一种对称型嘧啶基碘鎓盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于舰鐵盐及其制备方法领域，特别设及一种对称型喀晚基舰鐵盐及其制 备方法。
【背景技术】
[0002]二芳基舰鐵盐（Wang, B.，et al.，Fluoride-promoted ligand exchange in diaryliodonium salts. Journal of Fluorine Chemistry, 2010. 131(11):p. 1113-1121) 由于其独特的反应性能，在近几十年里得到了很多化学家们的关注。作为芳化试剂，二芳 基舰鐵盐可W直接与各种亲核试剂发生亲电芳基化反应（Umierski，N. ;ManoHkakes，G. 化g. Lett. 2012, 14, 188.)，也可1^通过过渡金属催化发生交叉偶联反应（Gigant，N.; Chausset-Boissarie, L. ;Belhomme，M.-C. ;Poisson，T. ;Pannecoucke, X. ;Gillaizeau, I. 0rg.Lett.2012，14,278)或串联环化反应（Zhu，S. ;MacMillan，D.W.C.J.Am.Chem. Soc. 2012, 134, 10815) D当1申氣离子作为亲核试剂时，能够一步实现后期一步氣代制 备氣化标记正电子发射断层扫描巧ET)示踪剂（Qien, K. and G.F. Koser, Direct and regiocontrolled synthesis of a -phenyl ketones from silyl enol ethers and diphenyl iodonium fluoride. J. Org. Qiem.，1991. 56 (20) :p. 5764-7 ; A. Shah, V. W. Pike, D. A. Widdowson, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I:Organic and Bio-Organic Qiemistry，1998, 2043-2046 ;M. E.Phelps.Proceedings of the National Academy of Sciences of化e United States of America, 2000,97:9226-9233 Lasne, C. Perrio, J.民ouden, L. Barre, D.民oeda, F. Dolle, C. Crouzel, Topics in Current Chemistry,2002,222:201-258 ;S.M.Ametamey，M. Honer，P. A. Schubiger, Chemical 民eviews(Washington,DC,United States),2008，108:1501-1516 ;S. Daniels，S. F.M. Tohid，W. Velangup arackel, A. D. Westwell ,Expert Opinion on Drug Discoveiy，2010, 5:291-304)D
[0003] PET是在临床肿瘤诊断^及疗效监测领域有大量应用的核医学成像技 术，也是唯一具有无创伤性特点的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技 术。1中标记的PET示踪剂因具有适中的半衰期与较高的成像分辨率而备受关注 (S. M. Ametamey, M. Honer, P. A. Schubiger, Chemical民eviews(Washington,DC,United States), 108, 2008, 1501-1516)。然而1申-示踪剂的合成受到I中氣源反应性的限制，往往 需要在合成早期引入1中原子。W舰鐵盐作为前体，能够实现基于用廉价高放射性1中的后 期氣代，从而获得高放射性的优质1中-示踪剂，被认为是极具潜力的1中-示踪剂制备方法 (St巧hen G. D. Bi jia Wang. Angew. Qiem. Int. Ed. 2010, 49, 4079 - 4083)。
[0004] 文献报导的的二芳基舰鐵盐示踪剂前体结构如图1所示，其中Ari为对甲氧基 苯基、2-嚷吩基、2,4,6-^甲基苯基等定向基团化11111)，扣〇叫&^1115.伽(31.]\16(1.]\1〇1. Imaging2010，44, 25 - 32)，A。为具有示踪剂功能基元的芳香基团。尽管Ari具有导向性， 氣离子与其反应时仍会生成的四种不同产物，当A。本身的电负性较高时，该反应的选择性 和示踪剂Arz-F的得率会大大降低。氣离子等亲核试剂反应时，S价舰连接的两个不同芳基 均可能作为舰代芳控离去。有文献报道引入金属催化（PeterJ.H.Scott.化okoIchiishi. 化g.Lett.，2014, 16(12)，3224 - 3227)W改善氣代反应的选择性，但如图1所示，运类方法 并不能从根本上杜绝Ari-F、Arz-I等副产物的产生。
【发明内容】
阳0化]本发明所要解决的技术问题是提供一种对称型喀晚基舰鐵盐及其制备方法，该制 备方法所用氧化方法无酸、高效、溫和；反应后处理易操作，产率较高；该对称型喀晚基舰 鐵盐作为1中-尿喀晚PET药物合成的前体，与1中氣离子反应、脱保护，两步制得高放射产率 的1中-5-氣尿喀晚PET示踪剂，避免了选择性差、产率低、分离困难等问题。
[0006] 本发明的一种对称型喀晚基舰鐵盐，结构通式为：
[0007]
[0008] 其中，R为苄基、甲基、乙基、丙基、下基、异丙基或叔下基；X为六氣憐酸离子、四氣 棚酸离子、=氣乙酸离子、=氣甲横酸离子或甲基苯横酸离子。
[0009] 本发明的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，包括：
