专利名称：硝基咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及硝基咪唑化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途 以及包含它们的药物組合物。
背景技术：
结核(TB)，人类所知的最古老疾病之一，是由细菌结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)(MTB)引起的。这种疾病是传染性的， <象普 通流感一样，可容易地因咳嗽和打喷噢通过空气传播。目前，MTB感染了 世界人口的三分之一，它居爱滋病(AIDS)之后，是成年人因传染疾病死亡 的第二大原因，每15秒钟就有一个结核患者死亡。最近二十年，TB疾病 再度活跃，特别是在像东南亚和撒哈拉以南的非洲地区。
第一种有效的抗结核药物，链霉素，是1946年发现的。然而，因细菌 耐药性的发展，单一疗法很快变得无效。随着更多抗分支杆菌药被发现， 用两种或多种药物的联合治疗可以抑制耐药性的出现。最新的抗TB药物， 利福平，是19世纪60年代发现的。最近三十年，没有发现具有新的作用 模式的结核病药物。现在对TB的治疗是有效的但涉及多种药物。这就是 开始用利福平、异烟肼、吡唤酰胺和乙胺丁醇治疗两个月，接着用利福平 和异烟肼再治疗4个月。这种治疗方案的主要缺点是治疗时间长，这使患 者面临依从性和彻底落实该治疗方案的挑战。超过三分之二的TB患者不 能得到完全和彻底的TB治疗，这就导致高的复发率和耐药的出现。目前， 世界范围内大约4%的TB病例是多药耐药的(MDR),即对异烟肼和利福 平耐受。MDR-TB是难以治愈的，其治疗时间长达两年，且失败率高。亟 需新的TB药物，以缩短治疗时间和以更有效的方式治疗多药耐药的TB。
利什曼病是由20多种寄生原生动物之一引起的，这些原生动物属于利
什曼虫(丄e/W附""/tf)属，利什曼病可通过雌性白蛉叮咬传播。利什曼病是包 括许多热带和亚热带地区的大约88个国家的地方病。
有四种主要形式的利什曼病。内脏利什曼病，也叫做黑热病，是最严 重的一种形式，是由寄生虫杜氏利什曼原虫(WW/^"/tf ^朋m附)引起的。 患有内脏利什曼病的患者，除非受到治疗，否则可在几个月内死亡。内脏 利什曼病的两种主要治疗方法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠(Pentostam )和葡 甲胺锑酸盐(Glucantim⑥)。葡萄糖酸锑钠已被使用了约70年，对该药物的 耐药成为日益严重的问题。另外，这种治疗需相对长的时间并是痛苦的， 能引起不希望的副作用。
查加斯(Chagas)病(也称为美洲锥虫病)是另 一种人类寄生虫病，它是美 洲大陆的贫穷人口中的地方病。该疾病是由原生动物寄生虫克鲁斯锥虫 (7>y/7a oM/iM cmzi)引起的，其通过吸血昆虫传4番给人类。这种人类疾病 存在两种时期急性期，感染后马上发生；和慢性期，其经过多年慢慢发 展。慢性感染导致各种神经障碍包括痴呆、对心肌的损害、有时出现消化 道扩张以及重量减轻。不治疗的话，这种慢性疾病通常是致命的。
当前可用于治疗查加斯病的药物是硝呋替莫和苄硝唑。然而，这些当 前治疗存在的问题包括它们不利的副作用、治疗期长和治疗期间需要医学 监督。另外，在疾病急性期给予治疗，治疗才是确实有效的。已经出现对 这两种前线药物的抵抗。建议将抗真菌剂两性霉素b作为二线药物，但是 这种药物价格昂贵并是相对有毒的。
因此，还需要改善利什曼病和查加斯病的当前治疗的新药。
WO97/01562公开了许多硝基咪唑化合物，尤其PA-824，其可用于治 疗TB。然而，PA-824具有昂贵的合成路线、复杂的片剂配方(由于其溶解 度低)，并且需要进一步提高效力。
本发明的目的是提供改进的化合物，其适于药物用途，优选具有简单 的合成路线，并且对于效力、溶解性和稳定性而言具有改进的性能。
令人惊奇地发现，本发明的硝基咪唑化合物具有对药物用途而言的有 利特性。
发明内容
一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中
(a) m是0; W是O且V不存在；
R1和R3之一是卣代芳基，另一个是H;且 R2和R4都是H;
或
(b) m是l;
W是N，且V是烷基芳基，其任选被一个或多个烷氧基取代基取
代；
R1和R3都是H;且 R2和R4之一是烷氧基，且另一个是H;或..
(c) m是1; W是O且V不存在；
R1和R3之一是烷基或芳基，另一个是H;且 R2和R4都是H;
或
(d) m是l;
W是O，且V不存在；
R2和R4之一是-L(BV(Z)p、 -(L-B)q-(Z)p或画Y-(B)q-Z，且另一个
是H;
且Rl和R3都是H;
其中，L是具有式-0-R5-的原子基团，其中R5是低级亚烷基、 画C(O)-、低级亚烷基-C(O)-、 -C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基 -C(O)-NH-、低级亚烷基-NH-; B是环烷基、杂环、芳基或杂芳基 环，其任选再被一个或多个取代基取代；n是l或2;且Z是卣素、 至少被一个卣素取代的低级烷基、至少被一个卣素取代的低级烷氧 基或至少被一个卣素取代的低级硫烷基； 且Y是-NHC(O)腳；
n是l或2; p是0、 l或2; q是1或2;
前提是，当R2或R4是-L-(BV(Z)p，其中n是1、 B是苯基且L 是-O-CH;r时，则p不是0;
且前提是，当R2或R4是-(L-B)q-(Z)p，其中q是2、两个B基团 都是苯基且L是-0-CH2-时，则p不是0;
且前提是，当R2或R4是-L-(B)n-(Z)p,其中n是1、 B是苯基且 L是-0-CH2-时，则Z不是4-三氟曱氧基、4-氟代、4-三氟乙氧基、 4-五氟丙氧基、4-四氟丙氧基、4-三氟甲基、2，4-二氟甲基或2,4-二氟代。
化合物优选为如上述(d)所定义的式(I)化合物。
当化合物是如上述(a)所定义的式(I)化合物时，优选Rl和R3之一是 4-氟苯基。
当化合物是如上述(b)所定义的式(I)化合物时，优选V是任选被一个或 多个曱氧基基团取代的苄基。还优选R2和R4之一是甲氧基基团。
当化合物是如上述(c)所定义的式(I)化合物时，优选Rl和R3之一是 乙基、戊基或苯基基团。
当化合物是如上述(d)所定义的式(I)化合物，且其中R2和R4之一是 -Y-(B)q-Z时，优选B是哌啶、嘧啶或苯基基团。进一步优选p是l。
当化合物是如上述(d)所定义的式(I)化合物，且其中R2和R4之一是 -(L-B)q-(Z)P时，优选B是苯基或环己基。进一步优选L是-O-低级亚烷基、
更优选-0-CH^。
当化合物是如上述(d)所定义的式(I)化合物，且其中R2和R4之一是 -L-(B)n-(Z)p时，优选L是-OCH2C(0)-、 -OCH2C(0)NH-、 OCH2C(0)N-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 -OCH2^OCH2CH2-。更优选L是-OCH2C(0)画。 进一步优选B是4至12、优选5或6元的环烷基、杂环、芳基或杂芳基环。 所述环可任选再被一个或多个取代基取代，所述取代基优选选自低级烷基、 卣素、羟基、氨基或低级烷氧基。在一个优选实施方案中，B是环状环， 其选自环戊基、环己基、苯基、吗啉基、哌溱基、哌咬基、吡吱基、吡咯 烷基、吡溱基、嘧咬基、噪呤基、吡喃基、苯并咪唑基、苯并喷、唑基、苯 并噻唑基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氬 喹啉基、噻唑基、咪唑基、苯并三唑基、茚满基、鳴二哇基、吡唑基、三 唑基或四唑基。在更优选的实施方案中，B是环状环，其选自哌溱基、苯 基、吡咬基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并喁唑基、噻唑基。Z优选是 卣素、被至少一个卣素取代的低级烷基或被至少一个卣素取代的低级烷氧 基，例如卣代甲基、二卤代曱基、三卤代甲基、五卤代乙基、卤代甲氧基、 二卤代甲氧基、三卣代曱氧基、五卣代乙基或五面代乙氧基。
当化合物是如上述(d)所定义的式(I)化合物，且其中R2和R4之一是 -L-(B)n-(Z)p时，优选B是哌唤、吡啶、苯基或苯并咪唑基团，或者嗯唑或 噻唑基团，其优选与苯基环稠合。还优选p是l。
当化合物是如上述(d)所定义的式(I)化合物时，优选Z是F、 Br、三氟 甲基、三氟甲氧基或-SCF3。
当化合物是如上述(d)所定义的式(I)化合物时，优选p是1。
化合物优选是式II化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药<formula>formula see original document page 12</formula>
L是具有式-OR5-的原子基团，其中R5低级亚烷基、-C(O)-、低级亚 烷基-C(O)-、 -C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基-C(O)-NH-、低级亚烷基-NH-;
其中:在一优选实施方案中，L选自-OCH2C(0)- 、 -OCH2C(0)NH-、 -OCH2C(0)N-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 OCH2-和誦OCH2CH;r;
B是4至12、优选5或6元的环烷基、杂环、芳基或杂芳基环。所述 环可以任选再被一个或多个取代基取代，所述取代基优选选自低级烷基、 囟素、羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，B是环状环，其 选自环戊基、环己基、苯基、吗啉基、哝嗪基、哌淀基、吡咬基、吡咯烷 基、吡嚷基、嘧咬基、嘌呤基、吡喃基、苯并咪唑基、苯并 悉唑基、苯并 噻唑基、萘基、p引味基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氬喹 啉基、噻唑基、咪唑基、苯并三唑基、茚满基、喷、二唑基、吡唑基、三唑 基或四唑基。在一优选实施方案中，B是选自哌溱基、苯基、吡咬基、苯 并咪嗤基、苯并噻唑基、苯并 i、唑基、噻唑基的环状环；
Z是卤素、被至少一个卤素取代的低级烷基或被至少一个卤素取代的 低级烷氧基，例如卣代甲基、二卤代甲基、三卣代甲基、五卤代乙基、卤 代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、五卤代乙基或五卤代乙氧基。 卤素优选是氟或氯，氟是最优选的卣素。Z可以连接在环结构B的任何位 置处，但是优选连接在环结构的间位，更优选连接在环结构的对位。如果 n=2，则Z优选连接在外侧的环状环处，即不直接连接到L的环状环，n 是1或2，优选2;
前提是，如果n是1 ，则B不是苯基；或如果n是1且B是苯基，则 L是画OCH2C(0)NH-或-OCH2C(0)NHCH2國。
具体地讲，本发明包括式(i)的6-取代-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并 [2，l-b][l，3噁嗪和式(ii)的6-取代-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，l-bjl,3j喁 嗪<formula>formula see original document page 13</formula>
在一优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物或其药学可接受的盐、 酯或前药
其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；其中X独立地是C或N; 其中0、 1、 2、 3或4个X是N，前提是环结构是化学稳定的；且其中每 个环可以独立地再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如选自低 级烷基、卣素、羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，两个相 邻的X不都是N，连接至其它环状结构的N上的X是C， L选自 OCH2C(0)-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 -OCH2-、 -OCH2CH2-，且Z选自-F、 -CF3或-OCF3。 Z优选在3-位，更优选在4-位。
在另 一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物或其药学上可接 受的盐、酯或前药<formula>formula see original document page 14</formula>其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；且其中X独立地是C或 N;其中每个环可以独立地再被1、 2、 3或更多取代基取代，所述取4戈基 例如选自低级烷基、卣素、羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案 中，L选自-OCH2C(0)-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 -OCH2-、 -OCH2CH2-，且 Z选自-F、 -CF3或-OCF3。 Z优选在3-位，更优选在4-位。
在另 一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受 的盐、酯或前药
其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；其中，每个环可以独立地 再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如选自低级烷基、卤素、
羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，L选自-OCH2C(0)-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 OCH2CH2画和-OCH2-，且Z选自-F、 -CF34-OCF3。 Z优选在4或7位，更优选在5和6位。
在另 一个优选实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物或其药学上可接 受的盐、酯或前药
其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；其中，Y是O或N;其 中，每个环可以独立地再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如 选自低级烷基、卣素、幾基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中， L选自-OCH2C(0)誦、-OCH2C(0)NH-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 -OCH2CH2-和-OCH2-，且Z选自-F、 -CF3或-OCF3。 Z优选在4或7位，更优选在5 和6位。
在另 一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物或其药学上可接受 的盐、酯或前药
其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；且其中，每个环可以独立 地再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如选自低级烷基、卤素、 羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，L选自-OCH2C(0)-、 OCH2C(0)NH-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 -0012012画和-0012-,且Z选自 -F、《卩3或-(^^3。 Z优选在3-位，更优选在4-位。
在另 一个优选实施方案中，本发明涉及式(If)化合物或其药学上可接受 的盐、酯或前药其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；其中，每个环可以独立地 再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如选自低级烷基、卣素、 羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，L选自-OCH2C(0)-、 -OCH2C(0)NH-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 -OCH2CH2>OCH2-，且Z选自 -F、 -CF3或-OCF3。 Z优选在3-位，更优选在4-位。
在另 一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物或其药学上可接受 的盐、酯或前药
其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；其中，Y是S或N;其中， 每个环可以独立地再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如选自 低级烷基、卣素、羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，L选 自-OCH2C(0)-、 -OCH2C(0)NH-、 -OCH2C(0)NHCH2-、 -OCH2CH2々 -OCH2-，且Z选自-F、 -CF3或-OCF3。 Z优选在4或7位，更优选在5和 6位。
