制造噁唑化合物的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及制造噁唑化合物的新方法。
【背景技术】
[0002] 专利文献1报道了展示出针对磷酸二酯酶（PDE4)的特异性抑制活性的噁唑化合 物。专利文献1还公开了用于制造噁唑化合物的方法。作为其典型的方法，专利文献1展 示了反应流程1至反应流程12。
[0003] 其中，反应流程10公开了通过将二卤代酮化合物（12)(具体而言，1，3-二 氯-2-丙酮）与酰胺化合物（13)反应来制造具有噁唑环的化合物（14);以及公开了通过 将具有酞酰亚胺基的化合物（16)与肼（17)反应来制造伯胺化合物（5a)。
[0004] 但是，因为起始物质二卤代酮化合物（12)展示出强烈的刺激性和催泪性，此外还 因为肼（17)在浓缩和脱水期间有爆炸的风险，为了参与其制造的人员的健康和安全着想， 优选地避免使用它们。
[0005] 此外，在专利文献1公开的制造噁唑化合物的方法中，不仅在上述反应流程10中 的工序中，在多个工序中也都需要通过柱色谱进行纯化。
[0006] 然而，为了以工业规模制造目标产物，需要在整个工艺中都不需要昂贵且复杂的 柱色谱的简单且有效的制造工艺。
[0007] 引用文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献 1:TONo. 2007/058338 (JP2009-515872A)
【发明内容】
[0010] 技术问题
[0011] 本发明的目的是提供用于制造噁唑化合物的新方法。
[0012] 解决问题的技术手段
[0013] 为了解决专利文献1的问题，本申请的发明人进行了深入的研宄，并发现，可通过 下文所述的制造方法来实现上述目的。基于该发现，本申请的发明人进行了进一步的研宄， 由此完成了本发明。
[0014] 本发明提供了制造噁唑化合物的下述方法。
[0015] 项1、式（12)所示的化合物，
[0016]
【主权项】
1. 式（12)所示的化合物，
其中，Ri是低级烧基或被面素取代的低级烧基；R2是低级烧基。
2. 权利要求1所述的化合物，其中，在式（12)中，Ri是甲基或二氣甲基；R2是甲基、异 丙基或异了基。
3. -种用于制造式（12)所示的化合物的方法，
其中，Ri是低级烧基或被面素取代的低级烧基；R2是低级烧基；R5是低级烧基；Rii是低 级烧基、被面素取代的低级烧基或式-CY2COOR12所示的基团，其中Y是面原子，R 12是碱金属 原子或低级烧基；X2和X 3相同或不同，并为面原子； 所述方法包括下述步骤： (a)将式（6)所示的化合物与式（7)所示的化合物反应、或与面化试剂及式（21)所示 的化合物反应，得到式（8)所示的化合物； 化）将式（8)所示的化合物去节基化，得到式（9)所示的化合物； (C)在碱的存在下，将式（9)所示的化合物与式（10)所示的化合物反应，得到式（11) 所示的化合物；和 (d)还原式（11)所示的化合物，得到式（12)所示的化合物。
4. 如权利要求3所述的用于制造式（12)所示的化合物的方法，其中，式（6)所示的化 合物通过下述工艺制造，
其中公是面原子，R2如上文定义， 所述工艺包括下述步骤： (a')在碱的存在下，将式（3)所示的化合物与式（4)所示的化合物反应，得到式（3') 所示的化合物； 化'）水解式（3'）所示的化合物，得到式妨所示的化合物郝
(C')将式（5)所示的化合物与氨进行缩合反应（酷胺化），得到式（6)所示的化合物。
5. -种用于制造式（1)所示的化合物的方法，
其中，Ri是低级烧基或被面素取代的低级烧基；R2是低级烧基；R5是低级烧基；Rii是低 级烧基、被面素取代的低级烧基或式-CY2COOR12所示的基团，其中Y是面原子，R 12是碱金属 原子或低级烧基；Ari是被选自由低级烧基、被面素取代的低级烧基、低级烧氧基和被面素 取代的低级烧氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烧基、被 面素取代的低级烧基、低级烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组成的组中的至少一个取代 