的IC5。值。
[0135] 表2部分菲并喹喏里西啶及其6-位衍生物对人肺腺癌A549的体外抗肿瘤作用a:
[0136]
[0137] 3筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法，四氮唑盐 (microculture，tetrozolium，MTT)还原法；细胞株：人肺腺癌 A-549,人肝癌 BEL-7402 ;作 用时间：72 ;结果评定：无效：105mol/L抑制率< 50% ;有效：105mol/L抑制率彡50%。
[0138] 表3部分菲并喹喏里西啶及其6-位衍生物对人肝癌BEL-7402的体外抗肿瘤作用 a
[0139]
[0140]
[0141] 3筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法，四氮唑盐 (microculture，tetrozolium，MTT)还原法；细胞株：人肺腺癌 A-549,人肝癌 BEL-7402 ;作 用时间：72 ;结果评定：无效：105mol/L抑制率< 50% ;有效：105mol/L抑制率彡50%。
[0142] 从表2和表3的抗癌活性数据可以看出所有测试的菲并喹喏里西啶及其6-位 衍生物对两种癌细胞均表现出强烈的抑制活性，大部分化合物在〇. 1 μ Μ浓度下仍具有> 50%的抑制活性，化合物1-6在0. 003 μ Μ下对两种细胞的抑制率仍超过60%。化合物1-3， 14aR-I-3，I-15和14aR-I-15的IC5。值都达到了纳摩尔级，甚至好于传统抗癌药物紫杉醇。 通过对化合物14aS-I-3和14aR-I-3,14aS-I-15和14aR-I-15的抗癌活性数据对比发现手 性对化合物的抗癌活性有影响，14R构型的抗癌活性要比14S构型的高。
【主权项】
1. 如下通式所示结构的喹喏里西啶类生物碱及其衍生物（I)R1代表Bn、R 2代表OH; R1代表H、R 2代表OH ; R1 仲.FL R 2 仲.H .以上通式中包括所有14a位和15位的立体异构体。2. 优选的通式I所示的化合物是： 15-羟基-2, 3-二甲氧基-6-苄氧基菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（I-I); (14aS)-15-羟基-2, 3-二甲氧基-6-苄氧基菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（HaS-I-I); 6,15-二羟基-2, 3-二甲氧基菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-2); (14&3)-6-羟基-2,3-二甲氧基菲-[9，10-13]-喹喏里西啶（14 &3-1-3); (14&幻-6-羟基-2,3-二甲氧基菲-[9，10-13]-喹喏里西啶（14&1?-1-3) ; 6_乙酰氧基_2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-4); 6_特戊酰氧基_2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-5); 6-环己基甲酰氧基-2,3-二甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶（1-6); 6-环丙基甲酰氧基-2,3-二甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶（1-7); 6_(呋喃-2-甲酰氧基）-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-8); 6-(噻吩-2-甲酰氧基）-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-9); 6_(吡啶-3-甲酰氧基）-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-10); 6-(苯并噻二唑-3-甲酰氧基）-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（I-Il); 6-0-炔丙基_2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-12); 6-0-乙氧基甲酰基甲基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-13); 6-0-氨基甲酰基甲基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-14); 6-0-氰基甲基_2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]_喹喏里西啶（1-15); (14&3)-6-0-氰基甲基-2,3-二甲氧基-菲-[9，10-13]-喹喏里西啶（14&3-1-15) ; (14&幻-6-0-氰基甲基-2,3-二甲氧基-菲-[9，10-13]-喹喏里西啶（14&1?-1-15) ; 6-0- (2-丙氨酸酯基乙基）-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶的合成（1-16)。3. 权利要求1和2所述的菲并喹喏里西啶生物碱及其衍生物I-I~1-16,其特征 在于优选化合物与已知化合物相比具有突出优点，具体表现在：（1)化学稳定性和光学稳 定性明显增强，同等条件下室温放置或者日光照射同等时间，变质速度明显比对照样品 Cryptopleurine慢很多，这对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用；（2) 6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9, ΙΟ-b]-喹喏里西啶的6-位为羟基，水溶性好，当6-位羟基被修饰后， 酯溶解性增强。4. 制备菲并喹喏里西啶生物碱的方法（路线一）： 隗姥一.首先取代醛1和取代羧酸2发生缩合反应并酯化后得3,再经二氧化锰氧化偶联、分子 骨架重排和水解反应得到菲甲酸酯4,酯4经酚羟基保护和氢化铝锂还原得菲苄醇5,菲苄 醇5与溴素反应得到双溴化产物6,化合物6再与高脯氨酰胺7反应得到化合物8,化合物 8经过Paharm环化反应和硼氢化钠还原反应得到化合物菲并喹暗里西陡生物碱1-1，再经 过钯碳脱苄基和三乙基硅烷脱羟基反应最终得到1-3。5. 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9,10-b]_喹喏里西啶的6-位酯基衍生物 I可以按如下方法制备（路线二）： 路线-：6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9,10-b]-喹喏里西啶与脂肪酸酐在三乙胺催化下反应， 生成6-位酯基的衍生物I。6. 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9,10-b]_喹喏里西啶的6-位酯基衍生物 I可以按如下方法制备（路线三）： 路线二：6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9, ΙΟ-b]-喹喏里西啶与酰氯在DMAP和三乙胺催化下反 应，生成6-位酯基的衍生物I。7. 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9, ΙΟ-b] -喹喏里西啶的6-位酯基衍生物 I可以按如下方法制备（路线四）： 路线四：6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9, ΙΟ-b] -喹喏里西啶与脂肪酸在EDCI、DMAP和三乙胺 催化下反应，生成6-位酯基的衍生物I。8. 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9, ΙΟ-b] -喹喏里西啶的6-位烷氧基衍生 物I可以按如下方法制备（路线五）： 路线五：利用6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9,10-b]_喹喏里西啶6-位酚羟基较高的反应活 性，在碱性条件下和Ct-溴代物（溴代乙酰胺溴、炔丙基溴、溴乙腈和Ct-溴乙酸乙酯）发 生亲核取代反应生成醚，从而在6-位引入一个侧链，得目标化合物I。9. 本发明中6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲-[9, ΙΟ-b]-喹喏里西啶用1，2-乙二氧基作 为连接臂的6-位氨基酸衍生物I可以按如下方法制备（路线六）： 路线六：首先在6-羟基-2, 3-二甲氧基-菲- [9, ΙΟ-b]-喹喏里西啶的6-位上引入乙氧甲酰 氧基后进一步将酯基还原，得到了化合物6-位乙二醇取代的化合物，然后将氨基用Boc保 护的氨基酸反应成酯，再用三氟乙酸脱除Boc，得目标化合物I ; 上述权利要求1-9所述的各通式中，R1代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6 碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个〇CH20、一个至二个0CH2CH 20、l-6 碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基； R2代表氢原子、羟基； R代表一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个酯基、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、 1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基； 通式包括（C14aS，C15S)，（C14aR，C15R)，（C14aS，C15R)，（C14aR，C15S)全部四种光学 异构体以及它们的外消旋体。10. 权利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物碱及其衍生物I的特征在于它们的抗植物 病毒活性和抗肿瘤活性。I能很好地抑制烟草花叶病毒（TMV)，并对人肺腺癌A549细胞和 人肝癌BEL-7402细胞均表现出强烈的抑制活性。11. 按照权利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物碱及其衍生物I在抗烟草花叶病毒和
【文档编号】A61P35/00GK105884761SQ201510005792
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月5日
【发明人】汪清民, 孟垂松, 刘玉秀, 王兹稳
【申请人】南开大学