专利名称：氟尿苷类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是ー种具有抗肿瘤活性的氟尿苷类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
核苷类药物已被广泛应用于临床抗肿瘤中，其中氟化嘧啶类药物在抗肿瘤等方面起了重要的作用。5-氟尿嘧啶自从1957年本合成以来，因其较好的选择性以及较低的不良反应而广泛用于多种肿瘤治疗中。然而，5-氟尿嘧啶大部分是静脉注射剂，给药不方便。为方便患者使用，业已开发适合口服的5-氟尿嘧啶的前药-5’ -脱氧-5-氟尿苷。但是ロ服5’ -脱氧-5-氟尿苷具有一定的肠毒性，因此适用前景不广。所属技术领域很需要开发出5-氟尿嘧啶的前药，该类化合物本身应当无细胞毒性，在体内酶的作用下可代谢为5-氟尿嘧啶来发挥抗肿瘤作用。进ー步的是所述的化合物还应当有良好的治疗选择性。
发明内容
本发明的目的是提供一种本身无细胞毒性、在体内酶的作用下可代谢为5-氟尿嘧啶的去氧氟尿苷类衍生物及其制备方法。本发明化合物的化学结构如式⑴所示
权利要求
1.ー种具有抗肿瘤活性的氟尿苷类化合物，化学结构如式(I)所示
2.权利要求I所述化合物的药用盐；所述的药用盐包括其无机酸盐和有机酸盐所述的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、ニ磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所述的有机酸盐选自こ酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
3.权利要求I所述的化合物的制备方法，步骤如下 (I)将化合物⑶与P2S5作用，得通式(C)的化合物
4.如权利要求3所述的制备方法，其中，所述的皂化剂选自无机碱，Cy醇钠或氨水；所述的皂化反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自CV4脂肪醇、水、四氢呋喃或其组合。
5.如权利要求3所述的制备方法，其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的(V4醇钠选自甲醇钠或こ醇钠；所述的(V4脂肪醇选自甲醇、こ醇、丙醇或异丙醇。
6.如权利要求3所述的制备方法，其中步骤(I)与P2S5反应在选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、ニ氧六环、苯、こ腈的溶剂中进行，优选的溶剂是吡啶和ニ氧六环；步骤(2)与盐酸羟胺反应在选自含有缚酸剂的溶剂中进行，所述的缚酸剂选自包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或包括吡啶、三こ胺的有机碱，优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三こ胺；所述的溶剂选自CV4脂肪醇、こ腈、四氢呋喃、Cy脂肪醚，优选 的溶剂选自甲醇、こ醇、こ臆；步骤⑶与
7.如权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(11)成盐反应在溶剂中进行，所述的溶齐U选自Cy脂肪醇、こ腈、四氢呋喃、Cy脂肪醚，优选溶剂甲醇、こ醇、こ臆；所述的药用盐包括其无机酸盐和有机酸盐所述的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、ニ磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所述的有机酸盐选自こ酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
8.一种抗肿瘤药物组合物，它包含权利要求I或2所述的化合物、化合物晶体或其药用盐以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求I或2所述的化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为分别位于食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宮、子宮内膜、卵巣、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髄瘤。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种具有抗肿瘤活性的氟尿苷类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。实验表明，本发明的化合物、化合物晶体或其药用盐可以避免5’-脱氧-5-氟尿苷的肠毒性，而且与其代谢相关的酶(dThdPase)在肿瘤组织内的高浓度较正常组织中高。因此，用本发明的化合物或其药用盐可用于制备治疗抗肿瘤药的药物。
文档编号A61P35/02GK102690309SQ20111007362
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月25日 优先权日2011年3月25日
发明者冯继禄, 吕志良, 孙海玲, 张一凯, 张明峰, 李科, 牛春娟, 王甜甜, 耿冬平, 钟涵宇, 陈焕 申请人:中国人民解放军第二军医大学