5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮或其盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种5-氯-6-[ (2-亚氨基-1-吡咯烷） 甲基]-2, 4 (1Η，3Η)-嘧啶二酮或其盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] TIP盐酸盐，全名：5_氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基-2,4 (1Η，3Η)-嘧啶二 酮盐酸盐。由Taiho (日本大冢制药的子公司）开发的TAS-102,是核苷类似物曲氟尿苷和 胸苷磷酸化酶抑制剂（TIP盐酸盐）Tipracilhydrochloride (MUP-98156)的复方，用于治疗 包含结直肠癌在内的癌症。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的 晚期复发性结直肠癌的申请。市场方面，目前本品尚未上市。
[0003] 据美国癌症协会统计，2005-2009年，美国结直肠癌的发病率为每年46. 3/10万， 其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计，2004-2005年，我国结直肠癌的死亡 率位居恶性肿瘤死亡率的第四位，高达7. 25/10万。
[0004] 目前，文献公开的TIP盐酸盐的制备方法只有一种即由Taiho(日本大冢制药的子 公司）申请的专利（W09630346)中的制备方法，其合成路线为：
[0006] 该合成路线中由6-甲基嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮为起始原料得到化合物4文献报 道的总收率仅为18%，且化合物5和化合物6溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，纯 化相当困难，大大增加了其制备成本(化合物6的成本达十几万/kg)，并进一步影响到目标 产物的质量和生产成本。
【发明内容】
[0007] 本发明目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的5-氯-6-(2-亚氨 基吡咯烷-1-基）甲基-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法，该方法操作简单、适合 工业生产。
[0008] 本发明是通过下列技术方案实现的：
[0009] 制备5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮或其盐的 方法，包括以下步骤：
[0010] a.以6-甲基嘧啶-2, 4(1H，3H)-二酮为起始原料，在有机溶剂A中，加入氧化剂， 在合适温度下反应得到化合物1 ;
[0011] b.化合物1在有机溶剂B中，在合适温度下通过氯代反应得到化合物2 ;
[0012] c.化合物2在有机溶剂C中经还原6位醛基得化合物3 ;
[0013] d.化合物3在有机溶剂D中使6位羟基发生卤代反应得化合物4;
[0014] e.化合物4与2-亚氨基吡咯烷或其对应的盐在有机溶剂E中，加入催化剂，发生 缩合反应得到目标产物；
[0015] 任选的，步骤e所得产物还可以再与对应的酸成盐，更优选的，步骤e所得产物再 与盐酸成盐得盐酸盐。
[0016] 优选的，所述有机溶剂A选自冰乙酸或/和1，4-二氧六环，更优选冰乙酸。
[0017] 优选的，步骤a中的氧化剂选自二氧化硒，更优选的，二氧化硒与6-甲基嘧 啶-2,4 (1H，3H)-二酮的重量比为1:1-2:1，更优选1. 2:1。
[0018] 本发明尤为特别的是，6-甲基嘧啶-2, 4(1H，3H)-二酮经氧化后，应先进行5位氯 代，再还原6位醛基。
[0019] 优选的，步骤a中所述合适温度范围为80_130°C，更优选120°C。
[0020] 优选的，所述有机溶剂B选自甲酸或/和冰乙酸，更优选冰乙酸。
[0021] 优选的，步骤b中所述合适的温度范围是10-55°C，更优选20-30°C。
[0022] 优选的，步骤b中的氯代反应是通过加入磺酰氯完成的，更优选的，所述磺酰氯与 化合物1的摩尔比为1:1-3:1，特别优选1. 5:1。
[0023] 优选的，所述有机溶剂C选自甲醇或/和乙醇，更优选甲醇。
[0024] 优选的，步骤c中所述合适的温度范围是0_40°C，更优选10_20°C。
[0025] 优选的，步骤c所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或/和正丁基锂，更优选硼氢 化钠。
[0026] 优选的，所述有机溶剂D选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或/和甲苯，更优选二氯甲 烧。
[0027] 优选的，步骤d所述卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或/和溴化氢，更 优选氯化亚砜。
[0028] 特别优选的，所述制备方法的反应路线如下所示：
[0029]
[0030] 本发明的有益效果在于：
[0031] 1、本发明采用的路线中化合物1先发生了 5位的氯代反应，然后再进行6位醛基 的还原和氯代，使化合物2与化合物3的溶解性与化合物5和化合物6的溶解性相比有了很 大改善。另外，由6-甲基嘧啶-2, 4(1H，3H)-二酮制备化合物4的总收率大大提高（37%)， 是文献报道总收率（18%)的两倍；
[0032] 2、本发明工艺稳定，避免了高价原料的使用，生产成本大大降低(化合物4的生产 成本降低了近10倍)，目标产物的质量高，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0033] 以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
[0034] 步骤 a :
[0035]
[0036] 实施例1 :
[0037] 室温下，依次将冰醋酸（1500ml)、二氧化硒（200g)加入到三口瓶中，搅拌下，将 6-甲基脲嘧啶（189g)加入到上述反应混合物中。加毕，回流反应7h。反应完毕后抽滤，将 滤饼和适量纯化水加入到三口瓶中，搅拌下升温回流打浆至少半小时，抽滤，合并滤饼浓缩 至干。向馏分中加水室温打浆。抽滤，滤饼依次用适量水和无水乙醇淋洗。所得滤饼鼓风 干燥，得黄白色固体130g，即化合物1，收率65%。
[0038] 步骤 b :
[0039]
[0040] 实施例2 :
[0041] 水浴条件下，将化合物I(100g)、冰醋酸（500ml)加入到三口反应瓶中，控温在30 度以下，滴加磺酰氯（144. 5g)，滴加完毕后，继续反应至少2h。反应完毕后，向反应液中加 入适量的异丙醚，搅拌至少20min，抽滤，滤饼用异丙醚打浆，鼓风干燥得黄色固体95g，即 化合物2,收率95%。
[0042] 步骤 c :
[0043]
[0044] 实施例3 :
[0045] 冰盐浴下，依次将无水甲醇（850ml)、化合物2 (85g)加入到三口瓶中，搅拌下控温 在0~20°C，将硼氢化钠（45. 6g，）分批加入到上述反应液中。加毕，转至室温继续反应至 少2h。反应完毕后，在水浴条件下，向上述反应混合物中滴加盐酸调pH至2~3。然后减 压浓缩蒸去甲醇。冷却后，再向馏分中加入水打浆至少20min，抽滤，滤饼依次用水、乙醇淋 洗。鼓风干燥得黄白色固体76. 5g，即化合物3,收率90%。