另一方面，本发明涉及式(Ih)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前
药
其中，L和z如上述式(n)化合物中所定义；其中，每个环可以独立地
再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如选自低级烷基、卤素、 羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，L选自-OCH2C(0)-、 -OCH2C(0)NH-、 -OCH2C(0)NHCH2>-OCH2CH2-，且Z选自-F、 -CF3 或-OCF3。 Z优选在3-位，更优选在4-位。
另一方面，本发明涉及式(Ii)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
优选式(I)化合物中的任何芳基基团是苯基基团。芳基基团可以任选净皮 一个或多个取代基取代，所述取代基优选选自低级卣代烷基(更优选三氟甲
基)、低级卣代烷氧基(更优选三氟曱氧基)或囟素(优选Br、 C1或F,最优 选F)。
另一方面，本发明涉及式(V)化合物或其盐
其中，L和Z如上述式(II)化合物中所定义；其中，每个环可以独立地 再被l、 2、 3或更多取代基取代，所述取代基例如选自低级烷基、卤素、 羟基、氨基或低级烷氧基。在一优选实施方案中，L选自-OCH2C(0)-、 OCH2C(0)NH-、 -OCH2C(0)NHCH2>-OCH2CH2-，且Z选自-F、 -CF3、 或-OCF3。 Z优选在3-位，更优选在4-位。
另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含式(I)、 (II) 或(V)化合物，或如上所定义的式(Ia)至(Ii)中的任何一种的化合物，或其药 学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
另一方面，本发明提供了用作药物的式(I)、 (II)或(V)化合物，或者 如上所定义的式(Ia)至(Ii)中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐、 酯或前药。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防由病原微生物或寄生虫例如结 核分枝杆菌、克鲁斯锥虫或杜氏利什曼原虫引起的疾病的方法，该方法包 括将治疗有效量的式(I)、 (II)或(V)化合物，或如上所定义的式(Ia)至(Ii)中
任何一种的化合物，或它们的药学上可接受的盐、酯或前药给药至有其需 要的人或动物个体。
另一方面，本发明提供了包含式(I)、 (II)或(V)化合物，或如上所定义 的式(Ia)至(Ii)中任何一种的化合物，或它们的药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物，其用于制备治疗和/或预防由病原;微生物例如结核分4支杆 菌引起的疾病的药物。
另一方面，本发明提供了式(i)、 (n)或(v)化合物，或如上所定义的式 (Ia)至(Ii)中任何一种的化合物，或它们的药学上可接受的盐、酯或前药在 制备治疗和/或预防由病原微生物例如结核分枝杆菌引起的疾病的药物中 的用途。
所述疾病是优选为TB,更优选多药耐药的TB。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防由克鲁斯锥虫或杜氏利什曼原 虫感染引起的疾病或病症的方法，该方法包括将有效量的式(III)化合物或 其药学上可接受的盐、酯或前药给药至有其需要的人或动物个体<formula>formula see original document page 18</formula>
(a) m是0;
W是O且V不存在；
Rl和R3之一是卣代芳基或烷基，且另一个是H,或者R1和R3 都是低级烷基基团；且 R2和R4都是H;
(b) m是1
W是N且V是烷基芳基基团，其任选被一个或多个烷氧基取代基
取代；
R1和R3都是H;且 R2和R4之一是烷氧基，另一个是H;
或
(c) m是W是O且V不存在；
Rl和R3之一是烷基或芳基，另一个是H;且 R2和R4都是H;
或
(d)m是l;
W是O且V不存在；
R2和R4之一是-L(BV(Z)p、 -(L-B)q-(Z)p或國Y-(B)q-Z，且另一个
是H;
并且
Rl和R3都是H;
其中，L是具有式-0-R5-的原子基团，其中R5是低级亚烷基、 画C(O)-、低级亚烷基-C(O)-、 -C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基 -C(O)-NH-、低级亚烷基-NH-; B是环烷基、杂环、芳基或杂芳基 环，其任选再被一个或多个取代基取代；且Z是卤素、至少被一 个卣素取代的低级烷基、至少被一个囟素取代的低级烷氧基或至少 被一个卣素取代的低级硫烷基； 且Y是-NHC(O)-;
n是l或2; p是0、 l或2;且q是l或2。
另一方面，本发明提供了包含式(I)、 (11)、 (III)或(V)化合物，或如上 所定义的式(Ia)至(Ii)中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或 前药的药物组合物，其用于制备治疗和/或预防由寄生虫例如克鲁斯锥虫或 杜氏利什曼原虫引起的疾病的药物。
另一方面，本发明提供了式(I)、 (11)、 (III)或(V)化合物，或如上所定 义的式(Ia)至(Ii)中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药 在制备治疗和/或预防由寄生虫例如克鲁斯锥虫或杜氏利什曼原虫引起的 疾病的药物中的用途。
所述疾病优选是查加斯病或利什曼病。
另一方面，本发明提供了式(I)、 (11)、 (III)或(V)化合物，或如上所定
义的式(Ia)至(Ii)中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药， 其与一线或二线TB药物联合应用。另一方面，本发明提供了一种组合产 品，这种组合文品包含a)式(I)、 (11)、 (III)或(V)化合物，或如上所定义的 式(Ia)至(Ii)中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，和 b)至少一种TB药物，其选自异烟肼、利福平、吡溱酰胺、乙胺丁醇、链 霉素、巻曲霉素、卡那霉素、乙硫异烟胺(Ethioamide)、对氨基7JC杨酸(PAS)、 环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、阿米卡星、氯法齐明、氨硫脲、加替沙 星、莫西沙星。
另一方面，本发明提供了制备氮杂环化合物的方法，其中该方法包4舌 使非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物反应，生成带有醇官能团 的加合物，其中非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物的摩尔比小 于或等于l:l;
保护上述加合物上的醇官能团，以形成醇-保护的加合物； 并且
用环化剂处理醇-保护的加合物，形成氮杂环化合物。 游离或盐形式的氮杂环化合物优选由式(IV)化合物表示
其中， R尸硝基、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卣素或 烷氧基羰基；R产2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、甲基、乙基、 烯丙基、三甲基珪基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、苄基、三甲基硅基、叔 丁基二甲基硅基、苯基二曱基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二甲基-2-丁基)-二甲基硅基；R3 = H、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卤素或 烷氧基羰基。
非立体位阻取代的环氧化物优选还包含掩蔽的醇基团。进一步优选非 立体位阻取代的环氧化物如式(Ij)化合物所示
其中，R4 = H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基； R5 = H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基；R6=三曱基 硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二丁基甲基硅基、二苯基甲基硅 基、苯基二甲基硅基或二苯基叔丁基硅基。
进一 步优选卣代咪唑化合物如式(Ik)化合物所示<formula>formula see original document page 21</formula>其中，X = C1、 Br或I; Y = H、 Li、 Na、 K、 C02H、 C02 、 ^又丁氧 羰基、N，N-二甲氨基磺酰基、对曱苯磺酰基或三异丙基硅基；&=硝基、 酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卣素或烷氧基羰基；R3 = H、
酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卤素或烷氧基羰基。
进一步优选醇-保护的加合物如式(Im)化合物所示
其中，R,=硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、卣素或 烷氧基羰基；& = 2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、甲基、乙基、 烯丙基、三甲基硅基乙氧基曱基、2，2，2-三氯乙基、苄基、三曱基硅基、叔 丁基二甲基硅基、苯基二曱基硅基、三异丙基硅基或(2,3-二甲基-2-丁基)-二曱基硅基；R3 = H、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卣素或 烷氧基羰基；R4 = H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基； RS = H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基；R6 = H、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二丁基甲基硅基、二苯基甲
基硅基、苯基二甲基硅基或二苯基叔丁基硅基；X = C1、 Br或I。
非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物的摩尔比优选是
0.55-0.95:1、更优选0.6-0.9:1、进一步更优选0.65-0.85:1，进一步更优选
0.65-0.8:1、进一步更优选0.7-0.85:1、进一步更优选0.7至0.8:1。
非立体位阻取代的环氧化物优选与g代咪唑化合物在45至105°C、更
优选55至95°C 、进一步更优选65至85°C 、进一步更优选60至80C反应，
形成带有醇官能团的加合物。
卣代咪唑化合物优选包含选自氯或溴的卣素取代基。
进一步优选，将加合物中的醇官能团在催化剂存在下处理，形成醇-
保护的加合物。
催化剂优选是对甲苯磺酸吡喧:镛盐。优选的环化剂选自无水氟化四丁 基铵(TBAF)、无水溴化四丁基铵(TBABr)或NaH。
优选用环化剂在，波条件下处理醇-保护的加合物，以形成氮杂环化合 物。 °
优选用环化剂在微波条件下处理未保护的伯醇加合物，以形成氮杂环 化合物。
优选用环化剂在真空下处理醇-保护的加合物，以形成氮杂环化合物。 R2优选是四氢吡喃基。优选R3:H。优选R4和Rs独立地选自卤素和 烷基。R6优选是分又丁基二曱基硅基(TBDMS)。 更优选R3、 R4和Rs都是H。
氮杂环化合物优选是3-烷氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-[2-lb]咪唑并吡喃 或3-芳氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-[2-lb]咪唑并吡喃。3-烷氧基-6-硝基 -2H-3，4-二氢-2-lb咪唑并吡喃或3-芳氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-[2-lbl咪唑 并吡喃更优选是(S)-或(R)-异构体。
在一个优选实施方案中，氮杂环化合物是3(S)-四氢吡喃基氧基-6-硝基 -2H-3，4-二氢-[2-lbl咪唑并吡喃。
在另一个优选实施方案中，氮杂环化合物是3(R)-四氢吡喃基氧基-6-硝基-2H-3,4-二氬-[2-lb咪唑并吡喃。
本发明另外提供了制备氮杂环化合物的方法，其中，将如式(In)化合 物所示的醇保护的加合物，
其中，Rl=硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卣素或 烷氧基羰基；R2-2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、曱基、乙基、 烯丙基、三曱基硅基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、千基、三曱基硅基、叔 丁基二甲基硅基、苯基二甲基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二甲基-2-丁基)-二曱基珪基；R3 = H、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、卤素或 烷氧基羰基；R4 = H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基； R5 = H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链締基或杂芳基；R6=三甲基 硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二丁基甲基硅基、二苯基甲基硅 基、苯基二曱基硅基或二苯基叔丁基硅基和R6= H;
用环化剂在孩吏波条件下处理，形成如式(IV)所示的氮杂环化合物
环化剂优选选自无水TBAF、无水TBABr或NaH。还优选将醇-保护 的加合物在微波和加压条件下处理。
还优选将未保护的伯醇加合物在樣"皮和加压条件下处理。 氮杂环化合物优选是(R)-或(S)-异构体。
本发明还提供了如上所述的方法，其另外包括使式(IV)所示的化合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中，&=硝基；& = 2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯曱基、曱 基、乙基、烯丙基、三曱基硅基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、节基、三甲 基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯基二甲基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二甲 基-2-丁基)-二甲基硅基；R3 = H;
与4-(三氟甲氧)千基闺化物反应，
形成如式(Io)所示的氮杂环化合物
其中，R!-硝基；议2=三氟甲氧基节基；R3 = H。 4-(三氟甲氧基)节基闺化物优选选自4-(三氟甲氧基)节基溴、4-(三氟甲 氧基)苄基氯和4-(三氟甲氧基)千基碘。 优选将式(IV)所示的化合物(IV)
其中，&:=硝基；112 = 2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯曱基、甲 基、乙基、烯丙基、三甲基硅基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙基、苄基、三甲 基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯基二甲基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二曱 基-2-丁基)-二甲基硅基；R3 = H;
另外用醇-脱保护剂处理，然后与4-(三氟甲氧基)节基氯反应。醇-脱保 护剂优选选自乙酸、TBAF、 TBABr。
氮杂环化合物进一步优选是(R)-或(S)-异构体。
发明详述 定义
如本文所用的术语"烷基"包括直链和支链的烷基基团。烷基优选包
含1至8个碳原子。除非另外说明，任何烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、 杂环基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述 取代基选自例如低级烷基、囟素、羟基、氨基。术语"亚烷基，，指由烷基 衍生的二价基。
