一种2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体设及氣乙基硫胺素中间体2-乙基-4-氨基-5-径 甲基喀晚的合成方法。
【背景技术】：
[0002] 氣乙基硫胺素是广州先至饲料添加剂有限公司开发的新型抗球虫化合物，特别是 对其他抗球虫药物耐药的球虫具有显著的抗球虫作用。目前氣乙基硫胺素的合成方法仅有 CN102659776A公开的方案：
[0004] 2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚（其结构是如式I所示）是新型抗球虫药氣乙 基硫胺素制备的关键中间体，该化合物目前仅有上述合成方案中提到的W2-乙基-4-氨 基-5-喀晚甲酸乙醋为原料，氨化侣裡作为还原剂在低溫无水条件下的将醋基还原为醇一 种制备方法。运个方法所使用的氨化侣裡是一种价格昂贵的强还原剂，在干燥空气中稳定， 易受潮气影响，遇水和醇反生剧烈反应，在反应过程中对反应溶媒要求很高，微量杂质的存 在可能会导致氨化侣裡的自动分解而失去还原能力。氨化侣裡的化学性质决定了储存条件 和对反应环境要求苛刻、后处理麻烦、使用不方便，在工业上的大量使用将会导致生产成本 的大幅度增加。因此，在CN102659776A的还原法基础上寻找更溫和安全低成本的还原条件 来降低其制备成本W及制备难度将是氣乙基硫胺素的工业化生产必须要解决的问题。 阳O化]
【发明内容】
：
[0006] 本发明的目的是提供一种溫和安全、低成本制备氣乙基硫胺素中间体2-乙 基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法。
[0007] 本发明的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征在于，包括W下步 骤：
[0008] 将2-乙基-4-氨基-5-喀晚甲酸乙醋溶解在反应溶媒中、加入路易斯酸为催 化剂、加入棚试剂作为还原剂，反应将2-乙基-4-氨基-5-喀晚甲酸乙醋还原成2-乙 基-4-氨基-5-径甲基喀晚；
[0009] 所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的结构如式I所示：
[0010]
[0011] 所述的棚试剂可选自还原能力较弱的棚氨化物，优选为棚氨化钢、棚氨化钟或棚 氨化裡。
[0012] 所述的催化剂是路易斯酸，更进一步具体为无机面化物或其水合物，具有形成配 位键的中屯、体，优选自氯化锋、氯化侣、氯化钻、氯化巧、漠化儀或它们的水合物等。
[0013] 催化剂路易斯酸的使用量优选为0.01-0.1化学当量。
[0014] 所述的反应溶媒选自质子溶剂、非质子极性溶剂或偶极非质子溶剂，为反应体系 提供足够的分散性，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氨巧喃、乙酸、甲基叔下酸、二氧六 环或二甲基甲酯胺等。
[0015] 反应可W在有氧或者无氧环境下进行反应，优选为无氧条件。
[0016] 反应溫度对反应进程有一定的影响，溫度的升高可W相应缩短反应时间，可W为 0-80°C的任一值，在试验方案中可选自室溫到反应体系回流的反应溫度，优选为室溫。
[0017] 工艺的后处理需要简单的常规萃取、干燥、浓缩、析晶即可得到高纯度的反应产物 2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚。
[0018] 本发明提供的氣乙基硫胺素中间体2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法 所使用的还原剂价格便宜、反应条件简单、操作过程简便，适合应用到工业的大规模生产 中。
【具体实施方式】：
[0019] 为了描述本发明，W下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于运些实施例，只 是提供实践本发明的方法。
[0020] 2-乙基-4-氨基-5-喀晚甲酸乙醋来源于自备，采用CN102659776A公开的方法制 备而得，具体为盐酸丙脉与乙氧甲叉氯乙酸乙醋在甲醇钢作用下反应制备而得。
[0021] 化肌4是棚氨化钢；CoCl2是氯化钻；ZnCl2是氯化锋。
[0022] 棚氨化钢、氯化锋、氯化钻、无水乙醇、乙酸乙醋均为商业采购的工业级试剂。
[0023] 水取自自来水。
[0024] 饱和食盐水为自备盐水。 W25] 实施例1 2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法1[0026]
[0027] 在100血圆底烧瓶中，依次加入2-乙基-4-氨基-5-喀晚甲酸乙醋1. 952g
[0028] (10.Ommol,1.OOeq)、无水乙醇 20血，揽拌下加入氯化钻 0. 013g(0.Immol， 0.Oleq)使溶解，然后加入棚氨化钢1. 513g(40.Ommol，4.OOeq)，室溫下揽拌反应化。薄 层监控至反应终点，往反应体系中加入乙酸乙醋和水各30mU分液漏斗分层，水层用乙酸 乙醋洗涂30mLX3。合并有机层，饱和食盐水30mL洗涂一次，无水硫酸钢干燥，减压浓缩 除去部分乙酸乙醋，揽拌下滴加石油酸至大量浅黄色固体析出，静置、抽滤、干燥得2-乙 基-4-氨基-5-径甲基喀晚1. 365g，收率89. 1 %。
