心莲内酯注射液的应用，就算是将其勉强用 于口服给药，但其生物利用度势必会大打折扣。
【具体实施方式】：
[0037] 为了更清楚的理解本发明，以下通过实施例和试验例来对本发明做进一步的详细 说明，但不仅限于此。
[0038] 实施例1 :穿心莲内酯浓缩液的制备(穿心莲内酯与增溶剂的重量比为1 :20)
[0039] 穿心莲内酯 20g
[0040] F68 400g
[0041] 无水乙醇 600mL
[0042] 灭菌注射用水加至1000 mL
[0043] 工艺：
[0044] 1、量取处方量的穿心莲内酯于2000mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90°C水 浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90°C水浴中，即得穿心莲内酯乙醇液，待用。
[0045] 2、称取处方量F68，加入到上述穿心莲内酯乙醇液中，于90°C水浴中磁力搅拌至 体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入160mL灭菌注射用水，调节pH值至5,灭菌注射用水加 至1000 mL,继续搅拌30min，即得。
[0046] 制剂外观：
[0047] 制备好的穿心莲内酯浓缩液为澄清透明、略粘稠的液体。
[0048] 穿心莲内酯浓缩液的稀释：
[0049] 取14份上述穿心莲内酯浓缩液，每份ImL,分别用灭菌注射用水（Sterile Water, 简写为SW)、0. 9%氯化钠注射液（0. 9%Nacl)、10%葡萄糖注射液（10%Glucose Injection,简 写为10%GI)、5%F68溶液、10%F68溶液、15%F68溶液及20%F68溶液稀释20倍，稀释完成后， 观察制剂外观，结果显示，不同稀释介质稀释20倍后，所得制剂均为澄清透明溶液，室温及 4°C放置48小时，未见药物析出。
[0050] 实施例2 :穿心莲内酯液体制剂(非浓缩液)的制备(穿心莲内酯与增溶剂的重量比 同"实施例1"中的比例）
[0051] 穿心莲内酯 2g
[0052] F68 40g
[0053] 无水乙醇 30mL
[0054] 灭菌注射用水加至1000 mL
[0055] 工艺：
[0056] 1、量取处方量的穿心莲内酯于2000mL烧杯中，加入处方量的无水乙醇，于90°C水 浴中磁力搅拌至药物完全溶解，继续置于90°C水浴中，即得穿心莲内酯乙醇液，待用。
[0057] 2、称取处方量F68，加入到上述穿心莲内酯乙醇液中，于90°C水浴中磁力搅拌至 体系呈均一溶液，搅拌下向其中加入SOOmL同温度下的灭菌注射用水，调节pH值至5,灭菌 注射用水加至1000 mL,继续搅拌30min，即得。
[0058] 制剂外观：
[0059] 制备好的穿心莲内酯液体制剂在90°C水浴中时为澄清透明溶液，当制剂由90°C 水浴中取出放至室温时，制剂变浑浊，出现大量的药物沉淀。
[0060] 实施例3 :穿心莲内酯浓缩液的制备(穿心莲内酯与增溶剂的重量比为1 :100)
[0061] 穿心莲内酯 20g
[0062] F68 400g
[0063] 无水乙醇 600mL
[0064] 灭菌注射用水加至1000 mL
[0065] 工艺：同"实施例1"中的工艺。
[0066] 与"实施例1"所制备的制剂类似，制备好的穿心莲内酯浓缩液为澄清透明、略粘稠 的液体。
[0067] 穿心莲内酯液体制剂(非浓缩液)的制备(穿心莲内酯与增溶剂的重量比为1 :100)
[0068] 穿心莲内酯 2g
[0069] F68 200g
[0070] 无水乙醇 30mL
[0071] 灭菌注射用水加至1000 mL
[0072] 工艺：同"实施例2"中的工艺。
[0073] 制剂外观：
[0074] 与"实施例2"所制备的制剂类似，制备好的穿心莲内酯液体制剂在90°C水浴中时 为澄清透明溶液，当制剂由90°C放至室温时，制剂开始变浑浊，出现大量的药物沉淀。
[0075] 实施例4 :抗氧剂对穿心莲内酯浓缩型液体组方稳定性的影响
[0076] 取"实施例1"中的穿心莲内酯浓缩液lOOmL，分成10瓶，每瓶10mL，1瓶制剂用来 测定穿心莲内酯含量，测定值作为初始值，定为100% ;另取1瓶制剂不加任何抗氧剂，作为 对照，其余的8瓶按重量体积比分别加入0. 5倍限量的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二硫代氨基 甲酸钠、抗坏血酸、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA和EDTA钙钠，在80°C下放置 30天之后测定含量，将测得的含量与初始制剂的含量做对比，求得百分比。结果如表3所 /Jn 〇
[0077] 表3抗氧剂对穿心莲内酯浓缩型液体组方稳定性的影响
【主权项】
1. 穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：该浓缩型液体组方包括活性化合物穿心 莲内酯、增溶剂、混合溶媒、抗氧剂和pH调节剂，其中： 增溶剂选自吐温20、吐温80、蔗糖脂肪酸酯、磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙 姆338、泊洛沙姆407、聚丙交脂-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、蓖麻油聚 烃氧酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的一种或几种；增溶剂 与穿心莲内酯的重量比为10:1~100:1 ; 混合溶媒选自"乙醇-水"，"乙醇-甘油"，"乙醇-丙二醇"，"叔丁醇-水"，"叔丁醇-甘 油"，"叔丁醇-丙二醇"，"丙二醇-水"，"丙二醇-甘油"中的一种或几种，各个混合溶媒中， 乙醇、叔丁醇所占的比例为：50%~90% (v/v)，水、甘油及丙二醇所占的比例为50%~10% (v/v)； 抗氧剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山 梨醇、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素E、乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、没食子酸丙酯、叔 丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA和EDTA钙钠，用量占浓缩型 液体组方的〇? 