一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体为一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组 合物、合成方法与用途。
【背景技术】
[0002] 穿心莲，又名春莲秋柳，一年生草本植物，长4-8厘米，宽卜2.5厘米。是一种药用植 物，有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。穿心莲内酯是中药穿心莲的主要有效成分，在1962年 由Cava等完成了穿心莲内酯的结构研究。目前，我国已实现规模化生产。药物化学工作者利 用酯化反应，合成了脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，并制成穿琥宁注射液，药理试验和 临床结果表明其具有显著的解热和抗炎作用，在上世纪八十年代在中国上市，并收载于 1992年版四川省药品标准，临床用于病毒性肺炎和上呼吸道感染等。另外，我国药物化学家 利用Michael反应，合成了 14-去氧-12-亚硫酸钠穿心莲内酯，并制成莲必治注射液，临床用 于治疗菌痢、急性胃肠炎、肺炎和上呼吸道感染等。对于穿心莲内酯的结构修饰一直是全世 界药物化学工作者研究的热点，其中包括美国、印度、中国、韩国等国家。关于穿心莲内酯衍 生物的发现及药理活性研究可详见综述论文和近期论文(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2013,13,298-309；Expert OpinionTherapy Patents,2012,22(2),169-180； Frontiers in Research，2012,39,300_310;RSC advance，2015，5,22510; Med.Chem.Commun.2015,6,702；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2015，25， 2421)〇
【发明内容】
[0003] 本发明正是针对以上技术问题，提供一种一类结构新颖的含硫原子的穿心莲内酯 衍生物、其药物组合物、及其合成方法与用途，该含硫的穿心莲内酯衍生物具有抗菌、解热 的作用，还可以应用于细菌性感染疾病以及引发的高热和发烧症状的治疗;具有优良的抗 炎效果，可用于炎症疾病的治疗。
[0004] 本发明的具体技术方案如下：
[0005] -类含硫的穿心莲内酯衍生物，该衍生物具有如下通式(I)或（I I)的结构：
[0007] 其中，R为苯环或杂环，所述的杂环为吡啶环、吡嗪环、噻唑环、嘧啶环、噻吩环或哌 啶环。苯环或杂环上用烷基、卤原子、硝基、甲氧基或羟基取代基进行取代，取代基的位置为 邻位、间位或对位，结构中的12位是手性碳，其构型为R构型或S构型。
[0008] 该含硫的穿心莲内酯衍生物为以下24种：
[0012] -类含硫的穿心莲内酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0014] a的合成采用2-羟基乙酸乙酯为原料，与对甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应l-12h， 得到对甲苯磺酸酯保护的羟基酸酯b，b再与二氯亚砜、草酰氯或乙酰氯在20-80°C反应1-IOh得到中间体a;
[0015] c的合成是将穿心莲内酯溶于有机溶剂中，再向溶液中加入2,2_二甲氧基丙烷和 对甲苯磺酸吡啶，室温反应2-12小时后，蒸出有机溶剂;残留物用有机溶剂稀释，再用弱碱 洗，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析或重结晶，得丙叉基穿心莲内酯c;
[0016] d的合成是将丙叉基穿心莲内酯与中间体a在有机溶剂中，在有机碱的催化下反应 得中间体d;
[0017] II的合成是将中间体d与RSH在强碱的作用下，在有机溶剂或水溶液中反应得到。 II再进一步在酸溶液中反应，得到产物I。
[0018] 所述的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、甲苯或氯仿;所述的有机碱为三乙胺、N，N-二 甲基苯胺或吡啶;所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钾或碳酸钾;所 述的酸为盐酸、硫酸、醋酸或硝酸。
[0019] -类含硫的穿心莲内酯衍生物的药物组合物，该组合物包含治疗有效剂量的一种 或多种含硫的穿心莲内酯衍生物，并将其异构体作为活性成分，配合药学上可以接受的辅 料。所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓控释制剂、溶液和悬浮液等， 胃肠道外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液，外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬 浮液、溶液、洗剂或乳膏，直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。药用辅料的选择因使用途径和作用 特点而异，通常为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。优 选的，本发明提供的药物组合物为口服剂型和无菌注射剂型。
[0020] 含硫的穿心莲内酯衍生物或其化合物在制备解热药物以及治疗发烧和高热疾病 药物中的应用。
[0021] 含硫的穿心莲内酯衍生物或其化合物在制备治疗感染性疾病药物中的应用。所述 的感染性疾病是指由细菌引起的疾病，包括由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌引起的感染性疾病。
[0022] 含硫的穿心莲内酯衍生物或其化合物在制备治疗炎性疾病中的应用。
[0023] 本发明的积极效果体现在：
[0024] ( -）、提供一类结构新颖的含硫原子的穿心莲内酯化合物、其药物组合物、及其合 成方法与用途。