如本文所用的术语"低级烷基"指直链和支链的烷基，其包含1至5 个碳原子，优选1至3个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙 基、正丁基、仲丁基、叔丁基。文中所用的术语"低级烷氧基"指-OR， 其中R是如上定义的低级烷基。低级烷氧基基团的示例包括例如曱氧基、 乙氧基、叔丁氧基。
如本文所用的术语"链烯基"包括直链和支链的链烯基，所述链烯基 可以是例如所有异构形式的Crd2链烯基。
术语"烷氧基羰基"指基团RCO，其中R是烷氧基基团，例如，所 有异构形式的d-C『烷氧基基团。
"卣代"或"闺素"指F、 Cl、 Br或I，优选F或C1。
术语"烷基卣素"或"卣代烷基"指至少一个如上所定义的卣素连结 在其上的如上所定义的烷基。示例例如为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 五氟乙基。术语"低级烷基卣素"或"低级卣代烷基，，与如上所定义的"低 级烷基，，有相应的含义。
术语"低级烷氧基卣素"或"低级卣代烷氧基"指至少一个如上所定
义的囟素连结在其上的如上所定义的低级烷氧基基团。示例例如为氟甲氧 基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、五氟乙氧基。
术语"环烷基"指饱和的或部分饱和的(非芳香的)环，该环任选进一 步被例如低级烷基、卣素、羟基、氨基取代。示例包括例如环戊基、环己 基、甲基环己基。所述环烷基环优选是5或6元环。
术语"芳基，，指芳香单环或稠合的双环结构，其可以包含4到12个碳 原子，对于单环而言优选5或6个碳原子，对于稠合双环而言优选8、 9 或10个碳原子。芳基基团任选进一步被例如低级烷基、卣素、羟基、氨基 取代。芳基基团可以是例如苯基或萘基，优选苯基。术语"卣代芳基，，指被一个或多个如上所定义的S素、优选一个或多个氟基团取代的芳基基团。
术语"烷基芳基"指-R-芳基，其中，R是如上所定义的烷基基团，芳基如 上所定义。示例是千基。
术语"杂环"指饱和的或部分饱和的(非芳香)环，该环另外包含1、 2 或3个杂原子，所述杂原子选自N、 O和S，并且所述环可任选与1或2 个苯环和/或其它的杂环稠合，并且所述环任选进一步被例如低级烷基、卣
素、羟基、氨基基团在环C或环杂原子上取代。
术语"杂芳基"指芳香杂环，例如5或6元芳香杂环，其任选与l或 2个苯环和/或其它杂环稠合，并且其任选进一步被例如低级烷基、卣素、 羟基、氨基基团在环C或环杂原子上取代。杂环或杂芳基基团的示例包括 例如吗啉基、哌漆基、哌咬基、吡咬基、吡p各烷基、吡溱基、嘧咬基、嘌 呤基、吡喃基、苯并嘧唑基、苯并 恶唑基、苯并漆唑基、吲哚基、二氢吲 哚基、喹啉基、异查啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基、咪唑基、苯并三 唑基、茚满基、嗜、二唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
如本文所用的术语"氮杂环化合物"指在该结构的环中包含sp、杂化 的氮的环状结构。
如本文所用，术语"取代的"预期包括所有有机化合物的可允许的取 代基，包括阳离子或阴离子盐的形成。在广义方面，可允许的取代基包括 无环和环状的、支链和无支链的、碳环和杂环的、芳香和非芳香的有机化 合物的取代基。不意欲以任何方式用有机化合物的可允许的取代基限制本 发明。
"非立体位阻取代的环氧化物"指取代的环氧化物，其中取代基对下 面的反应没有立体位阻，并且包含暗示条件，即取代与被取代的原子的容 许化合价一致。
如本文所用的术语"取代的硝基咪唑"指在咪唑母核上载有硝基取代 基及其它取代基的咪唑母核，所述取代基通常在咪唑环碳位置处或在咪唑 环氮位置处。
如本文所用的术语"保护基"指暂时或永久的化学基团，其保护潜在
的反应官能团免于发生不期望的化学转化。这类保护基的示例分别包括羧 酸的酯、醇的硅基醚、以及酪和酮的缩醛和缩酮。保护基化学的领域是本
领域所公知的；保护基的示例包括常规使用的保护基，其可见于例如"有 机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)"!1. W. Greene, P. M. Wuts， John Wiley and sons, 1991， 10-142页。
如本文所用的术语"掩蔽的醇基团"指通常用于羟基官能团的暂时保 护的任何基团，其导致掩蔽游离醇基团的反应活性。适当的醇官能团保护 基的示例包括但不限于如下示例烷氧基羰基、酰基、烷基硅基或烷基芳 基硅基基团和烷氧基烷基基团。
如本文所用的术语"脱保护"是有机合成领域中公知的，指脱除掩蔽 官能团潜在反应性的保护基或化学基团，留下未保护的官能团的情况。对 于各种官能团来说合适的脱保护剂或条件的示例可见例如"有机合成中的 保护基，，T. W. Greene, P. M. Wuts， John Wiley and sons, 1991。
如本文所用的术语"游离形式"指化合物的非盐形式。另外，本发明 化合物可以以非溶剂化物及溶剂化物存在，包括水合物形式、晶体形式和 多晶型物。
如本文所用的术语"盐"或"盐形式"指与金属或胺例如碱金属和碱 土金属或有机胺形成的碱加成盐。用作阳离子的金属的示例包括钠、钾、 镁、钙等。适当的胺的示例包括N，N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、 二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(见例如Berge S. M.等人，"药用盐(Pharmaceutical Salts)"，药学会杂志(J. of Pharma. Sci.)， 66:1,1977。
术语"吸电子基团，，是本领域公认的，指取代基趋向于从相邻原子吸 引价电子，即对于相邻原子而言，取代基是电负性的。吸电子基团的示例 包括硝基、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、卤素等。
如本文所用的术语"微波条件"指应用用于产生或模拟微波辐射的技 术。在有机合成中应用微波辐射的示例可以见于例如四面体(Tetrahedron)， 57: 9225-9283， (2001)和化学会评述(Acc. Chem, Soc)， 82:14-19， (2004)。本发明还包括本发明化合物的对映异构体、外消旋物、非对映异构体 和混合物。对本领域技术人员来说，显而易见，本发明化合物包含不对称 碳原子。因此，应当理解，预期将单独的立体异构体包括于本发明范围内。
如本文所用的表示化学构型的术语"R"和"S"同IUPAC在"E部分的 建议，基础立体化学(Recommendations for Section E， Fundamental Stereochemistry)"的定义，纯粹应用化学(Pure Appl. Chem. )， 45:13-30， (1976)。
文中通过普通名和商品名标识的试剂和化合物的结构可以得自例如 "默克索引(The Merck Index)"或数据库例如国际专利(Patents International)(例如IMS世界出版物(IMS World Publications)),因此，
对本领域任何技术人员是能够得知的。
本发明化合物
本发明化合物可以用于治疗和/或预防病原体感染。病原体优选为细菌 或原生动物，特别是，分支杆菌属(Mycobacterium)、梭菌属(Clostriduim)、 隐孢子虫属(Cryptosporidium)、 螺杆菌属(Helicobacter)、锥虫属 (Trypanosoma)、利fj"曼虫属(Leishmania)或痴原虫属(Plasmodium)。,斤述 细菌或原生动物更尤其是结核分枝杆菌(特别是多药耐药的结核分枝杆 菌)、艰难梭菌(C7oWnVZ/M附t/^^d/e)、 小球隐孢子虫(Oj^tos/wf7V/《7i附 /rnrvww)、幽门螺方走杆菌(#^"^""/^&〃)、布氏罗德西亚锥虫(r. ^"ce/ /7^ctew'^iw)、 布氏冈比亚锥虫(r. 6r"ce/ ga附6/ew")、 克鲁^j"锥虫 (7V7/7"w^o柳fl crw"〕、才土氏利"f十曼原虫(丄e&A/w"wifl fifowov"m)、石页大利什曼 原虫(丄.、 恶'性痴原虫(尸/flS附0&W附/"/"》flrww)、 鸟分支杆菌 (Afyc06flctenw附flWw附)、5贵癌分支軒菌(Afj;co6flcteWw柳"/cenwis)。具体地 讲，病原体是结核分枝杆菌、克鲁斯锥虫或杜氏利什曼原虫。
以游离形式或药学上可接受的盐形式存在的本发明化合物显示出了有 价值的药理学性质，如作为抗菌剂，例如实施例测试中所示，因此适用于 治疗。本发明化合物显示其抗杜氏利什曼原虫的ICso值低于5 nM，优选低 于4 nM,更优选4氐于3 nM，极更优选低于2 nM,极更优选低于1 pM， 才及更优选低于0.5 nM和极更优选低于0.1 pM。
本发明化合物显示其抗克鲁斯锥虫的ICso值低于5 pM，优选低于4 HM，更优选低于3jiM,极更优选低于2jiM,极更优选低于1 nM和极更 优选4氐于0.5 nM。
所述化合物显示其抗结核分枝杆菌的最小抑菌浓度(MIC)优选小于0.8 fiM，更优选小于0.5^M，更优选小于O.lnM,更优选小于0.05nM，更 优选小于0.01jiM，更优选小于0.005 jiM，更优选小于0.001 nM，更优选 小于0.0005 jiM。
本发明化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与有机或无机酸如 三氟乙酸或盐酸的加成盐，或者当它们包含羧基基团时例如与碱可获得的 盐，例如碱性盐如钠、钾盐或者取代或无取代的铵盐。
本发明化合物可以作为单一活性成分或作为包含几种活性成分(例如 抗生素)的复方片剂中的一种活性成分给药。
对于药用所需要的剂量当然根据给药方式、被治疗的具体病症和期望 的效果而变化。通常来说，大约0.03至2.5 mg/kg体重的日剂量预期会得 到全身的满意结果。在更大的哺乳动物(例如人)中的推荐日剂量是约0.5至 约100mg，例如以一天最多四次的分剂量或緩释剂型方便地给药。口服给 药的适当单位剂量形式包含大约i至100 mg活性成分。
本发明化合物可以以任何常规途径给药，特别是肠道给药，例如口服， 如以片剂或胶嚢形式；或者肠胃外给药，例如以可注射溶液或混悬剂形式； 局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂形式；或者鼻腔给药或 栓剂形式。包含以游离形式或药学上可接受的盐形式存在的式1-8化合物 以及至少 一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过与药学 上可接受的载体或稀释剂混合以常规方式制备。
本发明化合物可以以游离形式或药学上可接受的盐形式给药，例如如 上所述。所述盐可以用常规方式制备，并且具有与游离化合物相同的活性级别。
式(i)和(ii)化合物可以根据如下反应流程制备:
1" + &R6OR
(，P) (，q>
<formula>formula see original document page 30</formula>
(i)和(")
其中，R2是硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、卤素或 烷氧基羰基；R3是保护基，例如2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、
甲基、乙基、烯丙基、三曱基硅基乙氧基曱基、2，2，2-三氯乙基、节基、三 曱基硅基、叔丁基二曱基硅基、苯基二甲基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二 甲基-2-丁基)-二曱基硅基、三乙基珪基；R4是H、酰基、曱酰基、磺酰基、 三氟甲基、氰基、卤素或烷氧基羰基；Rs是H、烷基、链烯基、芳基、杂 烷基、杂链烯基或杂芳基；R6是H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链 烯基或杂芳基；R7是保护基，例如三曱基硅基、三乙基硅基、叔丁基二曱 基硅基、二丁基甲基硅基、二苯基曱基硅基、苯基二甲基硅基或二苯基叔 丁基硅基；X是C1、 Br或I; W是H、 Li、 Na、 K、 C02H、 C02 、叔丁 氧羰基、N，N-二甲氨基磺酰基、对曱苯磺酰基或三异丙基硅基。
本发明提供制备氮杂环化合物的方法。在一个实施方案中，该方法包 括使非立体位阻取代的环氧化物和卣代咪唑化合物反应，形成带有醇官能 团的加合物，其中非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物的摩尔比
小于或等于i:i;保护加合物的醇官能团，形成醇-保护的加合物；使醇-保
护的加合物与环化剂反应，形成氮杂环化合物。此外，本发明提供了使双 保护的醇加合物转化为单保护的伯醇加合物的方法，所述单保护的伯醇加 合物与环化剂反应形成氮杂环化合物。
根据本发明提供的方法，通过使用包含两个吸电子取代基的卤代咪唑 类完全避开了爆炸性的二硝基咪唑类的使用。还为有利地是，本发明的方法提供了制备咪唑并吡喃的有效方法，该方法需要较少量的劳动密集型的
纯化步骤。整个方法比例如US 6,087,358公开的方法更有效并更适合大规 模合成。
在合成步骤的一步中通过采用合适摩尔比的起始原料，每步产率和合 成的总产率可以得到提高。另外，应用合适摩尔比的起始原料，纯化形成 的产物需要的劳力得到减轻。本发明方法通过引入环化步骤可以进一步提 高合成效率，以高产率形成硝基咪唑并吡喃产物。环化可以在优选实施方 案中在微波条件、加压或者微波和加压两者的组合条件下进行。
环化可以在优选实施方案中在微波条件、加压或者樣吏波和加压两者的 组合条件下进行。如本文所用的术语"微波条件"指应用用于产生或才莫拟 微波条件的技术。在有机合成中应用微波辐射的示例可以见于例如四面体， 57:9225-9283， (2001)和化学会评述，82:14-19， (2004)。
因此，在一优选实施方案中，本发明提供了用微波辐射将式(Ir)化合物 转化成式(IV)化合物的方法。
在一优选实施方案中，鹵代咪唑化合物如式(Ip)化合物所示
其中，X是C1、 Br或I; W是H、 Li、 Na、 K、 C02H、 C02 、保护 基团例如叔丁氧羰基、N,N-二甲氨基磺酰基、对曱M酰基或三异丙基硅 基；R2是硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卣素或烷氧基 羰基；R4是H、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卤素或烷氧基 羰基。
囟代咪唑化合物可以通过用质子惰性的弱碱例如无水碳酸钾、质子海 绵、DBU等预处理得到活化，用于反应。使卣代咪唑化合物与非-立体位 阻取代的环氧化物在无水溶剂例如无水乙醇、无水曱醇、无水四氢呋喃、 无水N，N-二甲基亚砜、无水二氯曱烷等存在下反应。游离或盐形式的卣代 咪唑化合物采用合适的摩尔比亲核加成到非立体位阻取代的环氧化物，得 到带有醇官能团的加合物。
卣代咪唑化合物是包含咪唑母核的氮杂环化合物，该咪唑母核带有卣 素取代基例如氯、溴、碘等。该咪唑母核可以进一步被取代，通常在碳或 氮环原子处。可以使用代表性类型的取代基例如酰基、甲酰基、磺酰基、 硅基、三氟甲基、氰基、闺素、硝基或烷氧基羰基。
在本发明的 一个方面，在碳环原子处的取代基包括吸电子基团例如酰 基、曱酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卣素、硝基或烷氧基羰基。在一 优选实施方案中，在咪唑环碳原子处的取代基是硝基基团。在一更优选的
实施方案中，取代基是在咪唑母核4位上的硝基。
本发明另一方面是在咪唑母核环氮原子上取代的。咪唑氮原子可以是 未取代的，即质子化的，或是衍生化的，因此氮原子被脱质子或暂时保护， 以允许与环氧化物发生亲核反应。在咪唑母核氮原子上的取代基的示例包 括，但不限于Li、 Na、 K、 C02H、 C(V、叔丁氧羰基、N，N-二曱氨基磺 酰基、对甲苯磺酰基和三异丙基硅基。
非立体位阻取代的环氧化物是包含对环氧化物和卣代咪唑化合物反应 没有立体位阻的取代基的环氧化物。环氧化物上的取代基的示例包括但不 限于烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基、杂芳基，包括同分异构和 立体异构的取代基。环氧化物上的取代基可以是任何构型的，产生对称或 不对称取代的环氧化物。
本发明一方面提供带有官能团例如羟基、硅基、烷氧基、链烯基、芳 基、芳氧基、氨基、氰基、酰基等的取代基，所述官能团对与卣代咪唑化 合物的反应不会产生立体位阻。可以将取代基上的反应性官能团保护，以 使掩蔽反应活性。在一个实施方案中，非立体位阻取代的环氧化物另外包 含掩蔽的醇基团。代表性的羟基保护基团包括酰基基团、苄基和三苯甲基 醚、四氢吡喃基醚、三烷基硅基醚和烯丙基醚。
在本发明的一个实施方案中，环氧化物上的取代基可以包括硅基-保护 基团例如三曱基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二丁基曱基硅基、 二苯基曱基硅基、苯基二曱基硅基、二苯基叔丁基硅基和类似的烷基化的 硅基。在另一个实施方案中，非立体位阻取代的环氧化物另外包含掩蔽的 氨基基团。代表性的氨基保护基团包括曱酰基、乙酰基、三氟乙酰基、千