00001~〇? 2w/v%; pH调节剂选自盐酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨 酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羟脯氨酸、氢氧化钠、磷酸缓冲盐、 醋酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠，其用量为将药物组合物的pH 值调至2. 0~6. 0。
2. 根据权利要求1所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：穿心莲内酯选自 穿心莲总内酯、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、穿心莲甲 素、穿心莲乙素、穿心莲丙素、穿心莲丁素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中的一种，缩型液体 组方中穿心莲内酯的浓度为5~50mg/mL。
3. 根据权利要求1所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：增溶剂与穿心莲 内酯的重量比为20:1~100:1。
4. 根据权利要求1所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于：混合溶媒选自"乙 醇-水"，"叔丁醇-水"，"丙二醇-水"中的一种或几种。
5. 根据权利要求1-4所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方，其特征在于，所述的穿心莲 内酯浓缩型液体组方用灭菌注射用水、葡萄糖注射液、〇. 9%氯化钠注射液或0. 01%~20%的 F68溶液稀释后使用。
6. -种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1-4任何一项所述的穿心莲内酯浓缩型 液体组方和药学上可接受的载体。
7. 根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为穿心莲内酯浓缩 型液体组方的粉末与药学上可接受的载体制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬 齐IJ、糖浆剂、口服液、栓剂、滴鼻剂或注射用粉针剂。
8. 根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的载体选自淀粉、微晶纤维素、 糊精、可压型淀粉、乳糖、甘露醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡 咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬质酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月 桂醇硫酸镁中的一种或是几种的混合物。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的注射用粉针剂中的冻干保护 剂选自葡萄糖、木糖、神经节苷酯、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖 醇、麦芽醇中的一种或是几种的混合物。
【专利摘要】一种穿心莲内酯浓缩型液体组方，包括活性化合物穿心莲内酯、增溶剂、混合溶媒、抗氧剂和pH调节剂，其特征在于：增溶剂与穿心莲内酯的重量比为10:1～100:1，缩型液体组方中穿心莲内酯的浓度为5～50mg/mL，混合溶媒选自“乙醇-水”，“乙醇-甘油”，“乙醇-丙二醇”，“叔丁醇-水”，“叔丁醇-甘油”，“叔丁醇-丙二醇”，“丙二醇-水”，“丙二醇-甘油”中的一种或几种，所述的穿心莲内酯浓缩型液体组方可以用灭菌注射用水、葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液及0%～20%的F68溶液稀释后口服或注射给药，也可以与填充剂和（或）冻干保护剂混合，经过喷雾干燥或冷冻干燥技术制备成粉末制剂或冻干制剂。
【IPC分类】A61K9-19, A61P25-20, A61P29-00, A61P15-04, A61P31-04, A61K31-365, A61P37-04, A61P1-16, A61P35-00, A61K9-08, A61P31-12, A61P15-18, A61K9-00
【公开号】CN104688676
【申请号】CN201310667389
【发明人】邓意辉, 程晓波, 王春玲, 郭利刚, 范迪, 焦姣
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月10日