牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及新型牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物及其制 备方法，以及其作为制备治疗帕金森病(PD)等神经退行性疾病药物的用途。
【背景技术】
[0002] 帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，我国65岁 以上人群ro的患病率大约是1.7%，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿 势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。大部分帕金森病患者为 散发病例，仅有不到1 〇%的患者有家族史。
[0003] 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性 死亡，引起纹状体DA含量显著性减少而致病（出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至 少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上）。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清 楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡 过程。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。虽然目前应用的治疗手段只能改善症状，不 能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。因此，研 究和开发有效的防治ro的药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题，对其预防治疗药物 的开发不仅有重要的科研价值，而且具有巨大的经济和社会效益。
[0004] 现阶段治疗PD的药物，主要有抗胆碱能药物如盐酸苯海索、苯甲托品和东莨菪碱 等;单胺氧化酶B抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰等;非麦角类DR激动剂如普拉克索、罗匹尼 罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡等；儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂如恩他卡 朋、卡托朋等；以及左旋多巴和金刚烷胺。但这些药物只能缓解初、中期患者的部分症状且 随病情发展疗效逐渐减低，有较大的副作用。因此，研发更为有效的针对ro病因的治疗药物 成为当今新药研究的热点和难点。
[0005] 研究表明，中药牛蒡子主要活性成分牛蒡苷元具有较好的神经保护作用，对神经 元的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调节作用，对神经发育和成年神经系统的疾 病过程有重要影响，具体内容可以参考已发表的技术文献（Li ,Dongwei ; Liu ,Qingping; Jia，Dong;Dou，Deqiang;Wang，Xiaofei;Kang，Tingguo ,Protective effect of arctigenin against MPP+ and MPTP-induced neurotoxicity.Planta Med.2014,80, (I)，48-55 .;张囡；杨静娴；孙东；胡昱；赵丹；李红艳；康廷国，牛蒡苷元对H89诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用.药学进展2014,（03) ,215-219.)。然而，其活性强(50μΜ水平）、血 浆蛋白结合率高（韩雪莹;王巍;谭日秋;窦德强，超滤法测定牛蒡苷及牛蒡苷元的血浆蛋白 结合率.中国中药杂志2013,38,（3) ,432-434.)、生物利用度低以及血脑屏障通过率低等缺 陷限制了牛蒡苷元的直接给药。为了能克服上述缺陷，对牛蒡子苷元进行结构优化，提高其 生物活性且改善其理化性质显得尤为必要，而提高生物活性是首选需要解决的问题。
【发明内容】
[0006] 针对上述问题，本发明提供牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物及其制备方法和用途，该 牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物具有很显著的神经保护作用，从而发挥防治帕金森病(PD)等神 经退行性疾病的作用。
[0007] 为实现本发明的上述目的，本发明提供一种牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物，具有如 下通式I结构：
[0008] 式中，A环代表含有取代基或不含取代基的五元或六元内酯环;B环代表含取代基 或不含取代基五元或六元芳环，或含有氮、氧、硫的芳杂环;C环代表六元芳环，以及含氮的 芳杂环J 1-R6代表不同类型的取代基。
[0009] 式中，A环3、4和5位取代基具有手性。5号碳手性可以为R构型，也可以为S构型且与 3号和4号碳手性均不冲突，3号碳与4号碳同时为R构型或者同时为S构型。
[0010] 所述通式I结构中，R1-R6选自如下基团：氢、氟、烷基、醛基、硝基、氨基、含氟烷基、 疏基、烷氧基、节氧基等。
[0011 ] 所述通式I结构中，R4基团为R构型或者S构型。
[0012] 所述通式I结构中，η取自0-6的整数。
[0013] 所述通式I结构中，R1-R6取代基可以是单取代，也可是多取代且可以为相同或不同 基团。
[0014] 所述具有通式I结构的牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物选自：
[0015] 本发明还提供一种牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物的制备方法，包括:先将氨基酸和 牛蒡苷元溶于溶剂中，冰浴下加入缩合剂，在室温或加热状态下搅拌1-24 h，用薄层色谱跟 踪反应，反应结束后，蒸除溶剂，再经硅胶柱层析纯化得到牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物。
[0016] 所述氨基酸为N上有取代的天然或非天然氨基酸衍生物;所述缩合剂为N，N'_二环 己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDOHCl);所述溶 剂为乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃。
[0017] 所述牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用，如： 帕金森病等。
[0018] 与现有技术相比本发明的有益效果。
[0019] 本发明提供的牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物及其制备方法和用途，采用的制备方法 设计合理，易于合成，大部分化合物具有新的化学结构，并通过体外细胞活性实验证实所合 成的多数氨基酸酯类衍生物具有很显著神经保护作用，部分化合物活性强于牛蒡苷元，因 此，牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物可在制备防治帕金森病等神经退行性疾病药物中应用，为 预防及治疗帕金森病等神经退行性疾病提供新的治疗药物。
【附图说明】
[0020] 图1为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物I-I的1H-NMR谱。