基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅基、2-三甲基硅基-乙磺酰基、三苯 曱基和取代的三苯曱基基团、烯丙氧基羰基、9-药曱氧羰基、硝基-藜,基 氧基羰基等。
在一优选实施方案中，非立体位阻取代的环氧化物如式(Iq)化合物所
其中，Rs是H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基； R6是H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基；R7是三曱基 硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二丁基甲基硅基、二苯基甲基硅 基、苯基二甲基硅基或二苯基叔丁基硅基。
一方面，本发明涉及非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物的 量的摩尔比的应用。在一个实施方案中，非立体位阻取代的环氧化物的摩 尔比小于或等于1:1。在另一个实施方案中，非立体位阻取代的环氧化物与 卣代咪唑化合物的摩尔比是0.55至0.95:1。在另一个实施方案中，非立体 位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物的摩尔比是0.6至0.9:1。在另 一个 实施方案中，非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物的摩尔比是 0.65至0.85:1。在另一个实施方案中，非立体位阻取代的环氧化物与卣代 咪唑化合物的摩尔比是0.65至0.8:1。在另一个实施方案中，非立体位阻取 代的环氧化物与卣代咪唑化合物的摩尔比是0.7至0.85:1。仍然在另一个实 施方案中，非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物的摩尔比是0.7 至0.8:1。
另一方面，本发明涉及在45-105。C温度下进行的反应。在一个优选实 施方案中，非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物在大约55-95'C温 度反应，形成带有醇官能团的加合物。在另一个优选实施方案中，非立体 位阻取代的环氧^f匕物与卣代咪唑化合物在大约65-85。C温度反应，形成带有
醇官能团的加合物。仍然在另一个优选实施方案中，非立体位阻取代的环
氧化物与卣代咪唑化合物在大约60-80。C温度反应，形成带有醇官能团的加 合物。
卣代咪唑化合物与非立体位阻取代的环氧化物反应得到反应产物，通 过用本领域技术人员公知的方法分离，得到作为最终产物的带有醇官能团 的加合物。对形成最终产物的后处理的示例包括过滤，除去溶剂，在水相 和有机相之间萃取(使用常规有机溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲 烷等)，然后用常^!L干燥剂干燥有机相，除掉溶剂后，得到带有醇官能团的 力口合物。
通过非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物反应形成的加合物 包含由环氧化物的亲核开环衍生得到的醇官能团。得到的包含醇官能团的 加合物以它的质子化形式被分离得到，纯度大于90%,根据环氧化物计算 产率等于或大于卯。/。。优点是，可以大规模制备带有醇官能团的加合物， 并且其不需进一步纯化即可用于本方法的接下来的步骤。在反应中用作起 始原料的没有反应的卣代咪唑化合物可以从水相中回收，并循环用于反应， 使得整个方法更加经济、高效和适于大少见模合成。
在一个实施方案中，醇-保护的加合物如式(Ir)化合物所示
其中，R2是硝基、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、卤素或 烷氧基羰基；R3是保护基，例如2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯曱基、 曱基、乙基、烯丙基、三曱基硅基乙氧基曱基、2,2,2-三氯乙基、苄基、三 甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯基二曱基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二 曱基-2-丁基)-二甲基硅基、三乙基硅基、苄氧羰基、烯丙氧基羰基；R4是 H、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、卤素或烷氧基羰基；Rs是 H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基；R6是H、烷基、 链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基；R7H是保护基，例如三甲基硅基、三乙基珪基、叔丁基二甲基硅基、二丁基甲基硅基、二苯基甲基硅
基、苯基二曱基硅基或二苯基叔丁基硅基；X是C1、 Br或I。
本发明方法的立体化学是由应用的非立体位阻取代的环氧化物所选的 对映异构体确定的。因此，由本发明方法提供的对映异构体要么是(S)-对映 体，要么是(R)-对映体，这取决于在环氧化物起始材料中所用的对映体的 选择。
区域异构体的选择性形成是本发明的另 一方面。才艮据亲核加成的方向， 分离得到一种或另一种区域异构体。根据本发明的方法，只有一种区域异 构体是优势的，可以从反应中分离得到。另一种区域异构体通过采用 LC-MS和LC-UV波谱检测方法是检测不到的。本发明方法的另外的步骤 包括保护醇加合物，优选在催化剂存在下，以形成醇-保护的加合物。将醇 转化成醇-保护的加合物的方法是本领域，尤其是保护基领域，公知的，例 如，在"有机合成中的保护基，，，第二章，T.W. Greene和P.G，M.Wuts, 第三版，1999。因此，本发明方法包括用保护基处理醇加合物，以将醇加 合物转化成相应的醇-保护的加合物的步骤。这些醇保护基的示例包括但不 限于二氢吡喃基、2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、甲基、乙基、 烯丙基、三甲基硅基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、苄基、三甲基硅基、叔 丁基二甲基硅基、苯基二甲基硅基、三异丙基硅基和(2，3-二甲基-2-丁基)-二曱基硅基。在一个实施方案中，使用3，4-二氢-2H-吡喃将醇加合物转化 为相应的二氬吡喃基-保护的醇加合物。例如通过Kugelrohr蒸馏装置得到 的新蒸馏的3，4-二氢-2H-吡喃是优选的。
在将带有醇官能团的加合物转化为相应的醇-保护的加合物的过程中， 使用温和的反应条件，以避免任何反应基团或衍生自非立体位阻环氧化物 的暂时掩蔽反应基团的裂解。温和的反应条件包括在15'C至35。C的室温将 反应搅拌约20-30小时。为了便于反应进行，尤其是在较低的温度下，可 以加入催化剂。所述催化剂是本领域公知的，包括酰基、节基和三苯甲基 醚、四氬吡喃基醚、三烷基硅基醚和烯丙基醚。但是，发现催化剂例如对 甲苯磺酸的应用能导致叔丁基二甲基硅基(TBDMS)保护基的裂解。在一优选实施方案中，催化剂是对甲苯磺酸吡啶錄盐。
在醇加合物与保护基反应的末期，例如通过用饱和碳酸氢钠水溶液等 淬灭反应，可以停止反应。
一旦除掉有机层，将水层用挥发性有机溶剂例 如二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯萃取数次。合并萃取得到的有机层，用水、 盐水洗涤，并且常规干燥剂例如硫酸镁干燥。真空除掉溶剂得到残留物， 将残留物用硅胶过滤除去任何残余的催化剂，催化剂将粘附在柱子上。用
50% EtOAc的环己烷溶液洗脱，真空除去溶剂得到醇-保护的加合物，其 不需进一步纯化可以接着使用。本发明另一方面涉及环化醇-保护的加合物 形成氮杂环化合物。在一个实施方案中，使醇-保护的加合物在环化剂存在 下环化，其中环化剂选自无水TBAF和无水TBABr。
在另一个实施方案中，将醇-保护的加合物用环化剂在微波条件下处 理，形成氮杂环化合物。在另一个实施方案中，将醇-保护的加合物用环化 剂在加压条件下处理，形成氮杂环化合物。在本发明的一优选实施方案中， 将醇-保护的加合物用环化剂在微波和加压条件下处理，形成氮杂环化合 物。用于该反应，环化剂可以进一步扩展为包括碱例如N，N-二异丙基乙胺、 三乙胺等和NaH。
在另一个实施方案中，将未保护的伯醇加合物用环化剂在微波条件下 处理，形成氮杂环化合物。在另一个实施方案中，将未保护的伯醇加合物 用环化剂在加压条件下处理，形成氮杂环化合物。在本发明的一优选实施 方案中，将未保护的伯醇加合物和环化剂在微波和加压条件下处理，形成 氮杂环化合物。
在环化反应中，在加入环化剂前，将醇-保护的加合物溶解于无水非质 子溶剂例如四氢吹喃中。用于准备数份20至30 mL含有无水四氢呋喃的 反应器的自动取样器的使用，可加速并且按比例扩大制备大量用于使用的 无水四氢呋喃的方法。在一优选实施方案中，环化剂是无水TBAF。商业 可购买的TBAF(AIdrich， 1M， THF溶液)以无水形式提供。在另外的实施 方案中，使用前将无水TBAF脱气，优选用氮气或氩气脱气。
将含有在无水溶剂中的醚及环化剂的反应器密封，然后暴露在孩"皮和
加压条件下、在100'C至160。C温度下保持10-30分钟。在一个实施方案中， 微波条件可用Biotage系统(http:〃www.biotagedcg.com/)产生。在上述时间 末，除去反应器中的溶剂得到残留物，将残留物通过硅胶柱层析纯化得到 所需的氮杂环化合物，产率等于或大于70%。与之比较，如公开在WO 2004/035547中的合成N-取代的-4-硝基-卣代咪唑类和硝基咪唑并吡喃类的 其它合成路线，其报道的产率大约为50%。
形成的氮杂环化合物是在吡喃环的3-位连有醇官能团的咪唑并吡喃。 在一实施方案中，游离或盐形式的氮杂环化合物如式(IV)化合物所示
其中，R尸硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、囟素或 烷氧基羰基；R尸2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯曱基、曱基、乙基、 烯丙基、三甲基硅基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、节基、三甲基硅基、叔 丁基二曱基硅基、苯基二曱基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二甲基-2-丁基)-二曱基硅基；R3=H、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卤素或烷 氧基羰基。
在一实施方案中，氮杂环化合物包含在6-位的硝基取代基。在另一个 实施方案中，形成的氮杂环化合物是(S)-异构体。在一优选实施方案中，形 成的氮杂环化合物是在6-位带有硝基取代基的(S)-异构体。
另一方面，本发明提供了制备氮杂环化合物的方法，其中，氮杂环化 合物是烷氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-[2-lb]咪唑并吡喃或芳氧基-6-硝基 -2H-3，4-二氢-[2-lbl咪唑并吡喃。在本发明的一个实施方案中，提供了制备 式(I)氮杂环化合物的方法，其中，氮杂环化合物是3-烷氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-[2-lbl咪唑并吡喃或 3-芳氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-[2-lb咪唑并吡喃。 在另一个实施方案中，氮杂环化合物可以是(S)-或(R)-异构体。在本发明的 一个实施方案中，提供了制备式(I)氮杂环化合物的方法，其中，氮杂环化 合物是3(R)-四氢吡喃基氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-[2-lb咪唑并吡喃。在本
发明的一优选实施方案中，提供了制备式(I)氮杂环化合物的方法，其中，
氮杂环化合物是3(S)-四氢吡喃基氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢-2-lb]咪唑并吡喃。
另一方面，本发明另外包括将式(IV)所示的化合物
其中，R,-硝基；&=2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、甲 基、乙基、烯丙基、三曱基硅基乙氧基曱基、2，2，2-三氯乙基、节基、三甲 基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯基二甲基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二甲 基-2-丁基)-二甲基硅基；R3 = H、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟曱基、氰 基、卣素或烷氧基羰基；
转化为下式化合物
其中R产硝基；R产三氟甲氧基千基；R3 = H。
另一方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法，该方法包括:
a)使式(Is)化合物
其中R2如上述化合物(Ip)-(Ir)中所定义；R4如上述化合物(Ip)-(Ir)中所 定义；Rs是H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基或杂芳基，并且， 其中X是C1、 Br、 I、 -OCOO-异丁烯基、低级烷基、苯基；
与式(It)化合物反应，
其中，Y是N或CH; R9是H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂链烯基、杂芳基、邻、间或对位取代的三氟-、三
基、杂芳基、节基；
或者与式(lw)化合物反应，
旨2
甲氧基-、氟-苯基、联苯
其中Z如上所定义，并且n-0、 1 或者与式(Ix)化合物反应，
(Iw)
2或3;<formula>formula see original document page 39</formula>(lx)
其中Y和Z如上所定义； 或者与式(Iy)化合物反应，
<formula>formula see original document page 39</formula>
(iy)
其中Z如上所定义; b)使式(Iz)化合物
<formula>formula see original document page 39</formula>，
其中R2如上述化合物(Ip)-(Ir)中所定义；R4如上述化合物(Ip)-(Ir)中所 定义；和R3是氢或抗衡离子如Li、 Na、 K、 Mg、 Zn、 Ca; 与式(Iaa)反应，
<formula>formula see original document page 39</formula>(，aa)
其中X是卣素，Cl、 Br、 I; 或与式(Iab)反应，
<formula>formula see original document page 39</formula>其中，Rhj是H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、氟烷基、氟链烯基、 二氟烷基、三氟烷基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、杂链烯基、杂芳基、邻、间或对取代的三氟-、三氟甲氧基-、氟-苯基、联苯基、杂芳基、
苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并嗯峻基、苄基，并且其中X是卤素，Cl、 Br、 I。
制备本发明化合物的通用方法
流程1阐明了两个重要的中间体6和7。流程2阐明了式(If)化合物的 制备，流程3阐明了式(Ig)化合物的制备，流程4阐明了式(i)、 (ii)、 (Ia)、 (Ic)、 (Ie)化合物的制备，流程5和流程6阐明了式(Id)化合物的制备。
流程1.1<formula>formula see original document page 41</formula>
实施例
参照下面的实施例对本发明进行描述。应当理解，本发明不局限于这 些实施例。
实施例1
(S)-l-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-3-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇
将2-氯-4-硝基-咪唑(20.0 g， 0.14 mol, 100 mol。/o)溶解于无水EtOH (200 mL)中，在室温加入无水K2C03 (2.82 g， 0.020 mol， 15 mol%)，接着加 入叔丁基-二甲基-((S)-l-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(22.2 mL，O.ll mol， 0.78 mol%)。将反应混合物加热至70。C保持6-10h。然后将溶剂在真空除去， 将反应混合物溶解于乙酸乙酯中。有机层用水、0.5NHCI、水、盐水洗涤 数次，将溶剂在真空中除去得到微黄色固体状的醇粗品。将该固体悬浮于 乙醚中，过滤，得到无色粉末状的终产物。将剩余的滤液浓缩，将用乙醚 沉降产物的过程重复两次。
MS: M+336.3.