[0029]咱NMR巧00MHz，DMS0-de): 5 (卵m)7. 94(s，lH)，6. 54(s，lH)，5. 36(s，lH)，4. 31(s, 2H)，3. 41 (s,IH)，2. 56 (dd,Ji= 7.6,J2= 15. 2, 2H)，I. 16 (t,J= 7.6,IH). W30] 实施例2 2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法2
[0031]
阳0巧在100血圆底烧瓶中，依次加入2-乙基-4-氨基-5-喀晚甲酸乙醋1. 952g
[0033] (10.Ommol, 1.OOeq)、无水乙醇 20血，揽拌下加入氯化锋 0. 068g(0. 5mmol， 0. 05eq)使溶解，然后加入棚氨化钢I. 513g(40.Ommol，4.OOeq)，50°C下揽拌反应6.化。薄 层监控至反应终点，反应体系冷却至室溫，加入乙酸乙醋和水各30mU分液漏斗分层，水层 用乙酸乙醋洗涂30mLX3。合并有机层，饱和食盐水30mL洗涂一次，无水硫酸钢干燥，减 压浓缩除去部分乙酸乙醋，揽拌下滴加石油酸至大量浅黄色固体析出，静置、抽滤、干燥得 2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚1. 358g，收率88. 7%，TLC检测与2-乙基-4-氨基-5-径 甲基喀晚标准品具有同样的Rf值。
【主权项】
1. 一种2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征在于，包括w下步骤： 将2-乙基-4-氨基-5-喀晚甲酸乙醋溶解在反应溶媒中、加入路易斯酸为催化剂、 加入棚试剂作为还原剂，反应将2-乙基-4-氨基-5-喀晚甲酸乙醋还原成2-乙基-4-氨 基-5-径甲基喀晚 所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的结构如式I所示：2. 根据权利要求1所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征在于， 所述的棚试剂为棚氨化物。3. 根据权利要求2所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征在于， 所述的棚氨化物为棚氨化钢、棚氨化钟或棚氨化裡。4. 根据权利要求1、2或3所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征 在于，所述的路易斯酸为无机面化物或其水合物。5. 根据权利要求4所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征在于， 所述的路易斯酸为氯化锋、氯化侣、氯化钻、氯化巧、漠化儀或它们的水合物。6. 根据权利要求1、2或3所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征 在于，所述催化剂路易斯酸的使用量为0. 01-0. 1化学当量。7. 根据权利要求1、2或3所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征 在于，所述的反应溶媒为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氨巧喃、乙酸、甲基叔下酸、二氧六环 或二甲基甲酯胺。8. 根据权利要求1、2或3所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征 在于，所述的反应，其反应溫度为0-80°C。9. 根据权利要求8所述的2-乙基-4-氨基-5-径甲基喀晚的合成方法，其特征在于， 所述的反应溫度为室溫。
【专利摘要】本发明提供了一种2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法。将2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解在反应溶媒中、加入路易斯酸为催化剂、加入硼试剂作为还原剂，反应将2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯还原成2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶。本发明提供的方法成本低、反应条件简单、操作过程简便，适合应用到工业的大规模生产中。
【IPC分类】C07D239/42
【公开号】CN105237482
【申请号】CN201510740821
【发明人】覃宗华
【申请人】广州先至饲料添加剂有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年11月2日