穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用图
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物制剂领域，公开穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途。
【背景技术】：
[0002] 穿心莲内酯（Andrographolide)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二廠内酯类化 合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒，凉血消肿等功能，对细菌性与病 毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。其药理作用主要包括以下 几方面：
[0003] (1)抗病原微生物作用
[0004] 动物实验表明：穿心莲内酯及新穿心莲内酯均有抑制和延缓肺炎双球菌或溶血性 乙型链球菌所引起的体温升高作用，但穿心莲内酯比新穿心莲内酯的作用较强。
[0005] 体外实验表明：穿心莲有一定抗HIV作用。
[0006] (2)解热作用
[0007] 穿心莲内酯对家兔内毒素发热、肺炎球菌或溶血性链球菌所致发热有不同程度的 解热作用。穿心莲甲、乙、丙、丁素对伤寒、副伤寒菌苗所致发热家兔或2, 4-二硝基苯酚所 致发热大白鼠的解热作用依次减弱。
[0008] (3)抗炎作用
[0009] 穿心莲甲、乙、丙、丁素均有不同程度的抗炎作用，lg/kg灌服能抑制二甲苯或醋 酸所致小鼠皮肤或腹腔毛细血管通透性的增高，减少Selye肉芽囊中巴豆油所致急性渗出 液量，但对肉芽组织增生无明显影响。能抑制蛋清性大鼠脚肿的发展，但切除肾上腺后作用 消失。丁素的抗炎作用最强，丙素、甲素、乙素次之。
[0010] (4)对机体免疫功能的影响
[0011] 有报道认为，穿心莲可能对细胞免疫的某些环节有作用。其水煎剂在体外能提高 人白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力，口服穿心莲能使人对旧结核菌素所致的皮肤延缓型 超敏反应增强。穿心莲制剂新炎得平（内含酯和酮)，可提高小鼠血清溶菌酶水平，增强腹腔 巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬能力。连续给家兔或小鼠以穿心莲内酯磺化物，可明显增加 外周血吞噬细胞对肺炎球菌或金黄色葡萄球菌的吞噬能力，穿心莲甲素注射液及喜炎平注 射液亦能增强吞噬细胞功能。脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对2, 4-二硝基氯苯所致小鼠迟 发型超敏反应也有抑制作用。
[0012] (5)抗生育作用
[0013] 穿心莲有明显的中止妊娠作用。穿心莲口服能使小鼠避孕、孕兔流产。水煎剂腹 腔注射对小鼠的着床、早孕、中孕、晚孕等不同时期均有显著的中止作用。肌注、皮下注射、 灌服、腹腔注射、静脉注射及宫腔内注射均能产生抗早孕效果，其中以腹腔、静脉和宫内注 射效果最好。宫腔内注射，用量既小，效果又佳。若将外源性孕酮或黄体生成素释放、激素 (LH-RH)与穿心莲同时注射，则可防止流产，这提示，穿心莲可能有对抗体内孕酮的作用，从 而引起流产。有人认为，穿心莲对体外培养的胎盘绒毛滋养层细胞的生长有一定的抑制作 用。研究表明：穿心莲内酯的一些半合成衍生物亦有不同程度的抗早孕效果，脱水穿心莲 内酯衍生物-穿-4对小鼠和大鼠均有良好的抗早孕作用，是值得进一步研究的一个避孕新 药，该药对胎盘滋养叶细胞有显著的影响，可使胎盘绒毛萎缩、细胞数目减少，合体细胞和 朗罕细胞消失、间质水肿出血。
[0014] (6)利胆保肝作用
[0015] 穿心莲对大鼠有利胆作用，并可增加大鼠肝重，缩短环己巴比妥钠所致之睡眠时 间。穿心莲内酯预先给药能对抗四氯化碳、D-半乳糖胺和乙酰胺基酚造成的肝毒性作用， 能分别显著降低SGPT、SGOT、SALP、HTG水平。有报道指出，穿心莲的甲醇浸膏有毒性，可促 进肝损伤大鼠的死亡。
[0016] (7)抗肿瘤作用
[0017] 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对W256移植性肿瘤有一定的抑制作用。脱水穿心莲 内酯二琥珀酸半酯氢钾制成精氨酸复盐(简称穿琥氨酸)，不论大、中、小剂量对肿瘤细胞均 有抑制作用，且随剂量的增加而作用增强，抑瘤效果确实、稳定。体外实验证明：穿心莲对培 养的乳腺癌细胞DNA合成有抑制作用。
[0018] (8)其他作用
[0019] 炎琥宁及穿琥宁注射液有明显镇静作用，能缩短戊巴比妥钠对小鼠麻醉的潜伏 期、延长麻醉时间，并能使阈下量的戊巴比妥钠引起麻醉。
[0020] 穿心莲内酯可增加肾上腺皮质功能，穿心莲甲、乙、丙、丁素在较大剂量时可使幼 年小鼠胸腺萎缩。
[0021] 目前穿心莲内酯在临床上主要用于菌痢、钩端螺旋体病、脑膜炎、肺炎、增强肾上 腺皮质功能、上呼吸道感染。针对临床上病毒感染急症的需求，将该品内酯结构中引入不同 的亲水基团，增强其水溶性，提高疗效。由此已制成了多种穿心莲内酯的针剂，目前临床上 应用较为广泛的穿琥宁针、炎琥宁针、莲必治针是本类的代表性药物，已被卫生部及国家中 医药管理局列为急诊科必备药品之一。
[0022] 现有穿心莲内酯的上市剂型为片剂、胶囊和滴丸，它们普遍存在载药量小、辅料用 量大、服用剂量大的缺陷，截至目前，未见将穿心莲内酯制备成浓缩型液体组方的研究或报 道。
【发明内容】
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[0023] 发明人经过深入研究，提供了穿心莲内酯浓缩型液体组方及其医药用途。
[0024] 本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：该浓缩型液体组方包 括活性化合物穿心莲内酯、增溶剂、混合溶媒、抗氧剂和PH调节剂，其中：