[0021] 图2为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物I-I的13C-NMR谱。
[0022] 图3为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-2的1H-NMR谱。
[0023] 图4为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-2的13C-NMR谱。
[0024] 图5为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-3的1H-NMR谱。
[0025] 图6为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-3的13C-NMR谱。
[0026] 图7为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-4的1H-NMR谱。
[0027] 图8为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-4的13C-NMR谱。
[0028] 图9为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-5的1H-NMR谱。
[0029] 图10为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-5的13C-NMR谱。
[0030] 图11为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-6的1H-NMR谱。
[0031] 图12为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-6的13C-NMR谱。
[0032] 图13为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-7的1H-NMR谱。
[0033] 图14为牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物1-7的13C-NMR谱。
【具体实施方式】
[0034] 以下通过该类若干化合物制备实例的实施方式和附图再对本发明的上述内容作 进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实施例，凡基 于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0035] 实施例1:合成化合物I-I，请参阅图1和图2
[0036] 将N-Boc-L-丙氨酸（30.4 mg，0.16 mmol)溶于干燥甲苯中，加入2,4,6_三氯苯甲 酰氯(30.5 yL，0.20 mmol)和DIPEA(26.0 yL，0.20 mmol)，搅拌 10 min后加入牛蒡子苷元 (50 mg，0.134 mmol)，一次性加入DMAP(32.7 mg，0.27 mmol),继续室温搅拌3 h，TLC显示 反应近乎完全。减压浓缩后，硅胶薄层制备板纯化，得63 mg白色粉末，收率86%。[0]^5 =- 25.6 (c 1.0，CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d，J = 7.3 Hz, 1H)，6.76 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (m, 1Η), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 1Η), 3.93 - 3.88 (m, 1Η), 3.85 (s, 3Η), 3.82 (s, 3Η), 3.74 (s, 3Η), 2.97 (s, 2Η), 2.68 - 2.56 (m, 3Η), 2.51 (m, 1Η), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3Η), 1.46 (s, 9Η); ESI-MS (m/z): [M+Na]+= 566.3 (Calcd: 523.2)。
[0037] 实施例2:合成化合物1-2,请参阅图3和图4
[0038] 将CAS号为57294-38-9的Ν-Boc-GAMMA-氨基丁酸（32.5 mg，0.16 mmol)溶于干燥 甲苯中，加入2,4,6_三氯苯甲酰氯（30.5 yL，0.20 mmol)和DIPEA(26.0 yL，0.20 mmol)，搅 拌 10 min 后加入牛蒡子苷元(50 mg，0 · 134 mmol)，一次性加入 DMAP(32.7 mg，0.27 mmol), 继续室温搅拌3 h，TLC显示反应近乎完全。减压浓缩后，硅胶薄层制备板纯化，得白色粉末 65 mg，收率 87%。[a]D2。=-9.5(c 1.0，CHCl3) c/H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d，J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.01 -2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.39 and 2.39 - 2.45 (both m, total 2H), 1.95 - 1.91 and 1.84 - 1.77 (both m, total 2H), 1.44 (s, 9H); ESI-MS (m/ z): [M+Na]+=579.9 (Calcd: 557.6)。
[0039] 实施例3:合成化合物1-3,请参阅图5和图6
[0040] 将N-Boc-甘氨酸（28.0 mg，0.16 mmol)溶于干燥甲苯中，加入2,4,6_三氯苯甲酰 氯（30.5 yL，0.20 mmol)和DIPEA(26.0 yL，0.20 mmol)，搅拌 10 min后加入牛蒡子苷元（50 mg，0.134 mmol)，一次性加入DMAP(32.7 mg，0.27 mmol),继续室温搅拌3 h，TLC显示反应 近乎完全。减压浓缩后，硅胶薄层制备板纯化，得白色粉末59 mg，收率83%JcOD2t3=-16.3(c 1.0，CHCl3) ,1H 匪R (400 MHz, CDCl3, mixture of rotamers) δ 6.95 (d，J = 8.0 Hz, 0.7H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 0.3H), 6.76 - 6.72 (m, 1.7H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.61 - 6.59(m, 0.3H), 6.54 - 6.51 (m, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 5.64 (br, 0.3H), 5.10 (br, 0.7H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.91 -3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8U3.80 and 3.74 (all s, total 6H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.41 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); ESI-MS (m/z): [M+Na]+=552.8 (Calcd:529.2)〇
[0041] 实施例4:合成化合物1-4，请参阅图7和图8
[0042] 将N-Boc-