熔点116-118 °C.21D = -68.46 (c= 0扁7， MeOH).
(S)-2-硝基-6-2-(4-三氟曱氧基-苯基V噻唑-4-基甲氣基l-6,7-二氢-5H-咪唑并2,l-bll,31嚼、溱(11)
将4-三氟甲氧基-苯甲酰胺(2.5 g， 12.2 mmol， 100%)溶解于25 ml 二甲 氧基乙烷(DME)中，加入Lawessoii试剂(2.5g，6.1mmo1，50。/0)，将反应物 在室温搅拌过夜。将反应物浓缩，通过硅胶层析纯化，得到黄色固体状的 4-三氟甲氧基-硫代苯甲酰胺(1^+ 222.2)。
将4-三氟甲氧基-硫代苯曱酰胺(3.7 g， 16.6 mmol， 100 mol。/。)和碳酸氢 钾(13.3 g， 132.7 mmol， 800 mol。/。)溶解于四氬呋喃(26 mL)中，超声5 min。 然后，将溴代丙酮酸乙酯(6.2mL， 49.7 mmol， 300 mol。/。)加入，将反应物搅 拌2h。使反应冷却至0。C，加入2，6-二甲基吡啶(16.4mL， 141.0 mmol, 850 mol。/o)和三氟乙酸酐(9.20 mL， 66.3 mmol， 400 mol。/o)在四氩呋喃中的混合
实施例5
物。将反应緩慢升至室温，再搅拌lh。将反应物在真空中浓缩，加入乙酸
乙酯。有机层用水洗涤两次，用MgS04干燥，在真空中将溶剂除去。粗品 用硅胶层析纯化，得到白色固体状2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸乙酯 (M+318.1 )。
将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-曱酸乙酯(3.0 g, 9.5 mmol， 100mol%) 和LiA旧4 (1.0 g， 26.7 mmol, 280 mol。/。)在(TC溶解于干燥的四氬吹喃(20 mL)中，将反应物搅拌30min。用2 mL水，接着用1 mL 15%的氬氧化钠 溶液淬灭反应。将固体滤掉，用乙酸乙酯洗涤几次。在真空浓缩滤液，得 到2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇。
将[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基-甲醇(2.5 g， 9.1 mmol， 100 mol%) 加入到33% HBR的乙酸溶液(access)中，并加热至100。C。将反应冷却至 0'C，用片状氢氧化钠淬灭反应，直至pH值为8.0。产物用乙酸乙酯萃取， 经MgS04干燥，在真空下浓缩得到油状粗品，将其用硅胶层析纯化得到 4-溴甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑。
在0。C、氩气气氛下，将NaH (60%在矿物油中，0.16 g， 3.9 mmol， 150 molo/o)加入至搅拌的(S)-2-硝基-6，7-二氢画5H國咪唑并[2，l-b[l，3]嚼嚷-6-醇 (0.49 g, 2.64 mmol， 100 mol%)、 4-溴甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-瘗唑(1.05 g， 3.17 mmol， 120 mol。/o)和碟化四丁铵(0.05 g， 0.13 mmol， 5 mol。/o)的无水 DMF(10.0mL)溶液中。使混合物温热至室温并搅拌过夜。使反应冷却至0 'C，用冰水淬灭。产物用250 mLEtOAc萃取两次，经MgS04干燥，在真 空下浓缩得到棕色油状粗品，将其用反相制备型LC纯化，得到(S)-2-硝基 -6-[2-(4-三氟曱氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基卜6，7-二氢-5H-咪唑并 [2,l-bl[l，3p恶漆。
MS: M+443.1.
力NMR (CD3SOCD3， 400 MHz): 8 8.03 (m， 3H), 7.67 (s， 1H)， 7.48 (d， J = 8.06 Hz， 2H)， 4.78 (abq， J = 12.93， 1.69 Hz， 2H)， 4.70 (dt， J = 11.96， 2.45 Hz， 1 H), 4.48 (d， J = 11.82 Hz， 1 H)， 4.26 (m， 3H)。
熔点140-141。C.元素分析C17H13F3N405S计算值C， 46.15; H， 2.97; N， 12.66,实测值: C， 45.68; H， 2,71; N， 12.40.
实施例6<formula>formula see original document page 46</formula>((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并2,l-bll,31嗯嗪-6-基氧基)-乙酸(7)
在0°C 、氩气气氛下，将NaH (60%在矿物油中，0.13 g， 3.24 mmol， 120 mol。/o)加入至搅拌的(S)-2-硝基-6，7-二氢画5H画咪唑并[2，l-b[l，3嗯噪-6國醇 (0.50 g， 2.70 mmol， 100 mol%)、溴乙酸叔丁酯(0.48 mL， 3.20 mmol， 120 11101%)和碘化四丁铵(0.05 g， 0.14 mmol， 5 mol。/o)的无7K DMF (10.0 mL)溶 液中。使混合物升温至室温，并搅拌过夜。使反应冷却至0°C，用水冷的 水淬灭。将沉淀物过滤，真空干燥，得到((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并 [2，l-b][l，3嗯溱-6-基氧基)-乙酸叔丁酯。将50%的三氟乙酸的二氯甲烷溶 液(IOO mL)加入到上述酯(1.40 g， 4.71 mmol， 100加01%)中，在室温搅拌0.5 h。将溶剂在真空下除去，通过加入曱苯，接着蒸发，将微量的三氟乙酸除 去。重复该步骤直至得到自由流动的浅白色固体状的((S)-2-硝基-6，7-二氢 -5H-咪唑并[2，l-b[l，31嚼、嗪-6-基氧基)-乙酸。
MS: M 242.2;
&匪R (CD3SOCD3， 400 MHz): 8 8.04 (s， 1 H)， 4.59 (dt， J = 11.92， 2.47 Hz， 2H)， 4.43 (d， J = 11,83 Hz， 2H)， 4.20 (m， 3H). 熔点178-179°C。
合成12和13的通用方法
<formula>formula see original document page 46</formula>在惰性气氛中，将((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2，l-b[l,3嗯嗪-6-基氧基)-乙酸(lOO mol。/。)溶解于无水二氯甲烷中(0.20 M)，加入HATU (120mol。/。)和DIEA(120mo1。/。)。将反应物在室温搅拌5 min后，力口入1，2國 二氨基-取代的苯(120mo1。/。)。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反 应物浓缩，并溶于乙酸乙酯中，用水洗涤三次。有机层用无水Na2S04干 燥，浓缩，用反相制备型LC纯化得到浅棕色固体物。将该固体溶解于水 醋酸(0.33M)中，加热至95。C反应30min。将粗反应混合物浓缩，所得的 残留物用制备型反相LC纯化，得到白色固体。
(S)-2-硝基-6-(6-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)-6,7-二氢-5H-咪唑 并『2,l-bll,31嗯唤a2)
MS: 1VT 383.9.
匪R (CD3SOCD3, 400 MHz): 8 8.50 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 7.86 (s， 1H)， 7.71 (d， J = 8.43Hz， 1H)， 7.49(dd， J = 8.48， 1.45 Hz， 1H)， 4.92 (s， 2H), 4.70 (dt， J = 12.04， 2.50 Hz， 1H)， 4.48 (d， J = 11.99 Hz， 1H)， 4.34 (dd， J = 13.31， 1.89 Hz， 2H)， 4.24 (dd， J = 13.25， 2.97 Hz， 1H). 熔点120-121。C.
元素分析C19H20F3N5O6*HCO2H计算值C， 44.76; H， 3.29; N， 16.30， 实测值C， 45.26; H， 3.32; N， 16.65。
实施例7
实施例8(S)-2-硝基-6-(6-三氟曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)-6,7-二氢-5H-咪 唑并『2,l-bll,31嗯嗪(13)
MS: M十399.8.
腿R (CD3SOCD3， 400 MHz): 8 12.73 (d， J = 13.72 Hz， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 7.55 (m， 2H)， 7.17(m， 1H)， 4.89 (S， 2H)， 4.70 (dt， J = 11.98， 2.39 Hz， 1H)， 4.48 (d， J = 11.98 Hz， 1H)， 4.32 (m， 2H)， 4.24 (dd， J = 13.86, 3.57 Hz， 1H).
熔点99-100 °C.[l,3]嗨嗪-6-基氧基甲基)-苯曱酸。
MS: M+ 319.9.
&醒R (CD3SOCD3， 400 MHz): 3 12.99 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 7.90 (d， J = 8.28 Hz， 2H), 7.41 (d, J = 8.39 Hz， 2H), 4.70 (m， 3H)， 4.46 (d， J = 11.89Hz， 1H)， 4.24 (m， 3H). 熔点212-213 °C.
实施例18
(S)-2-硝基-6-4-(5-三氟曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-苄氧基l-6,7-二氢 画5H-咪唑并〖2，l-bUl,3"恶噢(23)<formula>formula see original document page 54</formula>在惰性气氛中，将4-((8)-2-硝基-6，7-二氢-511-咪唑并[2，1-1^[1，31嗯溱-6-基氧基曱基)-苯曱酸(100 mol。/。)溶解于无水二氯甲烷中(0.20 M),加入 HATU(120mol。/。)和DIEA(120mo1。/。)。将反应物在室温搅拌5 min，然后 加入1，2-二氨基-取代的苯(120 mol%)。将得到的反应混合物在室温搅拌过 夜。将反应物浓缩，并溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤三次。有机层用无水 Na2S04干燥，浓缩，得到浅棕色固体，将其溶解于水醋酸中(0.36 M)。将 反应混合物加热至95。C反应30min。将粗反应混合物浓缩，将所得的残留 物用反相制备型LC纯化，得到最终化合物，为蓬松固体。
MS: M+ 476.4.
&匪R (CD3OH， 400 MHz): 6 8.05 (d. J = 8.18 Hz， 2H)， 7.74 (s， 1 H)， 7.62 (d， J = 8.76 Hz， 1H)， 7.50 (m， 3H)， 7.18 (dd， J = 8.73， 1.24 Hz， 1H)， 4.87 (s， 2H)， 4.73 (m， 2H)， 4.48 (d， J = 12.05 Hz， 1H)， 4.30 (m, 2H).