[0025] 增溶剂选自吐温20、吐温80、蔗糖脂肪酸酯（SE30、SE40)、磷脂、泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆237 (F87)、泊洛沙姆338 (F108)、泊洛沙姆407 (F127)、聚丙交脂-聚乙 二醇共聚物（PDLLA-mPEG2000、PDLLA-mPEG5000 )、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（HS 15 )、蓖 麻油聚经氧酯（Cremophor EL、Cremophor ELP)、聚氧乙烯氢化菌麻油（RH40)和聚乙二醇 1000维生素 E琥珀酸酯（TPGS)中的一种或几种；增溶剂与穿心莲内酯的重量比为10:1~ 100:1,优选 20:1 ~100:1。
[0026] 混合溶媒选自"乙醇-水"，"乙醇-甘油"，"乙醇-丙二醇"，"叔丁醇-水"，"叔丁 醇-甘油"，"叔丁醇-丙二醇"，"丙二醇-水"，"丙二醇-甘油"中的一种或几种，优选"乙 醇-水"、"叔丁醇-水"、"丙二醇-水"，各个混合溶媒中，乙醇、叔丁醇所占的比例为：50%~ 90% (v/v)，水、甘油及丙二醇所占的比例为50%~10% (v/v)，混合溶媒在浓缩型液体组方 中所占的比例足以让活性化合物穿心莲内酯溶解并保持稳定。
[0027] 抗氧剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、枸橼酸、苹果 酸、山梨醇、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素 E、乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、没食子酸丙 酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA和EDTA钙钠，用量占 浓缩型液体组方的〇. 00001~〇. 2w/v%。
[0028] pH调节剂选自盐酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷 氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、 苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羟脯氨酸、氢氧化钠、磷酸缓冲 盐、醋酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠，其用量为将药物组合物的 pH值调至2. 0~6. 0。
[0029] 本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：穿心莲内酯选自穿心 莲总内酯、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯穿心莲甲素、穿心 莲乙素、穿心莲丙素、穿心莲丁素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中的一种，缩型液体组方中 穿心莲内酯的浓度为5~50mg/mL。
[0030] 本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：所述的穿心莲内酯浓 缩型液体组方可以用灭菌注射用水、葡萄糖注射液、〇. 9%氯化钠注射液及0%~20%的F68 溶液稀释后口服或注射给药，也可以与填充剂和（或）冻干保护剂混合，经过喷雾干燥或冷 冻干燥技术制备成粉末制剂或冻干制剂，所得的粉末制剂或冻干制剂可以用来制备成药学 上可接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、栓剂、滴鼻剂或注 射用粉针剂，以适当的方式给药。
[0031] 所述的填充剂包括淀粉、微晶纤维素、糊精、可压型淀粉、乳糖、甘露醇、淀粉浆、羧 甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、干淀粉、羧甲 基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬质酸镁、微 粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类和月桂醇硫酸镁中的一种或是几种的混合物。
[0032] 所述的冻干保护剂包括葡萄糖、木糖、神经节苷酯（GM1)、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳 糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇中的一种或是几种的混合物。
[0033] 与现有技术相比，本发明带来了明显的技术效果，主要体现在：
[0034] (1)本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方使得穿心莲内酯制剂以浓缩、稳 定的形式存在，显著提高了穿心莲内酯在单位体积制剂中的浓度，减小了治疗剂量所需制 剂的体积，进而降低了治疗剂量下制剂的包装体积，使得制剂在储存和运输过程中所需的 人力、物力和财力显著降低，另外，由于治疗剂量的制剂体积及数量显著降低，方便了医生 和患者的使用。
[0035] (2)本发明所提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方可保证活性化合物穿心莲内酯以 分子形式稳定的存在，特别有利于防止药物在储存过程中析出。
[0036] 需要特别强调的是：本发明提供的穿心莲内酯浓缩型液体组方，重点是在"浓缩 型"上，虽然组方中有相对多的增溶剂来增溶穿心莲内酯，但是本发明提供的增溶剂与穿心 莲内酯的比例必须是在浓缩液中的比例，若单独以本发明所述的增溶剂与穿心莲内酯的比 例来制备穿心莲内酯非浓缩液制剂，所制备的制剂稳定性极差，室温放置1小时就会析出 大量的药物，这直接限制了用此方法制备的穿