人参皂苷浓缩型液体组方及其医药用图
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物制剂领域，公开人参皂苷浓缩型液体组方及其医药用途。
【背景技术】：
[0002] 人参是我国传统的名贵中药材，化学成分复杂，生物活性广泛。随着现代分离技术 和分析技术的进步，人参的化学成分得到了进一步的阐明，人参皂苷被认为是人参的主要 有效物质，约占4%。根据皂苷元的不同，人参皂苷被分为原人参二醇类皂苷、原人参三醇类 皂苷及齐墩果酸类皂苷。到目前为止，已分离鉴定出40余种人参皂苷单体。现代药理学的 研究表明人参皂苷的药理作用主要包括以下几面 ：
[0003] (1)抗肿瘤的增效作用
[0004] 人参皂苷Rh2对多种肿瘤有一定的抑制作用，并且Rh2与紫杉醇或盐酸米托蒽醌 联合应用有增效作用。抗前列腺肿瘤的增效作用实验显示，对于体外培养的LNCaP细胞， 在ED50、ED75时，Rh2与紫杉醇或盐酸米托蒽醌联合应用均有增效作用，而在ED95, Rh2与 紫杉醇或盐酸米托蒽醌联合应用却均表现出拮抗作用，这表明联合应用的剂量比率是关 键的。而Rh2与盐酸米托蒽醌联合应用在体内实验中对于抗LNCaP肿瘤则没有显示显著的 益处。
[0005] (2)对内分泌、免疫系统的影响
[0006] 固定应激实验表明，GTS或Rc腹腔给药可显著降低固定应激或腹腔注射促肾上腺 皮质激素引起的血浆皮质酮水平，但不影响固定应激引起的血浆促肾上腺皮质激素水平 的升高。这表明，GTS及Rc是通过阻断促肾上腺皮质激素对肾上腺的作用而抑制固定应激 引起的血浆皮质酮水平增加的。
[0007] (3)对神经系统的作用
[0008] 体外实验研究结果表明，预先加入人参总阜苷（ginseng total saponins, GTS) 或Rb2、Rc、RcU Re、Rf、Rgl、Rg2中的任一个，可抑制经卡巴胆碱刺激的皮层神经元中的肌 醇磷酸酯的形成。人参总皂苷可呈剂量依赖性地减弱KA诱导的致死性毒性，这或许要归功 于其中所含的Rd成分。Rd可能扮演了 KA诱导的ERK磷酸化某个上游路径阻断者的角色， Rd还能引起由KA脑室内注射诱导的磷酸化CREB脱磷酸化的逆转。有研究者运用3-硝基 丙酸造模的神经变性动物模型观察Rbl、Rb3及Rd的神经保护作用，结果发现，Rbl、Rb3及 Rd的预先给药均可以明显改善动物运动障碍，降低动物死亡率及减小纹状体损害体积。
[0009] (4)对信号传导的影响
[0010] 研究显示，人参皂苷能增加巨嗜细胞、NIH3T3和内皮细胞内的Ca2+浓度，能抑制 嗜铬细胞和感觉神经元的高阈值电压门控性Ca2+通道，还能激活血管平滑肌的Ca2+激活 性K +通道。对于人参皂苷减小细胞（neuronal cell)内Ca2+水平的途径而言，可能是通 过直接抑制电压依赖性Ca2+通道和间接减少由受体促效剂刺激的InsP3形成。人参皂苷对 培养的人脐静脉内皮细胞中由缺氧再氧合激活的蛋白酪氨酸激酶（PTK)活性影响实验表 明，Rbl、RcU Ral和Ro均显示显著的抑制作用。人参皂苷Rd还能通过阻断C6大鼠神经胶 质瘤细胞的ERK磷酸化、依次抑制早期快反应基因产物而抑制由脂多糖与肿瘤坏死因子共 同诱导的NO的产生。
[0011] (5)抗衰老作用
[0012] 老理论中，自由基理论认为，自由基的毒性作用与衰老过程中的功能衰退有关， 而抗氧化防卫系统功能的增强可减少自由基造成的损害，从而减缓衰老的进程。运用小鼠 加速衰老模型观察人参皂苷Rd的抗氧化作用发现，Rd能提高谷胱甘肽（GSH)含量，减少 谷胱甘肽二硫化物（GSSG)提高GSH SSG的比率。而且，Rd还能增加谷胱甘肽过氧化物酶 和谷胱甘肽还原酶的活性。Rd对超氧化物歧化酶（SOD)和过氧化氢酶的活性没有影响，但 可降低血清和肝脏中的脂质过氧化标识性产物丙二醛的含量。从研究结果推测，Rd的作用 位点在细胞楽及线粒体基质。
[0013] (6)降血糖作用
[0014] 运用链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型观察人参皂苷Rh2对血糖的影响实验表明 禁食的模型大鼠静脉内注射Rh2超过120min后，大鼠血糖下降，这种降血糖作用是剂量 依赖性的。降血糖的机理研究提示，Rh2或许是通过增加内啡肽分泌起作用的，内啡肽能 激活阿片受体，后者可导致葡萄糖载体亚型4(GLUT4)表达增加。
[0015] (7)对烧伤创面愈合的影响
[0016] 红参中分离出的人参皂苷Rbl在低浓度时即能很强地促进小鼠烧伤创面愈合，这 种促进愈合作用或许与Rbl皮肤伤口修复期间促进血管发生有关。而Rbl促进血管发生的 机理与生成增多的血管内皮生长因子（VEGF)的刺激，角质化细胞中缺氧诱导因子表达的 增加，以及巨嗜细胞在烧伤伤口集所致ILl含量的提高有关。