熔点98-99'C.[l，3I嗯嗪-6-基氧基曱基)-千腈(100 mol。/。)的乙醇溶 液(0.16M)中。将混合物温热至室温，并搅拌5h。将反应物在真空下浓缩， 并用于下步反应。将残留物再次溶解于干燥的乙醇中(0.30 M)，加入1,2-氨基苯酚(120 mol。/o)和三乙胺(120 mol%)，将得到的反应混合物搅拌过夜。 将反应物浓缩，终产物用制备型反相LC纯化，得到棕色粉末状的最终化合物。
MS: M 477.0.
，H匪R (CD3C1， 400 MHz): S 8.22 (d, J = 8.30 Hz， 2H)， 7.62 (s， 1 H)， 7.57 (d， J = 8.82 Hz， 1 H), 7.47 (d， J = 8.26 Hz, 2H)， 7.40 (s， IH)， 7.22 (m， IH)， 4.75 (abq， J = 44.57， 12.4 Hz， 2H)， 4.65 (m， IH)， 4.37 (d， J = 12.16 Hz， 1H), 4.17 (m， 2H).
熔点187-188 °C.
元素分析QnH^F3N406计算值C， 52.94; H， 3.18; N， 11.75，实测值: C， 52.77; H， 3.22; N， 11.21。
实施例21
(S)-l-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基V3-(2-氯-4-硝基-咪唑-l-基)-丙-2-醇 亂
<formula>formula see original document page 56</formula>
将混合物2-氯-4-硝基咪哇(20.0 g， 0.14 mol， 100 mol。/。)溶解于无水乙 醇(200 mL)中，在室温下加入无水碳酸钾(2.82g， 0.020 mol， 15 mol%)，然 后加入叔丁基-二甲基-((S)-l-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(22.2 mL， 0.11 mol， 0.78mol%)。将反应混合物加热至70。C反应6-10h。然后将溶剂在真空中 除去，将反应化合物溶解于乙酸乙酯中。有机层用水、0.5N盐酸、水、盐 水洗涤几次，在真空中除去溶剂，得到醇粗品(35.7g，90.2。/。)，为淡黄色固 体。将该固体悬浮于乙醚中，过滤得到无色粉末状的最终化合物。将剩余 的滤液浓缩，将用乙醚沉降产物的过程重复两次。
MS: M+ 336.3.
实施例22
l-(S)-3-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基l-2-
氯-4-硝基-lH-咪唑(27)
将(S)-l-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-3-(2-氯-4-硝基-咪唑-l-基)-丙-2-醇(3.0 g， 8.9 mmol， 100 mol。/。)溶解于二氯甲烷(100 mL)中，将新鲜蒸馏的 3，4-二氢-2好-吡喃(1.5 g， 17.8 mmol， 200 mol。/o)加到上述溶液中，接着加入 对甲苯磺酸吡啶错盐(3.4 g， 13.4 mmol， 150 mol%)。将反应混合物在室温搅 拌24h。用饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物淬灭。分离有机层，将7JC部 分用二氯曱烷萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在 真空下除去溶剂，得到无色油状的l-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基-2-氯-4-硝基-lH-咪唑。
MS: M+ 420.6.
实施例23
(S)-2-硝基-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并2,l-bll,31螺 嗪(2S)
将l-[(S)-3-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙 基-2-氯-4-硝基-lH-咪唑(0.74 g， 1.76 mmol， 100 mol。/o)溶解于无水四氩呔 喃(180 ml)中，向该溶液中加入TBAF(1M的四氬吹喃溶液，1.76 ml， 100 mol%)。将反应管密封，暴露于微波下在140'C反应7min。将溶剂在真空 下除去，残留物用硅胶纯化，得到淡黄色油状的(S)-2-硝基-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，l-bHl，3]嚼嗪。
实施例24(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并2,l-bl『1,31嚼、嗪-6-醇(29)<formula>formula see original document page 58</formula>
将(S)-2-硝基-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并 [2，l-b-[l，3F恶噪(4.35 g， 16.1 mmol， 100 mol。/o)溶解于HOAc/THF/水4:2:1 (72:36:18 ml)中，将反应混合物加热至60°C ，并搅拌18 h。将反应混合物 冷却至室温，滴加二氯曱烷进行研磨，以沉降产物。过滤后，使滤液体积 减少，将研磨过程重复几次，得到淡黄色固体状的(S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，l-bj[l，3嗯漆-6-醇。
MS: M+ 186.4
实施例25
烷基化(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并『2，l-bll,31嗨唤-6-醇(29)的通用
方法
在0'C、氩气气氛下，将NaH (60%在矿物油中，0.16 g， 3.9 mmol， 150 mol。/o)加到搅拌的(S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，l-bni，3嚼、唤-6-醇(2.64 mmol， 100 mol%)、节基卣化物(120 mol。/o)和石典化四丁铵(0.05 g， 0.13 mmol 5 moiy。)的无水DMF (10.0 ml)溶液中。将混合物升温至室温，并搅拌过夜。 将反应冷却至0'C，用水冷的水淬灭。产物用250 ml乙酸乙酯萃取两次， 用硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到棕色油状粗品，该其用反相制备LC 纯化，得到产物。
实施例26<formula>formula see original document page 58</formula>
化合物30用实施例25中描述的方法，由2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并2，l-b[l，3]嗯溱-6-醇(6)和l-溴-4-氯甲基苯制备。MS: M+ 356.3
实施例27<formula>formula see original document page 59</formula>
化合物31用实施例25中描述的方法，由2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并 [2，l-b]1，31嗯嚷-6-醇(6)和1-氯曱基-4-三氟甲氧基苯制备。 MS: M+ 360.3
实施例28<formula>formula see original document page 59</formula>
化合物32用实施例25中描述的方法，由2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并 [2，l-b[l，3嗯嗪-6-醇(6)和l-氯曱基-2-三氟甲氧基苯制备。 MS: M+ 360.3
实施例29<formula>formula see original document page 59</formula>
化合物33用实施例25中描迷的方法，由2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并 [2，l-b[1，3]嗯溱-6-醇(6)和1-溴甲基-3，5-二-三氟曱基苯制备。
MS: M+ 412.3
实施例30<formula>formula see original document page 59</formula>
化合物34用实施例25中描述的方法，由2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并 [2，l-b[l，3]嚼、溱-6-醇(6)和1-溴曱基苯制备。 MS: M+ 275.7
实施例31
化合物35用实施例25中描述的方法，由2-硝基-6，7-二氩-5H-咪唑并 [2，l-bl[l,3嗯溱-6-醇(6)和l-溴甲基-4-环己基甲氧基苯制备。 MS: M+ 388.1
实施例32
将4-氟节基溴(1.89 g， 10.0 mmol)、 4-羟基千醇(1.24 g， 10.0 mmol)和 Cs2C03(6.52 g， 20.0 mmol)的无水乙腈(30 ml)混合物加热回流18 h。将混合 物冷却至室温，过滤，减压除去溶剂，得到浅棕色固体，将其用少量的二 氯甲烷研磨，得到36，为浅黄色结晶状固体。
mp: 132.0-133.4 °C. NMR (CDC13) 3 4.63 (s， 2H)， 5.03 (s， 2H)， 6.93-7.11 (m, 4H).
MS: M+388.1。
实施例33
化合物37用实施例25中描述的方法，由2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并2，l-bl[l，3嚼、溱-6-醇(29)和l-氯甲基-4-(4-氟苄氧基)苯制备。后处理后得到 浅黄色固体状的37。
Mp: 150.2-150.9 C. & NMR (CDC13) 3 4.09-4.22 (m， 3H)， 4.36 (d， 12.0 Hz， 1 H)， 4.56-4.64 (m， 2 H)， 4.70 (d， 12.0 Hz， 1H)， 5.06 (s， 2 H)， 6.96-7.15 (m， 4 H)， 7.25-7.46 (m， 5 H). 13C NMR (CDC13) S 48.0， 67.6， 68.9， 69.8， 70.9， 115.6， 116.0， 117.4， 130.4， 130.6,131.1， 134.5， 148.3,159.5， 161.7， 164.9.
实施例34<formula>complex formula see original document page 61</formula>在0。C，将甲磺酰氯(0.78 mL， 10.0 mmol)加到搅拌的29(0.93 g， 5.0 mmol)和三乙胺(2.1 mL， 15.0 mmol)的DMF(40 mL)溶液中。然后将反应混 合物再在0'C搅拌1 h。将溶剂和过量的试剂减压除去。将水(50 mL)加到 浅棕色残留物中。然后将混合物过滤，将固体用水(50mL)洗涤，得到黄色 /白色固体状的38。
Mp:213-214。C.H NMR (丙酮画d6) S 3.30 (s， 1 H)， 4.58 (br d， 14.1 Hz， 1 H)， 4.69 (dd， 3.3 Hz， 14.1 Hz， 1 H)， 4.77-4.78 (m， 2 H), 5.56-5.60 (m， 1 H)， 7.86 (s， 1 H). 13C匪R (DMSO-d6) 3 37.9， 47.6， 68.6， 69.1， 117.9， 142.2， 146.5.
实施例35<formula>complex formula see original document page 61</formula>将化合物38 (1.68 g, 6.3 mmol)、 NaN3 (5 g， 76 mmol)的DMF (20 mL) 混合物在惰性气氛中、于70。C加热48h。将溶剂减压除去。将水(100mL) 加到残留物中。将混合物用乙酸乙酯(3 x 80 mL)萃取。将有机萃取物合并，
用盐水(200 mL)洗涤，笫硫酸镁干燥。然后，将溶剂减压除去，得到棕色 固体，得其通过柱层析纯化(硅胶，0-5%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到39， 为黄色固体。
Mp: 152.0-152.4 C. !H NMR (丙酮-dU) 5 4.36 (dt， 2.4 Hz， 13.5 Hz， 1 H), 4.58 (dd， 3.6 Hz， 13.5 Hz， 1 H)， 4.62-4.74 (m， 3 H)， 7.83 (s， 1 H).
实施例36
40
在氢气气氛(气球)下，将39(40 mg， 0,19 mmol)和Pd/C (10 %4巴在活性 炭上，38 mg)的乙酸乙酯(8 mL)混合物在室温搅拌2 h。 TLC(5 %的曱醇氯 仿溶液)显示起始原料耗尽。同一TLC进一步用25 %的甲醇氯仿溶液展开， 在R^0.20处显示有一个点。将混合物过滤，减压将溶液浓缩，得到40， 为浅棕色膜状物(17 mg， 50%)。 & NMR (CD3OD) 3 3.54-3.60 (m， 1 H)， 3.88 (ddd, 1.4 Hz， 5.5 Hz， 12.8 Hz, 1 H)， 4.23-4.30 (m, 2 H)， 4.47 (ddd， 1.6 Hz， 2.7 Hz， 12.8 Hz， 1 H)， 7.79 (s， 1 H).
实施例37
在室温下，将4-(三氟曱氧基)苯氧乙酰氯(1.2 g， 4.6 mmol)加到搅拌的 胺40粗品(叠氮化物还原得到的胺粗品，~1.1 mmol)和三乙胺(l.l mL， 8.0 mmol)的DMF(20 mL)溶液中。将反应混合物再在室温搅拌18 h。将溶剂 和过量的试剂减压除去。加入水(50mL)。将混合物用二氯甲烷(3x50mL) 萃取。将有机萃取物合并，用水(2xl00mL)洗涤，经硫酸镁干燥。然后， 将溶剂减压除去，得到棕色胶状物，将其用制备TLC(用5%甲醇的二氯 曱烷溶液洗脱)纯化，得到黄色固体状的41。Mp: 158.0-159.5 。C. 醒R (CDC13) 8 4.18 (br d， 13.2 Hz， 1 H)， 4.29
(dd， 4.7 Hz， 13.2 Hz， 1 H), 4.43 (dd， 1.7 Hz， 11.7 Hz， 1 H)， 4.53 - 4.62 (m, 3 H)， 4.78-4.88 (m， 1 H)， 6.82-7.14 (m， 1，4-二取代模式，4 H，芳香H)， 7.28 (s， 1 H，咪唑-H)， 8.20 (br d， 7.8 Hz， 1 H，酰胺-H).计算值C 44.78， H 3.26， N 13.93;实测值C 44.89， H 3.25， N 13.75.
