哌啶鎓季盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的1-烷基-1-甲基-4-[(2, 2-二苯基-2-丙氧基）乙酰氧基]哌 啶鐵齒化物和含有1-烧基-1-甲基_4_[ (2, 2_二苯基_2_丙氧基）乙醜氧基]哌啶鐵齒 化物作为活性组分的药物组合物。更特别地，涉及烧基丙哌维林鐵（propiverinium)卤化 物，其是作用于外周（periphery)而不是脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR)的非选择 性拮抗剂。
【背景技术】
[0002] 1-甲基_4_[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）乙酰氧基]哌啶盐酸盐（丙哌维林盐酸 盐）是一种非选择性外周抗胆碱能药物，其对mAChR亚型M1-M5具有亲和性。目前用于治 疗具有由膀胱过度活动症或由脊髓损伤引起的泌尿问题的人群。其通过阻止膀胱肌肉痉挛 起作用，从而有助于减少尿失禁的发作或减少膀胱痉挛可造成的紧迫感。
[0003] 丙哌维林盐酸盐可以以每天施用两次的15mg立即释放片剂，或每天施用一次的 3〇mg缓释胶囊来获得，使得丙哌维林盐酸盐活性组分根据上述指示每天30mg的推荐剂量 来施用。然而，像丙哌维林这样的抗胆碱能药物还可以用于一系列其它病症的治疗。
[0004] 在慢性阻塞性肺病（C0PD)和哮喘中，胆碱能机制有助于增加限制气流的支气管 收缩和粘液分泌（BuelsKS,FryerAD.HandbExpPharmacol. 2012 ;208，： 317-41)。
[0005] 在源自上皮的癌症中和内皮癌中，对于黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺 癌和脑癌，已经显示出毒蕈碱激动剂刺激生长的能力，表明M3拮抗剂也能抑制这些肿瘤的 生长（SpindelER.HandbExpPharmacol. 2012 ;208, 451-468)。
[0006] 包被皮肤并包覆口腔和阴道粘膜表面的复层上皮由合成、分泌、降解和通过毒蕈 碱和烟碱受体对Ach作出响应的角质细胞组成，毒蕈碱和烟碱受体在其发育的每个阶段表 达为mAChR亚型的独特组合。阻断mAChR的药物，例如丙哌维林盐酸盐，具有治疗患非治愈 性创伤、粘膜皮肤癌、以及各种自身免疫性疾病和炎症的潜力。用毛果芸香碱对于天疱疮的 成功治疗和由于系统的阿托品治疗引起牛皮癣的消失说明这种治疗方法是有效的（Grando S.A.HandbExpPharmacol. 2012 ;208, 429-450)。
[0007] 具有丙哌维林盐酸盐性质的抗胆碱能药物还可以用于治疗流涎（ArbouwM.E.et al.Neurology. 2010年 4月 13 日；74/15, ： 1203-1207)和梅尼埃病。
[0008] 此外，具有丙哌维林盐酸盐性质的抗胆碱能药应该拮抗乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEI)的外周剂量限制副作用，并因此能够使用更高并从而更有效剂量的AchEI来治 疗阿尔茨海默型痴呆、术后精神错乱、轻度认知功能障碍（MCI)，和相关的中枢神经系统 (CNS)尚胆喊能综合症。
【发明内容】
[0009] 本发明源自观察到CNS不良事件与mAChR拮抗剂尤其相关，因为毒蕈碱受体在CNS 中是显著的，并在记忆、警觉、解决问题、刺激和响应处理中起着重要作用。然而令人吃惊的 是，认知功能障碍传统上没有用毒蕈碱受体拮抗剂进行临床试验评价（综述参见Kessler等，2011;PlosOne，第 6 卷，第 2 期，e26728, 2011 年 2 月-www.plosone.org)。然而，Perry 等（2003)发现阿尔茨海默氏病（AD)的发病率增加与帕金森氏病患者长期服用mAChR拮抗 剂有关，这引起了对慢性抗毒蕈碱治疗可能增加患AD的风险或加速AD发病的关注。脑中 胆碱诘抗功能已经显示导致认知功能减退，并可引起痴呆（Paquette等，2011)。此外，在阿 尔茨海默氏病的小鼠滔蛋白病变病理模型中，发现在脑中毒蕈碱受体的拮抗加速神经变性 过程并增加炎症（Yoshiyama等，2012)。
[0010] 尽管丙哌维林盐酸盐是一种基本外周作用的抗胆碱能药物，但是当其需要高剂量 施用时出现了一些顾虑。
[0011] 因而，本发明提供了新的丙哌维林的季盐，其相对于丙哌维林盐酸盐，具有小得多 的亲脂性，并因此不会穿过血脑屏障（BBB)。
[0012] 出人意料的是，发现丙哌维林的季铵化不涉及对毒蕈碱受体的亲和性的损失；相 反，新的1_烧基_1 _甲基_4_[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）乙酰氧基]哌啶鐵齒化物（烧基 丙哌维林鑰卤化物）显示出对于所有mAChR亚型M1-M5，具有至少与丙哌维林盐酸盐相同的 亲和性。
【具体实施方式】
[0013] 本发明提供了新颖的如式（I)所不的I-烧基甲基-4_[ (2, 2-二苯基_2_丙 氧基）乙醜氧基]喊陡鐵齒化物
[0014]
【主权项】
1. 式（I)所示的1-烧基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽晚鐵 面化物
其中X是选自氯、漠和舰的面素原子，A化是（C1-C4)烧基。
2. 根据权利要求1的式（I)所示的1-烧基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基） 己酷氧基]嗽晚鐵面化物，其中Mk是甲基。
3. 根据权利要求1的式（I)所示的1-烧基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基） 己酷氧基]嗽晚鐵面化物，其是1,1-二甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽 晚鐵舰化物。
4. 根据权利要求1的式（I)所示的1-烧基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基） 己酷氧基]嗽晚鐵面化物，其是1,1-二甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽 晚鐵漠化物。
5. -种制备权利要求1的1-烧基-1-甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基] 嗽晚鐵面化物的方法，其包括将1-甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽晚碱 与式Alk-X的烧基面化物反应，其中Mk是（C1-C4)烧基和X是选自氯、漠和舰的面素。
6. 根据权利要求5的方法，其中式Mk-X的烧基面化物中，A化是甲基。
【专利摘要】本发明提供了新的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓卤化物和包含1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓卤化物作为活性组分的药物组合物。这些产物是作用于外周而不是脑中的非选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂。
【IPC分类】C07D211-54, C07D211-40
【公开号】CN104603108
【申请号】CN201380042085
【发明人】K·E·克拉伦斯-史密斯, T·N·蔡斯
【申请人】才思制药公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年7月30日
【公告号】CA2881182A1, EP2882711A1, US20150203452, WO2014025569A1