2-[4-（苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基] 脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作 为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生 物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs, 1999,16:287 - 296; Investigational New Drugs，1998，16:129 - 139 ;药学学报，2005,40(9) :814-819],其中 XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基）丙酸）是美国杜邦公司正在进行I期临 床研究的一新型抗肿瘤药物，)《469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效， 如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(ll):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺 应用的中国发明专利如下：（1) 2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用， CN103086995A，2013. 5. 8公开；（2) 2- (4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用，CN103086921A， 2013. 5. 8公开；（3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086985A， 2013. 5. 8公开；(4)具有生物活性的N-氧基稠杂氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法， 2013.1.31申请，0吧01310038398.3;(5)^(芳基烷基）芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制 备方法与应用，2013. 7. 2申请，CN201310274623. 3 ; (6) N-(芳基烷氧基）芳氧苯氧羧酸酰胺 类化合物及其制备方法与应用，2013. 7. 2申请，CN201310273568. 6。
[0003] 2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗癌活性没有研发报道。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了式I或式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡 啶胺：
[0005]
[0006] 式中KR1选自：氢、氘、C1-C2烷基、C3~C 4直链或支链烷基；X1Ia4Ha' Xs、X10选自：氢、氘或C1-C2烷基;X 3选自：氟、氯、溴;X3选自：硝基;X9选自：氟、氯、溴。
[0007] 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(批 啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺⑴或N-(吡啶-2-基）-2-[4-(苯 并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（II )。
[0008] 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II)的制备方法，其特征 在于它的制备反应如下：
[0012] 式中KR1选自：氢、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基；X1J2J4Ha' X s、X10选自：氢、氘或C1-C2烷基;X3选自：氟、氯、溴;X 3选自：硝基;X9选自：氟、氯、溴。
[0013] 本发明提供的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II)具有 抗癌活性，在制备抗癌药物中的应用：
[0015] 式中KR1选自：氢、氘、C1-C 2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X1J2J 4Ha' Xs、X10选自：氢、氘或C1-C 2烷基;X3选自：氟、氯、溴;X3选自：硝基;X9选自：氟、氯、溴。
[0016] 本发明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基] 丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
【具体实施方式】
[0017] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0018] 实施例1
[0019] N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]丙酰胺的制备
[0020] 2-[4-(6-氣苯并噁唑氧基）苯氧基]丙醜氣（3. 3mmol)、_氣甲烧（40mL)， 2-氨基-3-硝基吡啶（3. 3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMP)，搅拌lOmin，滴加三 乙胺（I. 〇g，IOmmol)，回流7h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烧萃取，无水硫酸钠干燥， 脱溶，柱层析得到N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]丙酰 胺，熔点 156. O ~156. 31:;? NMR(300MHz，CDC13) S :1. 74(d，J = 6. 6Hz，3H，CH3)，4. 90(q， J = 6. 6Hz，1H，CH)，7. 12 ~7. 45(m，8H，苯环-H，吡啶环-H，苯并噁唑-H)，8. 53(dd，J1 = 8.1抱，了2=1.2抱，111，吡啶环-11)，8.79((1，了 = 3.0抱，111，苯并噁唑-11)，11.20(8，111，順）； 13C NMR(75MHz，CDCl3) S :18. 45, 75. 70,110. 64,116. 59,119. 19,119. 76,121. 63,125. 05， 128. 81,133. 74,134. 81,139. 38,145. 02,147. 32,148. 41,154. 16,154. 59,162. 68,169. 77 ； LC-MS, m/z ：455. 0[M+1]+〇
[0021] 实施例2
[0022] N-(批啶-2-基）-2- [4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺⑴的制备
[0023]
[0024] 式中KR1选自：氢、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基；X1Ia4Ha' X s、X10选自：氢、氘或C1-C2烷基;X3选自：氟、氯、溴;X 3选自：硝基;X9选自：氟、氯、溴。
[0025] 按实施例1方法制备N-(批啶-2-基）-2_[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂 肪酰胺（I)。
[0026] 实施例3
[0027] N-(批啶-2-基）-2- [4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（II )的制备 [0028]
[0029] 式中KR1选自：氢、氘、C1-C2烷基、C3~C 4直链或支链烷基；X1Ia4Ha' Xs、X10选自：氢、氘或C1-C2烷基;X 3选自：氟、氯、溴;X3选自：硝基;X9选自：氟、氯、溴。
[0030] 按实施例1方法制备N-(批啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂 肪酰胺（II )。
[0031] 实施例4
[0032] 2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗肿瘤活性
[0033] 1.抗肿瘤活性原理
[0034] MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分 析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3_(4, 5-二甲基-2-噻唑）-2,5_二苯基溴化四氮唑； 3-(4, 5-dimethylthiazol_2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是 一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT 转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon 后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变 化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
[0035] 2.抗肿瘤活性实验
[0036] 试样：2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II ):
[0037]
[0038] 式中R、Ri选自：氢、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直链或支链烷基；X1Ia4Ha' X s、X10选自：氢、氘或C1-C2烷基;X3选自：氟、氯、溴;X 3选自：硝基;X9选自：氟、氯、溴。
[0039] 细胞系：肺腺癌细胞系A549 (中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
[0040]试剂：噻唑蓝（MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术 公司）；胰酶（美国AMRESC0公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜 (美国Sigma公司）。
[0041] 仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有 限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪 (美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
[0042] 实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯 度（1. 000 U mol/mL、0. 300 u mol/mL、0. 100 u mol/mL、0. 030 u mol/mL 和 0? 010 u mol/mL), 每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔 OD值，检测波长570nm。
[0043] 3?抗肿瘤活性评价
[0044] 1)细胞抑制率计算：
[0045]
[0046] 2) IC50 值计算
[0047] 试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓 度IC 5。值。活性测试结果显不，N-(3-硝基批陡-2-基）_2_ [4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基） 苯氧基]丙酰胺对肺腺癌细胞A549的IC5。值为0. 046mM。
[0048] 活性测试结果表明，2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺对癌细胞 具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。
【主权项】
1. 化学结构式I或式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺：式中R、R1选自：氢、氘、Q~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X5、X6、X7、Xs、X1(：选自：氢、氘或烷基；X3选自：氟、氯、溴；X3选自：硝基；X9选自：氟、氯、溴；式I所 示的2- [4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(批啶-2-基）-2- [4-(苯 并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺；式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂 肪酰吡啶胺又名N-(批啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺。 2. N-(批啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（I)的制备方法， 其特征在于它的制备反应如下：其中，R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Xs、X9和X1(]的定义如权利要求1所述。 3. N-(批啶-4-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（II)的制备方 法，其特征在于它的制备反应如下：其中，R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Xs、X9和X1(]的定义如权利要求1所述。4. 权利要求1所述的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗癌 药物中的应用。 5. N- (3-硝基吡啶-2-基）-2- [4- (6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]丙酰胺在制备抗 肺腺癌药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及化学结构式I或式Ⅱ所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺：式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、X10选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X3选自：硝基；X9选自：氟、氯、溴；2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
【IPC分类】A61K31/4439, A61P35/00, C07D413/12
【公开号】CN105085506
【申请号】CN201410208125
【发明人】胡艾希, 赵东江, 刘祈星, 颜晓维, 王宇, 毛春晖
【申请人】湖南大学
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月16日