实施例38<formula>formula see original document page 63</formula>在惰性气氛中，将40(100 mol。/。)溶解于无水DMF中(0.2 M)，加入1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酰氯(120 moir。)和三乙胺(200 mol%)。将得 到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物浓缩，并溶解于乙酸乙酯中， 用水洗涤三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，用反相制备型LC纯 化，得到42。
MS: M+ 442.3
实施例39<formula>formula see original document page 63</formula>将2-氯-4-硝基咪唑(2.6 mmol)—次加到在密封管中的2-(4-氟苯基)-环 氧乙烷(2.17mmol)的乙醇溶液中，在70。C加热16 h。将反应混合物浓缩， 将残留物溶解于二氯甲烷中，并过滤。将滤液浓缩得到粗化合物。将粗化 合物用珪胶(60-120目)柱纯化，用10%至25%的乙酸乙酉旨:石油醚梯度作洗 脱剂，得到204 mg醇43。
MS: M+ 251.3
实施例40
在室温下，将醇43(0.7 mmol)的四氢呋喃溶液加到悬浮的NaH(使用前 用干燥的己烷洗涤)(1.4.mmol)的四氢呋喃混悬液中，在80。C搅拌2h。将 溶剂在真空下除去，将残留物溶解于二氯甲烷中，用水、盐水洗涤，干燥(用 硫酸钠)。将有机层浓缩得到粗产物。将粗化合物用硅胶(60-120目)、采用 15%至25%梯度的乙酸乙酯:石油醚作洗脱剂纯化，得到45 mg目标化合 物44。
MS: M+ 250.2
实施例41
向搅拌的3-氯-l-苯基-l-丙醇(1.1 mmol)的干燥二氯甲烷溶液中，加入 咪峻(2.33. mmol),接着加入DMAP (0.11 mmol)，搅拌1/2 h。然后加入 TBDMSCl(4.68mmo1)，室温搅拌12 h，用TLC监测反应。将反应混合物 用水稀释，二氯曱烷(3x30mL)萃取，用纯净水、盐水洗涤，干燥(用硫酸 钠)，用旋转蒸发仪在40。C以下减压浓缩。
MS: M+ 284.9
实施例42将K2C03 (1.4 mmol)和Nal (0.066 mmol)加到搅拌的化合物45(0.7 mmol)的干燥DMF溶液中，室温搅拌30 min。然后，在室温加入化合物 2-氯-4-硝基-咪唑(0.84 mmol),并在80。C搅拌过夜，用TLC监测反应。 将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(3x25 mL)萃取，用水、盐水洗涤， 干燥(用硫酸钠)，并在真空下浓缩。粗化合物用中性氧化铝采用30%乙酸 乙酯/石油醚为洗脱剂纯化，得到46。
MS: M+ 396.3
实施例43<formula>formula see original document page 65</formula>
在室温，向化合物46 (0.5 mmol)的四氢呋喃溶液中，加入1 M TBAF-THF(1.5. mmol)，并在60t:搅拌12 h，用TLC监测反应。将反应 混合物在水中淬灭，用二氯甲烷(3x25 mL)萃取，用水、盐水洗涤，用硫 酸钠干燥，在40。C在真空下浓缩。粗化合物的TLC分析显示存在所期的 产物和由简单脱保护衍生的醇。将这两种成分通过硅胶(100-200目)柱层析 分离，用40%乙酸乙酉旨/石油醚作洗脱剂。将醇再次用TBAF-THF在60。C 处理，得到另外量的环化产物。
MS: M+ 246.3
实施例44<formula>formula see original document page 65</formula>
将2-氯-4-硝基咪唑(4.11 mmol)和三乙胺(1.58 mmol)的1，4-二氧六环混 合物搅拌30min。然后，将l画辛烯-3國酮(3.16 mmol)加到上述混合物中, 在封闭管中于60。C搅拌12h。将反应用水稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。粗样品不需进一步纯化，即 可用于下一步骤。
MS: M+ 274.2 实施例45<formula>formula see original document page 66</formula>
将Na2BH4 (2.2 mmol)分批加到预冷(0。C)的化合物48 (2.2 mmol)的干 燥甲醇溶液中，并在0。C搅拌2h。将反应用丙酮淬灭，并搅拌30min，然 后蒸发有机溶剂。将反应物用水稀释，并用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。有 机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗化合物通过短的中性 氧化铝柱过滤，用乙酸乙酯为洗脱剂。蒸发掉溶剂得到49。
MS: M+ 276.2
实施例46<formula>formula see original document page 66</formula>
在室温，向化合物49(1.8 mmol)的干燥四氢呋喃溶液中，緩慢地加入 TBAF (5.4 mmol)，并在60。C搅拌12 h。将反应物用水稀释，并用乙酸乙 酯(3x30 mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到 粗品50。将得到的化合物通过硅胶(100-200目)纯化，用5%乙酸乙酯:氯仿 作洗脱剂。蒸发掉溶剂得到纯的50 。
MS: M+ 240.3[M]+
实施例47<formula>formula see original document page 67</formula>51
将2-叠氮基甲基-环氧乙烷(6.5 g， 65.6 mmol)、 2-氯-4-硝基-lH-p米哇 (10.6 g， 72.2 mmol)、碳酸钾(1.8 g， 13.1 mmol)在干燥的乙醇(IOO ml)中混 合，并在70。C加热18h。在真空下除去溶剂，将粗产物用快速色镨纯化， 得到l-叠氮基-3-(2-氯-4-硝基-咪唑-l-基)-丙-2-醇，为浅黄色粘稠固体。
MS: 246.61 M+= 247.2 M = 245.1
醒R (400 MHz， CDC13): 8 7.92 (s， 1H)， 4.35 (bs， 1H)， 4.19-4.14 (m， 2H)， 4.05-3.99 (m， 1H)， 3.49-3.38 (m， 2H).
将氢化钠(60%在矿物油中)和碘甲烷(120 mol。/。)在-20^;加到1-叠氮基 -3-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇(120 mol。/。)的无水DMF (25 ml)溶液 中，并搅拌4h。将反应混合物用水冷的水(100ml)淬灭，水层用乙酸乙酯 (3xl00ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，经 快速色i普纯化，得到l-(3-叠氮基-2-甲氧基-丙基)-2-氯-4-硝基-lH-咪唑，为 浅黄色粘稠固体，用Staudinger反应将其还原为相应的胺。将l-(3-叠氮基 -2-甲氧基-丙基)-2-氯-4-硝基-111-咪唑(100 moP/。)和三苯基膦(120 mol%) 溶解于二氯曱烷中，将反应物在室温搅拌6h。将反应用1NHC1淬灭，得 到3_(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-2-甲氧基-丙胺。
在室温下，将4-(甲氧基)苯甲醛(150 mol。/。)加到搅拌的3-(2-氯-4-硝 基_咪唑_1_基)_2-曱氧基-丙胺(由叠氮化物还原得到的胺粗品， 100 mol%) 的DMF溶液中，接着加入冰醋酸(IOO mol%)。 30 min后，加入NaBH3CN (200mol%)。将反应混合物再在室温搅拌18h。将溶剂减压除去。将7jC(50 mL)加到残留物中。将混合物用二氯曱烷(3x50 mL)萃取。将有机萃取物 合并，用水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂，得到棕 色胶状物，将其溶解于DMF中。加入DBU(150mo1。/。)，将反应物在孩史波 中于120。C辐射10 min,用制备型HPLC纯化后，得到6-甲氧基-8-(4-甲
氧基-苄基)-2-硝基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[l,2al嘧啶。 MS: M+319.3
实施例48
(S)-2-硝基-6-(4-三氟曱基石克烷基-苄氧基)-6,7- 二氢-5H-咪唑并 『2,l-bll，31噁唤(52)
52
在0。C、氩气气氛中，将NaH (60。/。在矿物油中，150 mol。/。)加到搅拌 的(S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，l-bni，3噁溱-6-醇(100 mol%)、 1-溴甲 基-4-三氟曱基硫烷基-苯(120 mol。/。和碘化四丁铵(5 mol。/。)的无水DMF溶 液中。将混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应物冷却至0'C，并用水冷 的水淬灭。产物用250 mL乙酸乙酯萃取两次，经硫酸镁干燥，真空下浓 缩，得到棕色油状粗品，将其用反相制备型LC纯化，得到(8)-2-硝基-6-(4-三氟曱基硫烷基-苄氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并2，l-b[l，31嚼嗪，52，<formula>formula see original document page 68</formula>
实施例49
2-硝基-6-『4-(4-三氟曱氧基-苯基)-哌嗪-l-基曱基l-6,7-二氢-5H-咪唑并<formula>formula see original document page 68</formula>
将氯铬酸吡梵错(10.54 g， 48.9 mmol)溶解于二氯曱烷(100 ml)中，加入
硅藻土(IO g)，将混悬液搅拌30min。将(2，2-二曱基-l,3-二嚼、烷-5-基)甲醇 (5 g， 34.2 mmol)的干燥二氯曱烷溶液滴加到反应混合物中，在室温搅拌2 h。将反应混合物用乙醚(80 ml)稀释，搅拌10min,通过硅藻土过滤，用 乙醚洗涂几次，在真空中除去溶剂，得到2，2-二曱基-[1，31二嗨烷-5-甲醛粗 品，不需进一步纯化，将其用于下一步骤。
将2，2-二曱基-[1，31二曙烷-5-曱醛(3.52 g, 24.4 mmol)溶解于1，2-二氯乙 烷(250 ml)中，加入l-[4-(三氟甲氧基)-苯基-哌溱(6.01 g ， 24.4 mmol)的 1，2-二氯乙烷(50ml)溶液。将反应混合物在室温保持lh。将三乙酰氧基硼 氢化钠(20.72g， 97.7 mmol)小量分次地加到反应混合物中。将反应混合物在 室温搅拌9h。将水加到反应混合物中，用氯仿萃取。将有机层干燥，浓缩， 得到l-(2，2-二曱基-[l，3二嗯烷-5-基甲基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪。
将该哌漆衍生物(7.09 g, 18.9 mmol)溶解于曱醇(80 ml)中，加入水(3 ml),接着加入对曱苯磺酸(3.91 g， 22.7mol)，将反应混合物在60。C加热回 流3 h。将反应化合物浓缩，用10%碳酸氢钠水溶液中和，接着用氯仿萃 取。在真空中将溶剂除去，得到2-[4-(4-三氟曱氧基-苯基)-哌嗪-1-基曱基-丙-l，3-二醇，其不需进一步纯化，即可用于下一步骤。
将氬化钠(2.58 g， 64.6 mmol)在干燥的DMF(IOO ml)混悬液冷却至-20 'C ，将上述二醇(4.5 g， 16.1 mmol)的DMF (25 ml)溶液加到反应混合物中， 搅拌lh。将4又丁基二甲基氯珪烷(2.92 g， 19.3 mmol)的干燥DMF溶液滴加 至反应混合物中，并搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并用乙 酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层 析纯化，得到3-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-[4-(4-三氟曱氧基-苯基)-哌 溱-l-基甲基卜丙-l-醇。
& NMR (400 MHz， CDC13): 8 7.2 (d， 2H)， 6.9 (d， 2H)， 3.9 (dd， 1H)， 3.7 (dd， 1H)， 3.5 (h， 1H)， 3.2 (bs， 4H)， 3.2 (m， 2H)， 2.8 (bs， 4H)， 2.2 (m， 1H)， 1.3 (s， 9H), 0.1 (s， 6H).
MS: M+ 449.6.
将上述醇(IOO mol。/。)溶解于DCM中，加入DMAP(0.07 mol%),接着
在0'C加入三乙胺(157 mol。/。)和NsCl (100 mol%)。将反应混合物升至室 温，搅拌5h。在真空中除去溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、0.5 N 盐酸、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物不需进一步纯 化直接用于下一步。
将粗的间硝基苯磺酸酯(nosylate)溶解于DMF中，加入2-氯-硝基咪唑 (150 mol。/。)和碳酸钾(120 mol%),将反应混合物在微波中加热至150 。C反 应5min。将溶剂除去，并将残留物溶解于乙酸乙酯中，用0.5N盐酸、水、 盐水洗涤数次，用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。将残留物用柱层析纯 化，得到1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基曱基)-丙基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪。
MS: M+ 578.6.
将l-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(2-氯-4-硝基-咪唑-l-基甲基)-丙基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪(100 mol。/。)溶解于无水四氢呋喃中，将 TBAF (1 M的四氢呋喃溶液，100 mol。/o)加到上述溶液中。将反应管密封， 暴露于微波下在14(TC反应8min。在真空下除去溶剂，将残留物用珪胶和 制备型HPLC纯化，得到淡黄色固体状的化合物53。
MS: M+ 428.6.