基取代的化晚基；X 2、X3和X 9相同或不同，并为面原子；X4是离去基团；M是碱金属原子， 所述方法包括下述步骤： (a)将式（6)所示的化合物与式（7)所示的化合物反应、或与面化试剂及式（21)所示 的化合物反应，得到式（8)所示的化合物； 化）将式（8)所示的化合物去节基化，得到式（9)所示的化合物； (C)在碱的存在下，将式（9)所示的化合物与式（10)所示的化合物反应，得到式（11) 所示的化合物；和 (d) 还原式（11)所示的化合物，得到式（12)所示的化合物； (e) 将式（12)所示的化合物的哲基转化为离去基团狂4)，得到式（13)所示的化合物； 讯将式（13)所示的化合物与式（14)所示的化合物反应，得到式（15)所示的化合物； (g)将式（15)所示的化合物与甲胺反应，得到式（16)所示的化合物郝 似将式（16)所示的化合物与式（17)所示的化合物或式（17')所示的化合物进行缩 合反应，得到式（1)所示的化合物。
6. -种用于制造式（1)所示的化合物的方法，
其中，Ri是低级烧基或被面素取代的低级烧基；R2是低级烧基；Ar 1是被选自由低级烧 基、被面素取代的低级烧基、低级烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组成的组中的至少一 个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烧基、被面素取代的低级烧基、低级烧氧基和被面 素取代的低级烧氧基组成的组中的至少一个取代基取代的化晚基；X 9是面原子；X4是离去 基团；M是碱金属原子， 所述方法包括下述步骤： (e)将式（12)所示的化合物的哲基转化为离去基团狂4)，得到式（13)所示的化合物； 讯将式（13)所示的化合物与式（14)所示的化合物反应，得到式（15)所示的化合物； (g)将式（15)所示的化合物与甲胺反应，得到式（16)所示的化合物郝 似将式（16)所示的化合物与式（17)所示的化合物或式（17')所示的化合物进行缩 合反应，得到式（1)所示的化合物。
7. -种用于制造式（12)所示的化合物的方法，
其中，Ri是低级烧基或被面素取代的低级烧基，R2是低级烧基，r7是低级烧酷基；X8是 面原子； 所述方法包括下述步骤： (a)将式（28)所示的化合物与式（32)所示的化合物反应，得到式（33)所示的化合物； 和 化）水解式（33)所示的化合物，得到式（12)所示的化合物。
8. 如权利要求7所述的用于制造式（12)所示的化合物的方法，其中，式（28)所示的化 合物通过下述工艺制造，
其中Rii是低级烧基、被面素取代的低级烧基或式-CY2COOR12所示的基团，其中Y是面
原子，Ri2是碱金属原子或低级烧基；X 3是面原子；R 1和R2如上文定义， 所述工艺包括下述步骤： (a')将式（3'）所示的化合物去节基化，得到式（29)所示的化合物； 化'）在碱的存在下，将式（29)所示的化合物与式（10)所示的化合物反应，得到式 (30)所示的化合物； (C')水解式（30)所示的化合物，得到式（31)所示的化合物；和 (d')将式（31)所示的化合物与氨进行缩合反应（酷胺化），得到式（28)所示的化合 物。
9. 一种用于制造式（1)所示的化合物的方法，
其中，Ri是低级烧基或被面素取代的低级烧基；R2是低级烧基；R7是低级烧酷基；Ari是 被选自由低级烧基、被面素取代的低级烧基、低级烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组成 的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烧基、被面素取代的低级烧基、低 级烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组成的组中的至少一个取代基取代的化晚基；X 4是离 去基团；X8和X 9相同或不同，并为面原子；M是碱金属原子， 所述方法包括下述步骤： (a)将式（28)所示的化合物与式（32)所示的化合物反应，得到式（33)所示的化合物； 化）水解式（33)所示的化合物，得到式（12)所示的化合物； (C)将式（12)所示的化合物的哲基转化为离去基团狂4)，得到式（13)所示的化合物； (d) 将式（13)所示的化合物与式（14)所示的化合物反应，得到式（15)所示的化合物； (e) 将式（15)所示的化合物与甲胺反应，得到式（16)所示的化合物郝 讯将式（16)所示的化合物与式（17)所示的化合物或式（17')所示的化合物进行缩 合反应，得到式（1)所示的化合物。