[0010] (1)5-漠尿喀晚与过量的=氯氧憐在40°C反应12h，加入冰水巧灭反应，萃取，减 压蒸馈，得到5-漠-2, 4-二氯喀晚；将醇ROH溶解在无水甲苯中，25°C氮气保护下与氨化钢 反应至无气体生成，将所得悬浮液冷却至室溫，揽拌条件下滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚，揽拌 反应12h，过滤，蒸干溶剂，得到5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚；
[0011] (2)将步骤（1)中的5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚溶于四氨巧喃中，-78°C氮气保护 下与下基裡试剂揽拌反应，得到5-裡-2,4二烷氧基喀晚中间体；将中间体分别与单质舰和 有机金属面化物反应，得到5-舰-2, 4-二烷氧基喀晚和金属喀晚衍生物5-M-2,4-二烧氧 基喀晚；其中，5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚与下基裡试剂的摩尔比为1 :1.2 ; 阳01引 做将步骤似中5-舰-2,4-二烷氧基喀晚溶于无水乙腊中，与氮-氣试剂W及 S甲基娃类试剂TMSX-1，在35-45°C下反应3-8小时，得到2,4-二烷基喀晚基S价舰中间 体；其中，5-舰-2,4-二烷氧基喀晚与氮-氣试剂的摩尔比为1 :2~2. 5 ;5-舰-2,4-二烧 氧基喀晚与S甲基娃类试剂TMSX-I的摩尔比为1 :3~5 ; 阳01引 （4)将步骤（3)中2,4-二烷基喀晚基S价舰中间体与S甲基娃类试剂TMSX-2和 步骤（2)中金属喀晚衍生物，在常溫下反应0. 5-2小时，然后加入阴离子钢盐或钟盐的水溶 液，萃取，得到对称型喀晚基舰鐵盐；其中S价舰中间体与TMSX-2的摩尔比为1 :1~1. 5 ; S价舰中间体与金属喀晚衍生物的摩尔比为1:1~1.2。
[0014] 所述步骤（1)中萃取为乙酸萃取。
[0015] 所述步骤（1)中减压蒸馈除去乙酸和过量的=氯氧憐。
[0016] 所述步骤（1)中滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚的过程溫度不超过25°C。
[0017] 所述步骤（1)中过滤除去析出的氯化钢。
[0018] 所述步骤（2)中揽拌反应的时间为90min。
[0019] 所述步骤（2)中M为二氣棚酸基、二烷基娃基或二烷基锡基；其中，烷基为甲基、乙 基、正下基中的至少一种。
[0020] 所述步骤（3)中氮-氣试剂氧化性适中且在乙腊中溶解度较高。
[0021] 所述氮-氣试剂为1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚 酸）盐或者1-氣-2,6-二氯化晚四氣棚酸盐。
[0022] 所述步骤（3)中S甲基娃类试剂TMSX-I为S甲基娃乙酸醋TMS0Ac、S甲基娃叠氮 甲基娃异氯酸醋TMSNCO。
[0023] 所述步骤（4)中S甲基娃类试剂TMSX-2为S甲基娃S氣乙酸醋，S甲基娃对甲苯 横酸醋或=甲基娃=氣横酸醋；其中，X是强酸的共辆碱。
[0024] 所述步骤（4)中阴离子钢盐或钟盐中阴离子为强酸的共辆碱，阴离子钢盐或钟盐 为四氣棚酸钢、四氣棚酸钟、六氣憐酸钢或六氣憐酸钟。
[00巧]步骤（4)中离子交换所得的二芳基舰鐵盐难溶于水。
[0026] 本发明提供了一种合成系列对称喀晚基舰鐵盐的方法，采用氮-氣试剂作为氧化 剂，解决了传统舰鐵盐合成过程氧化条件剧烈，与多种官能团不相容问题。产物舰鐵盐结构 如下式所示：
[0027]
[0028] 其中，R=苄基、甲基、乙基、丙基、下基、异丙基或叔下基，X为六氣憐酸根离子、四 氣棚酸根离子、=氣乙酸根离子、=氣甲横酸根离子、或甲基苯横酸根离子。该对称型舰鐵 盐作为1中-尿喀晚PET药物合成的前体，与1中氣离子反应、脱保护，两步制得高放射产率 的1中-5-氣尿喀晚PET示踪剂，避免了选择性差、产率低、分离困难等问题。 阳0巧]有益效果
[0030] (1)本发明的制备方法能够获得具有传统方法无法获得的对称型喀晚基舰鐵盐；
[0031] (2)本发明中所用氧化方法无酸、高效、溫和；反应后处理易操作，产率较高； 阳0巧做本发明中的对称型舰鐵盐作为1申-尿喀晚阳T药物合成的前体，与1申氣离子 反应、脱保护，两步制得高放射产率的1中-5-氣尿喀晚PET示踪剂，避免了选择性差、产率 低、分离困难等问题。
【附图说明】
[0033] 图1为典型二芳基舰鐵盐前体与氣离子反应示图；
[0034] 图2为实施例1中二（5-化4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵六氣憐酸盐在気代甲苯 中的核磁氨谱图；
[0035] 图3为实施例1中二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵六氣憐酸盐在気代乙腊 中的核磁碳谱图；
[0036] 图4为实施例2中二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵对甲苯横酸盐在気代甲 苯中的核磁氨谱图；
[0037] 图5为实施例2中二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵对甲苯横酸盐在気代甲 苯中的核磁碳谱图。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可W对本发明作各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。 阳〇例 实施例1
[0040] 二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵六氣憐酸盐化is(2, 4-bis化enzyloxy) pyrimidin-5-yl)iodoniumhexafluorophosphates)的审[I备，结构女曰下戶/f示：
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阳0创 （1)制备5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚
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