[0025] (二）、该类衍生物具有优秀的抗菌活性、解热效果，可用于细菌性感染疾病以及引 发的高热和发烧症状的治疗。
[0026] (三）、具有优良的抗炎效果，可用于炎症疾病的治疗。
【具体实施方式】
[0027] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合【具体实施方式】对 本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施 例。
[0028] 在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说 明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中 1H-NMR图谱采用核磁共振 仪(Brucker公司）记录、化学位移以ppm表示，分离用硅胶均为200-300目（青岛海洋化工有 限公司），洗脱液的配比均为体积比。
[0030]丙叉基穿心莲内酯（c)的制备:将4g穿心莲内酯加入100mL丙酮中，搅拌至固体溶 解，再向体系加入13ml 2，2_二甲氧基丙烷，加毕，搅拌5min，再向体系加入对甲苯磺酸吡啶 〇.14g，加毕，室温搅拌反应2h。反应完毕，将体系减压蒸馏，至无丙酮，残留物用50ml乙酸乙 酯溶解，再依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗，50ml水洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，残余物柱层析（乙酸乙酯/正己烷=3:7 )，得白色固体4.3g，1H NMR(400MHz， CDCl3)5：6.98(t ,J = 4Hz,lH),5.04(m,lH),4.77(d ,J=120Hz,2H),4.60-4.44(m,lH),4.28 (m,2H),3.95(dJ=12Hz,lH),3.50(m,lH),3.18(d,J=12Hz,lH),2.57-2.55(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.77(m,6H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),0.97(s,3H)〇
[0032]化合物dl的制备:将1.7g对甲苯磺酰氧基乙酸和6ml二氯亚砜加入50ml反应瓶中， 回流反应2h。反应毕，减压蒸除过量的二氯亚砜，再将15ml重蒸二氯甲烷加入残留物中，搅 拌使其溶解。
[0033] 化合物d的制备：在另一100mL反应瓶中加入1.8g丙叉基穿心莲内酯、1.2ml三乙 胺、20ml二氯甲烷，搅匀，降温至0°C，将前述制备的酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系 中，滴毕，在室温反应Ih。反应完毕，将体系用50ml水洗，50ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠 干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状液体2g。 1H匪R(400MHz，CDCl3) δ : 7.81 (d，J = 8Hz，2H)， 7.37(d ,J = 8Hz,2H),7.07(t ,J = 4Hz,lH),4.89(s,lH),4.64(d ,J = 4Hz,2H),4.60-4.44(m, lH),4.08(ddJ = 8Hz,2H),3.50-3.48(m,lH),3.18(d,J=12Hz,lH),2.46(s,3H),2.45-2.37(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H), 0.97(s,3H)〇
[0035]化合物I的制备：向100ml反应瓶中依次加入0.5ml 2-巯基吡啶、0.27g甲醇钠、 50ml甲醇，搅拌5min，使溶，然后将体系冷却降温至0°C。另将3 . Og化合物dl溶于IOml丙酮 中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应lh，再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲 醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烧溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥， 过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.4 8。1!1匪1?(40010^，0)(：13)5:8.39((1，了 = 8他，1!〇,7.46 (t，J=12Hz，lH)，7.33(s，lH)，7.13(d，J = 8Hz，lH)，6.98(t，J = 8Hz，lH)，4.96(m，lH)，4.88 (d,J=16Hz,2H) ,4.74(d,J = 8Hz,2H) ,3.96(d,J=12Hz,lH) ,3.53-3.47(m,lH),3.17(d J =12Hz,lH),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H),1.36(s,3H), 1.26(s,3H),0.90(s,3H)〇
[0037]化合物13的制备:将Ig化合物6和30ml 70%HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌 45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烧 (50ml X 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1H NMR(400MHz，CDCl 3)S:8.39(d，J = 8Hz，lH)，7.46(t，J