光学活性的二环γ-氨基酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及光学活性的二环化合物的制备方法。根据本发明，可有效率地生产高 纯度的二环化合物。
【背景技术】
[0002] 目前已知a^S配体是神经性疼痛的治疗药物。这样的a2S配体的包括例如加 巴喷丁（gabapentine)和普瑞巴林。包含这些化合物的a2S配体可用于治疗癫痫和神经 性疼痛等（例如专利文献1)。其它化合物公开于例如专利文献2、3和4。
[0003] 本申请人以前还在专利文献5和6报道了a2S配体和其制备方法。
[0004] 引用文献
[0005] 专利文献
[0006]专利文献 1:US 2006/154929
[0007]专利文献 2:US 2003220397
[0008]专利文献 3:US 2004/152779
[0009]专利文献 4:US 2003/78300
[0010]专利文献 5:US 2010/249229
[0011]专利文献 6:US 2012/71685
[0012] 发明概述
[0013] 发明要解决的技术问题
[0014] 本发明的目的是提供一种制备光学活性的二环化合物的方法，特别是以高纯度、 以立体特异性的方式制备二环Y-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，或该化合物或 该盐的合成用中间体。
[0015] 专利文献5和6报道了如路线1中所记载的化合物（1-6)的制备方法。
[式1]
[0016]
【主权项】
1. 通式（I)和（I'）所示的化合物的混合物
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R 1和 R2彼此键合而形成亚异丙基；并且R 3表示氰基或硝基甲基。
2. 具有通式（I)和（I')所示化合物中的仅一者的构型的化合物
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R 1和 R2彼此键合而形成亚异丙基；且R 3表示氰基或硝基甲基。
3. -种制备通式（Ia)所示的化合物（和/或其对映体）的方法，其包括 将式（II)所示的化合物（和/或其对映体）与氢氰酸的碱金属盐在溶剂中混合，以制 备通式（Ia)所示的化合物（和/或其对映体）：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R 1和 R2彼此键合而形成亚异丙基。
4. 一种制备通式（Ib)所示的化合物（和/或其对映体）的方法，其包括 将式（II)所示的化合物（和/或其对映体）与硝基甲烷在碱存在下，在溶剂中混合， 以制备通式（Ib)所示的化合物（和/或其对映体）：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R 1和 R2彼此键合而形成亚异丙基。
5. -种制备通式（Ia)或（Ib)所示的化合物（和/或其对映体）的方法，其包括 从通式（III)所示的化合物（和/或其对映体）和通式（IV)所示的化合物，使用路易 斯酸制备通式（II)所示的化合物（和/或其对映体），然后通过权利要求3或4所述的方 法从通式（II)所示的化合物（和/或其对映体）制备通式（Ia)或（Ib)所示的化合物（和 /或其对映体）：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R 1和 R2彼此键合而形成亚异丙基。
6. -种制备通式（V)所示的化合物（和/或其对映体）的方法，其包括将式（I)所示 的化合物（和/或其对映体）用碱在溶剂中进行处理：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团；且R 3表 示氰基或硝基甲基。
7. 用于分离通式（V)和通式（V'）所示的化合物的方法，其包括：使通式（V)所示的化 合物和通式（V'）所示的化合物的混合物与光学活性有机胺形成盐：
其中R3表示氰基或硝基甲基。
8. -种制备通式（VI)所示的化合物的方法，其包括使式（V)所示的化合物与有机胺在 溶剂的存在下形成盐：
其中R3表示氰基或硝基甲基。
9. 根据权利要求8的制备通式（VI)所示的化合物的方法，其中R3是硝基甲基，所用的 有机胺是光学活性有机胺，并且将该通式（V)所示的化合物的外消旋混合物光学拆分。
10. -种从通式（V)或（VI)所示的化合物制备通式（VII)所示的化合物的方法，其包 括 (1) 在金属催化剂存在下，在溶剂中在氢气氛下还原通式（V)所示的化合物，或 (2) 使通过通式（VI)所示的化合物的盐解离得到的通式（V)所示的化合物的溶液，在 金属催化剂的存在下在氢气氛下进行还原反应， 以制备式（VII)所示的化合物：
其中R3表示氰基或硝基甲基。
11. 根据权利要求10的从通式（VI)所示的化合物制备式（VII)所示的化合物的方法， 其包括：通过盐解离将通式（VI)所示的化合物转化为通式（V)所示的化合物，然后在金属 催化剂的存在下，在溶剂中在氢气氛下，使通式（V)所示的化合物进行还原反应以制备式 (VII)所示的化合物。
12. 根据权利要求10或11的制备式（VII)所示的化合物的方法，其中金属催化剂是海 绵镍催化剂或海绵钴催化剂。
13. 根据权利要求10至12中任一者的制备式（VII)所示的化合物的方法，其中R3是 氰基。
14. 根据权利要求10至13中任一者的制备式（VII)所示的化合物的方法，其中溶剂是 水，并且通过加入碱金属的氢氧化物在碱性条件下进行还原反应。
15. 根据权利要求11的制备式（VII)所示的化合物的方法，其中金属催化剂是海绵镍 催化剂或海绵钴催化剂， R3是氰基， 溶剂是水，并且 通过加入碱金属的氢氧化物在碱性条件下进行还原反应。
16. -种制备通式（VIII)所示的化合物的方法，其包括：将通过权利要求10至15中 任一者所述的方法制备的式（VII)所示的化合物与有机酸在溶剂的存在下形成盐：
17. 根据权利要求16的制备通式（VIII)所示的化合物的方法，其中有机酸是苯磺酸。
18. 根据权利要求16的方法，其包括：将通过权利要求15所述的方法制备的式（VII) 所示的化合物与苯磺酸在溶剂的存在下以形成盐，由此制备通式（VIII-a)所示的化合物：
19. 式（IX)所示的化合物，其中污染杂质的量如下： 式⑴所示的非对映体的含量：小于〇. 1%， 式（XI)所示的对映体的含量：小于1. 〇%，并且 式（XII)和（XIII)所示的双键的位置异构体的总含量：小于0. 5%， 其中，各含量是在利用高效液相色谱法的试验中，由相对于所述式（IX)中的游离形式 (VII)的面积归一化计算得到： [式 12]
U
20.根据权利要求19的式（IX)所示的化合物，其中式（IX)所示的化合物是通过与根 据权利要求18制备的通式（VIII-a)所示的化合物相同的方法制备的。
【专利摘要】本发明的目的是以高纯度提供一种光学活性的二环γ-氨基酸衍生物。该目的可通过通式(I)和(I’)所示的化合物的混合物，或经由化合物(I)制备通式(VII)所示的化合物或其盐的方法来实现：[式1]其中R1和R2各自表示选自C1-6烷基等，且R3表示氰基等。[式2]
【IPC分类】C07C205-50, C07C201-16, C07C227-42, C07C229-32, C07B61-00, C07B57-00, C07C253-10, C07C227-00, C07C255-47, C07C253-34, C07C201-12, C07C253-30
【公开号】CN104755456
【申请号】CN201480002091
【发明人】中村嘉孝, 鹈饲和利, 北胁隆文, 中岛工, 北川丰, 古屋幸人, 今井诚, 沼上英治, 若山雅一, 斋藤亚矢子
【申请人】第一三共株式会社
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2014年7月8日
【公告号】CA2881471A1, EP2871176A1, EP2871176A4, US20150218123, WO2015005298A1