[0017] 综上所述，人参皂苷具有广泛的药理活性，但是人参皂苷水溶性较差，另外，由于 P-糖蛋白外排和肠道菌群代谢作用，导致口服生物利用度较低，有文献报道人参皂苷Rh2 在犬的生物利用度为17. 6%(雄性）和24. 8%(雌性），因而对其进行剂型研究仍具有十分重 要的意义。
[0018] 目前，关于人参皂苷的制剂研究相对较少，主要包括人参皂苷单体的胶囊剂(如浙 江亚克药业有限公司生产的"今幸胶囊")、周洪伟等制备的人参皂苷Rgl的脂质体、孙考祥 等制备的人参皂苷Rh2自微乳释药系统，曹发昊等制备的人参皂苷纳米乳，其他的还有人 参皂苷环糊精包合物及人参皂苷固体分散体，它们普遍存在载药量小、辅料用量大、服用剂 量大的缺陷，截至目前，未见将人参皂苷制备成浓缩型液体组方，在临床给药前用适宜的介 质稀释适当的倍数，然后用于口服或是注射。
【发明内容】
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[0019] 发明人经过深入研究，提供了人参皂苷浓缩型液体组方及其医药用途。
[0020] 本发明所提供的人参皂苷浓缩型液体组方，其特征在于：该浓缩型液体组方包括 活性化合物人参皂苷、增溶剂、混合溶媒、抗氧剂和pH调节剂，其中 ：
[0021] 增溶剂选自吐温20、吐温80、磷脂、泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆237 (F87)、泊 洛沙姆338 (F108)、泊洛沙姆407 (F127)、聚丙交脂-聚乙二醇共聚物（PDLLA-mPEG2000、 PDLLA-mPEG5000)、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（HS15)、蓖麻油聚烃氧酯（Cremophor EL、 Cremophor ELP)、聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH40)和聚乙二醇1000维生素 E琥珀酸酯（TPGS) 中的一种或是几种；增溶剂与人参皂苷的重量比为10:1~100:1，优选20:1~100:1。
[0022] 混合溶媒选自"乙醇-水"，"乙醇-甘油"，"乙醇-丙二醇"，"叔丁醇-水"，"叔丁 醇-甘油"，"叔丁醇-丙二醇"，"丙二醇-水"，"丙二醇-甘油"中的一种或几种，优选"乙 醇-水"、"叔丁醇-水"、"丙二醇-水"，各个混合溶媒中，乙醇、叔丁醇所占的比例为：50%~ 90% (v/v)，水、甘油及丙二醇所占的比例为50%~10% (v/v)，混合溶媒在浓缩型液体组方 中所占的比例足以让活性化合物人参皂苷溶解并保持稳定。
[0023] 抗氧剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、枸橼酸、苹果 酸、山梨醇、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素 E、乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、没食子酸丙 酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA和EDTA钙钠，用量占 浓缩型液体组方的〇. 00001~〇. 2w/v%。
[0024] pH调节剂选自盐酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨 酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝 氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羟脯氨酸、氢氧化钠、磷酸缓冲盐、醋酸 钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠，其用量为将药物组合物的pH值调 至4~9。
[0025] 本发明所提供的人参皂苷浓缩型液体组方，其特征在于：所述的人参皂苷选自人 参皂苷Re、人参皂苷RbU人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Rc、人参皂苷RcU人参皂苷 Rg3、人参皂苷Rh2、参皂苷RgU人参皂苷Rg2及人参皂苷Rhl，缩型液体组方中人参皂苷的 浓度为5~50mg/mL。
[0026] 本发明所提供的人参皂苷浓缩型液体组方，其特征在于：所述的人参皂苷浓缩型 液体组方可以用灭菌注射用水、葡萄糖注射液、〇. 9%氯化钠注射液及0%_20%的F68溶液稀 释后口服或注射给药，也可以与填充剂和（或）冻干保护剂混合，经过喷雾干燥或冷冻干燥 技术制备成粉末制剂或冻干制剂，所得的粉末制剂或冻干制剂可以用来制备成药学上可接 受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、栓剂、滴鼻剂或注射用粉 针剂，以适当的方式给药。
[0027] 所述的填充剂包括淀粉、微晶纤维素、糊精、可