10. -种用于制造式（1)所示的化合物的方法，
其中，Ri是低级烧基或被面素取代的低级烧基；R2是低级烧基，R5是低级烧基；Ari是被 选自由低级烧基、被面素取代的低级烧基、低级烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组成的 组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烧基、被面素取代的低级烧基、低级 烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组成的组中的至少一个取代基取代的化晚基；X 2和X9相 同或不同，并为面原子；X4是离去基团；M是碱金属原子， 所述方法包括下述步骤： (a)将式（28)所示的化合物与式（7)所示的化合物反应、或与面化试剂及式（21)所示 的化合物反应，得到式（11)所示的化合物； 化）还原式（11)所示的化合物，得到式（12)所示的化合物； (C)将式（12)所示的化合物的哲基转化为离去基团狂4)，得到式（13)所示的化合物； (d) 将式（13)所示的化合物与式（14)所示的化合物反应，得到式（15)所示的化合物； (e) 将式（15)所示的化合物与甲胺反应，得到式（16)所示的化合物郝 讯将式（16)所示的化合物与式（17)所示的化合物或式（17')所示的化合物进行缩 合反应，得到式（1)所示的化合物。
11. 一种用于制造式（2)所示的化合物的方法，
其中，R3是低级烧基或被面素取代的低级烧基；R4是低级烧基、环烧基-低级烧基、或 低级链締基；R5是低级烧基；R6是低级烧基；Ar2是被选自由低级烧基、被面素取代的低级烧 基、低级烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或 是被选自由低级烧基、被面素取代的低级烧基、低级烧氧基和被面素取代的低级烧氧基组 成的组中的至少一个取代基取代的化晚基；X 2和X 7相同或不同，并为面原子；X 6是离去基 团， 所述方法包括下述步骤： (a)将式（20)所示的化合物与式（7)所示的化合物反应、或与面化试剂及式（21)所示 的化合物反应，得到式（22)所示的化合物； 化）还原式（22)所示的化合物，得到式（23)所示的化合物； (C)将式（23)所示的化合物的哲基转化为离去基团狂6)，得到式（24)所示的化合物； (d) 将式（24)所示的化合物与式（25)所示的化合物反应，再用酸处理得到的产物，得 到式（26)所示的化合物；和 (e) 在碱的存在下，将式（26)所示的化合物与式（27)所示的化合物反应，得到式（2) 所示的化合物。
【专利摘要】本发明的目的是提供用于制造噁唑化合物的新方法。本发明涉及用于制造式(1)所示的化合物的方法。式中，R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2是低级烷基；R5是低级烷基；R11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或式-CY2COOR12所示的基团，其中Y是卤原子，R12是碱金属原子或低级烷基；Ar1是被低级烷基等取代的苯基或被低级烷基等取代的吡啶基；X2、X3和X9相同或不同，并为卤原子；X4是离去基团；M是碱金属原子。(1)
【IPC分类】C07D263-32
【公开号】CN104603116
【申请号】CN201380045266
【发明人】冈田稔, 株木隆志, 藤枝茂男, 古关直
【申请人】大塚制药株式会社
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年8月29日
【公告号】CA2880882A1, EP2890686A1, US20150239855, WO2014034958A1