实施例50<formula>formula see original document page 70</formula>
如下面流程所示合成化合物54。<formula>complex formula see original document page 71</formula>
化合物55根据描述在欧洲药物化学杂志(Eur J Med Chem), 24， 1989， 631-633中的方法合成。
实施例52:抗结核分枝杆菌活性
测试了受试化合物和对照化合物抗两种参照生物体牛分枝杆菌卡介苗 (BCG)巴斯德(Pasteur) (ATCC 35745)和结核分枝杆菌H37Rv (ATCC 27294)的MIC值。将所述细菌在添加有10% (v/v)白蛋白-葡萄糖盐水[ADS: 0.81% NaCl, 5% BSA fraction V (罗氏(Roche)， Maimheim，德国)和2%葡 萄糖、0.2%甘油、0.05%吐温80的Middlebrook 7H9肉汤(Becton Dickinson)中培养。
药物敏感性实验采用有些改进的肉汤微量稀释法(NCCLS，国家临床实 验标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards.生 长需氧细菌的稀释抗菌敏感性试验的2003方法；批准标准(2003 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow
Aerobically; Approved Standard),第六版)在平底96-孔板中进行。将链霉 素和PA-824用做对照药物。将活跃生长的分支杆菌培养液稀释在完全的 7H9肉汤中，以得到OD600-0.04的光密度(大约106 CFU/ml)。将相同体 积(IOO nL)的稀释培养液加到含有系列稀释的药物(100 fiL)的孔中。将MIC 孩i孔板密封以防止蒸发，并将其在37'C培养4-7天。细菌的生长采用氧化 还原染料Alamar blue (Serotec Ltd., Oxi"ord， UK)或者通过测量光密度 (OD600)进行定量。
对于Alamar blue MIC分析而言，将50nl新鲜制备的Alamar Blue 和10%吐温80的1:1混合物加到每个孔中。将微孔板在37。C再培养24 h。 细菌生长用荧光测量法定量，荧光测量法所用的激发和发射波长分别是 530 nm和590nm(SpectraMax M2， Molecular Devices),相对焚光强度单位 (RFU)低于15000被认为没有生长。因此，将MIC定义为得到^ 15000的 RFU读数的最小药物浓度。
对于浊度分析MIC方法而言，7天后记录孩￡孔板的OD600值 (SpectraMax M2， Molecular Devices)。将MIC定义为产生由无抗生素生长 对照得到的值的^1/10的吸光率读数的最小药物浓度。两种MIC分析给出 一致和可重复的结果；对于对照药物链霉素而言，对牛分支杆菌BCG和 结核分枝杆菌H37Rv的MIC值分别是06-0.13和0.25 jig/mL。
实施例53:抗克鲁斯锥虫活性
使用克鲁斯锥虫Tulahuen C2C4林。将感染性的无鞭毛体和锥鞭毛体 阶段在RPMI 1640培养基中的L-6细胞(大鼠的骨骼成肌细胞系)中、在12.5 cm2的组织培养瓶中培养，所述RPMI1640培养基补加有2 mM L-谷氨酰 胺和10。/。加热失活的胎牛血清。无鞭毛体在细胞内生长，分化成锥鞭毛体， 并离开宿主细胞。这些锥鞭毛体感染新的L-6细胞，并是在分析中用于引 发感染的阶段。所有的培养和分析都在37。C在一个大气压的含有5% C02 空气下进行。
化合物储备溶液用100% 二甲基亚砜(DMSO)制备成10mg/mL,如果需要的话，可以加热或超声以溶解样品。使用后，将储备液保存在-2ox:。 对于该分析，采用完全培养基进一步将化合物稀释到合适的浓度。含有最
高药物浓度的孔中的DMSO浓度不超过1%。
分析在无菌的96-孔微孔板上进行，每孔包含含有2 x 103 L-6细胞的 100 jiL培养基。24 h后，将50 nL包含从培养基中得到的5 x 103锥鞭毛体 血流型的锥虫混悬液加到各孔中。48h后，将培养基从各孔中除掉，替换 为含有或不含系列化合物稀释液的100jiL新鲜培养基。此时，L-6细胞应 被无鞭毛体感染，在培养基中应当没有游离的锥鞭毛体。使用了7个3-倍 化合物稀释液，从卯ng/mL至0.123 ng/mL。每个化合物一式再份进行测 试。为了确证，将活性化合物测试两次。培养96h后，在倒置显微镜下检 察微孔板，确保对照的生长和无菌生长。
然后，将底物CPRG/Nonidet(氯酚红-D-吡喃半乳糖(CPRG，罗氏i貪 断有限公司(Roche Diagnostics Ltd); 15.19mg)和250 jiL Nonidet P-40溶 解于100 mL无菌的磷酸盐緩沖溶液(pH 7.2)中，得到5 x最终所需浓度的 在0.25% Nonidet P-40/PBS中的CPRG)，将50 加至所有孔中。在2-6 h内颜色反应变得可见，并可以用分光光度计在540nm读出。将数据转化 成图形，S形的抑制曲线得到测定，计算出ICso值。
实施例54:抗杜氏利什曼原虫活性
使用杜氏利什曼原虫抹MHOM/ET/67/L82(从Dr. S. Croft，伦敦卫生
将该林系保存在叙利亚金仓鼠(Syrian Golden hamster)中。从感染的仓鼠 的脾脏中收集无鞭毛体。无鞭毛体在纯性培养物中、在37'C、在一大气压 的含有5。/。C02的空气中、在pH值5.4、在补加有10%加热失活的胎牛血 清(FBS)的SM培养基中(CunninghamI.，原生动物学杂志(J. Protozool.)， 24: 325-329， 1977)生长。
化合物贮备溶液用100% 二曱基亚砜(DMSO)制备成10mg/mL，如果 需要的话，可以加热或超声以溶解样品。使用后，将储备液保存在-20。C。
对于该分析而言，采用完全培养基进一步将化合物稀释到合适的浓度。含
有最高药物浓度的孔中的DMSO浓度不超过1%。
分析在无菌的96-孔平底微孔板(Costar, Corning Inc.)上进行，每孔包 含100 jiL含有来自纯性培养物的105无鞭毛体的培养基，每孔含有或不含 系列化合物稀释液。无鞭毛体的浓度在CASY细胞分析系统(ScMrfe System, Reutlingen， Germany)中测定。在对无鞭毛体计数前，将寄生虫培 养物通过22号针两次，以便使无鞭毛体簇分开。
受试化合物的最高浓度是卯jig/mL。使用了 7个3-倍化合物稀释液， 从30ng/mL至0.041照/mL。每个化合物一式两份进行测试。为了确证， 将活性化合物测试两次。培养72h后，在倒置显微镜下检察微孔板，确保 对照和无菌条件的生长。
然后，将10 I Alamar blue(12.5 mg刃天青溶解于100 ml蒸馏7JC中)加 到每个孔中，将微孔板再培养2h。然后，将微孔板用Spectramax Gemini XS孩t孔板焚光计(Molecular Devices Cooperation, Sunnyvale, CA， USA)釆 用536 nm的激发波长和588 nm的发射波长进行读数。
数才居用孩吏孑L板读数软件Softmax Pro (Molecular Devices Cooperation, Sunnyvale, CA， USA)分析。将荧光减弱(即抑制)用对照培养物的荧光的百 分数表示，并对药物浓度绘图。ICso值由软件程序从S形抑制曲线计算得 到。
工业应用
本发明的硝基咪唑化合物具有有用的药物性质。具体地讲，所述化合 物可以用于治疗和/或预防例如那些由结核分枝杆菌、克鲁斯锥虫或杜氏利 什曼原虫引起的感染。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药其中(a)m是0；W是O且V不存在；R1和R3之一是卤代芳基，另一个是H；且R2和R4都是H；或(b)m是1；W是N，且V是烷基芳基基团，其任选被一个或多个烷氧基取代基取代；R1和R3都是H；且R2和R4之一是烷氧基，且另一个是H；或(c)m是1；W是O且V不存在；R1和R3之一是烷基或芳基，另一个是H；且R2和R4都是H；或(d)m是1；W是O，且V不存在；R2和R4之一是-L(B)n-(Z)p、-(L-B)q-(Z)p或-Y-(B)q-Z，且另一个是H；且R1和R3都是H；其中，L是具有式-O-R5-的原子基团，其中R5是低级亚烷基、-C(O)-、低级亚烷基-C(O)-、-C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基-C(O)-NH-、低级亚烷基-NH-；B是环烷基、杂环、芳基或杂芳基环，其任选再被一个或多个取代基取代；且Z是卤素、至少被一个卤素取代的低级烷基、至少被一个卤素取代的低级烷氧基或至少被一个卤素取代的低级硫烷基；且Y是-NHC(O)-；n是1或2；p是0、1或2；且q是1或2；前提是，当R2或R4是-L-(B)n-(Z)p，其中n是1、B是苯基且L是-O-CH2-时，则p不是0；且前提是，当R2或R4是-(L-B)q-(Z)p，其中q是2、两个B基团都是苯基且L是-O-CH2-时，则p不是0；且前提是，当R2或R4是-L-(B)n-(Z)p，其中n是1、B是苯基且L是-O-CH2-时，则Z不是4-三氟甲氧基、4-氟代、4-三氟乙氧基、4-五氟丙氧基、4-四氟丙氧基、4-三氟甲基、2，4-二氟甲基或2，4-二氟代。
2.如权利要求l所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前 药，其中，m是l;W是O,且V不存在；R2和R4之一是-L(BV(Z)p、國(L画B)q隱(Z)p或-Y-(B)q-Z，且另一个 是H;且Rl和R3都是H;其中，L是具有式-0-R5-的原子基团，其中R5是低级亚烷基、 -C(O)-、低级亚烷基-C(O)-、 -C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基 -C(O)-NH-、低级亚烷基-NH-; B是环烷基、杂环、芳基或杂芳基 环，其任选再被一个或多个取代基取代；且Z是卤素、至少被一 个卤素取代的低级烷基、至少;故一个自素取代的低级烷氧基或至少 被一个卣素取代的低级硫烷基； 且Y是-NHC(O)-;n是l或2; p是0、 l或2;且q是l或2;前提是，当R2或R4是-L-(BV(Z)p，其中n是1、 B是苯基且L 是-OCH2-时,则p不是0;且前提是，当R2或R4是-(L-B)q-(Z)p,其中q是2、两个B基团 都是苯基且L是-0-CH2-时，则p不是0;且前提是，当R2或R4是-L-(BV(Z)p，其中n是1、 B是苯基且 L是-O-CHr时，则Z不是4-三氟甲氧基、4-氟代、4-三氟乙氧基、 4-五氟丙氧基、4-四氟丙氧基、4-三氟甲基、2，4-二氟甲基或2,4-
3. 如权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物或其药学上可接受 的盐、酯或前药，其中，R2和R4之一是-L-(B)n-(Z)p，其中B是哌溱、吡 啶、苯基或苯并咪唑基团或者嗯唑或瘗唑基团，其任选与苯基环稠合。
4. 如权利要求1至3中任何一项所要求保护的化合物或其药学上可接 受的盐、酯或前药，其中L是-OCH2C(0)-。
5. 式(II)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药<formula>formula see original document page 4</formula>其中L是具有式-0-R5-的原子基团，其中R5是低级亚烷基、-C(O)-、低级 亚烷基-C(O)-、 -C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基-C(O)-NH-、低级亚烷基 -NH画；B是环烷基、杂环、芳基或杂芳基环，其任选再被一个或多个取代基 取代；n是1或2;且Z是卣素、至少被一个卤素取代的低级烷基或至少 被一个囟素取代的低级烷氧基;前提是，当n是l时，则B不是苯基，或者 当n是1且B是苯基时，则L是-OCH2C(0)NH-或-OCH2C(0)NHCH2-。
6. 药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至5中任何一项所要 求保护的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的 赋形剂、稀释剂或载体。
7. 治疗和/或预防由结核分枝杆菌、克鲁斯锥虫或杜氏利什曼原虫感染 引起的疾病或病症的方法，该方法包括将有效量的如权利要求1至5中任 何一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给药至有其 需要的个体。
8. 治疗和/或预防由克鲁斯锥虫或杜氏利什曼原虫感染引起的疾病或 病症的方法，该方法包括将有效量的式(III)化合物或其药学上可接受的盐、 酯或前药给药至有其需要的个体<formula>formula see original document page 5</formula>(a) m是0;W是O且V不存在；R1和R3之一是卣代芳基或烷基，且另一个是H,或者R1和R3 都是低级烷基基团；且 R2和R4都是H;(b) m是1W是N且V是烷基芳基基团，其任选被一个或多个烷氧基取代基取代；Rl和R3都是H;且其中:R2和R4之一是烷氧基，且另一个是H;或(c) m是l; W是O且V不存在；R1和R3之一是烷基或芳基，另一个是H;且 R2和R4都是H;或(d) m是l; W是O且V不存在；R2和R4之一是-L(BV(Z)p、 -(L-B)q-(Z)p或-Y-(B)q-Z，且另 一个是H;并且Rl和R3都是H;其中，L是具有式-0-R5-的原子基团，其中R5是低级亚烷基、 -C(O)-、低级亚烷基-C(O)-、 -C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基 -C(O)-NH-、低级亚烷基-NH-; B是环烷基、杂环、芳基或杂芳基 环，其任选再被一个或多个取代基取代；且Z是自素、至少被一 个卤素取代的低级烷基、至少被一个鹵素取代的低级烷氧基或至少 被一个卣素取代的低级硫烷基； 且Y是-NHC(O)-;n是l或2; p是0、 l或2;且q是1或2;或其药学上可接受的盐、酯或前药。
9.制备氮杂环化合物的方法，该方法包括使非立体位阻取代的环氧化物与卣代咪唑化合物反应，形成带有醇官 能团的加合物，其中非立体位阻取代的环氧化物与鹵代咪唑化合物的摩尔 比小于或等于l:l;保护加合物上的醇官能团，形成醇-保护的加合物；和 用环化剂处理醇-保护的加合物，形成氮杂环化合物。
10.如权利要求9所要求保护的方法，其中游离或盐形式的氮杂环化 合物用式(IV)化合物表示其中，Rl=硝基、酰基、曱酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、囟素或 烷氧基羰基；R2-2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、甲基、乙基、 烯丙基、三曱基硅基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、千基、三曱基硅基、叔 丁基二曱基硅基、苯基二甲基硅基、三异丙基硅基或(2，3-二曱基-2-丁基)-二曱基硅基；R3 = H、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、卤素或 烷氧基羰基。
全文摘要
本发明涉及某些硝基咪唑化合物，它们具有有意义的药学性质。具体地讲，所述化合物可以用于治疗和/或预防例如那些由结核分枝杆菌、克鲁斯锥虫或杜氏利什曼原虫引起的感染。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及它们的制备方法。
文档编号C07D498/04GK101341150SQ200680048054
公开日2009年1月7日 申请日期2006年12月22日 优先权日2005年12月23日
发明者C·E·巴里三世, C·S·多德, J·基里塞克, S·帕特尔, T·H·凯勒 申请人:诺瓦提斯公司;美国健康与人类服务部