4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4-取代吡咯并[2, 3-d]嘧啶化合物，及其在制备免疫系统疾病、 治疗类风湿、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶（Protein kinases)又称蛋白质憐酸化酶（Protein phosphakinase)，是 一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的Y-磷酸转移到蛋白质分 子的氨基酸残基上，从而改变蛋白质、酶的构象和活性。蛋白质的磷酸化是多种信号传导途 径的重要环节，细胞内大部分重要的生命活过程都离不开蛋白质磷酸化。这些酶在调节细 胞信号包括细胞增殖和细胞分化中是关键的因素。
[0003] 蛋白激酶信号在转导中主要有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活 性，磷酸化和去磷酸化是大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化 后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放 大，引起细胞反应。
[0004] Janus 激酶 \ 信号传导及转录激活因子（Janus-activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细 胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多 重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别 是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。而JAK是一类非常重要的药物靶点，目前JAK抑制剂已经被 证实可以用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。由于JAK抑制剂 有着显著的医疗用途，可以用于各种相关疾病药物，所以对该类化合物的研究及发现是极 其有益的。
[0005] 中国专利申请CN 102026999A公开了一种氮杂环丁烷和环丁烷衍生物，以及它们 的组合物及使用和制备方法，它们是可用于治疗包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌 症的JAK相关性疾病的JAK抑制剂。其母核结构如下化学式所示。其作为一种有效的JAK 抑制剂，可以作为原料药，用于制备治疗类风湿性关节炎、皮肤病、癌症、骨髓增殖性疾病等 疾病的药物。
目前辉瑞公司的Tofacitinib，作为典型的JAK抑制剂药物已经上市，是用于类风湿性 关节炎（rheumatoid arthritis)治疗的首创药物。但是JAK抑制剂的治疗领域涉及面及 其广，寻求新的，活性更强，成药性更高的化合物是本领域的一个努力方向。
【发明内容】
[0007] 本发明的第一技术目的，在于提供一种新的JAK抑制剂化合物；本发明的第二技 术目的，在于提供本发明所述JAK抑制剂化合物在制备治疗与JAK抑制剂相关疾病的药物 中的应用。
[0008] 为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下： 一种如化学结构式I所示的化合物，
包括其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式、或药学上可接受的盐，其中： A、B、C、D 独立的选自 CR6、CR7、CRS、CR9 和 N ; X选自N和CR10 ; Ri、R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、Q-C； 烷基、C3-Cs环烷基、(VQ。芳基、Q-Ci。杂芳基、C3-C s杂环烷基、烷基氧基、烷基 氨基、烷基C3-Cs环烷基、烷基。芳基、烷基Q-Ci。杂芳基、烷基 C3_CS杂环烷基； Y选自氨基、酰氨基、酯基、磺酰胺基、CfCs烷基、c3-cs环烷基、CfCi。芳基、Q-Ci。杂芳 基、c3-cs杂环烷基、Ci-Q烷基氧基、Ci-Q烷基氨基、Ci-Q烷基c3-c s环烷基、Ci-Q烷基c6-c1Q 芳基、Ci-Q烷基QrCi。杂芳基、Ci-Q烷基c3-cs杂环烷基。其中Y可被0-3个Ci-Q烷基、 羟基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、磺酰胺基、氰基、酯基、CfC s烷基氰基、CfQ。芳基、 QrQ。杂芳基、C3-Cs环烷基、C3-Cs杂环烷基、C 6-C14双环环烷基、Cs-C14双环杂脂环基、C 6-C14 螺环环烷基或cs-c14螺杂脂环基取代； n=0 或 1 ; R4、R5独立地选自氢烷基、c2-c4烯基、c 2-c4炔基、c3-cs环烷基。芳基、c5-c 1Q 杂芳基、c3-cs 杂环烷基、ORn'SRn'NRn'-CbOWnR^-CbOMRnR^-S^hRnR^-NRnCbO) H、_NR nS (0) 2R12R13、_0C (-0) RnR12 ; Rn、R12和R13独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、Ci-Q烷 基、c3-cs环烷基、QrCi。芳基、Q-Ci。杂芳基、c3-c s杂环烷基、Ci-Q烷基氧基、Ci-Q烷基氨 基、Q-Cg烷基C3_C8环烷基烷基Cg-Q。芳基烷基Cg-Q。杂芳基、Q-Cg烷基C 3_C8 杂环烷基； R6、R7、RS、R9和Ri。选自氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基烷基、c 3-cs环烷基、C6-C1Q 芳基、Q-Ci。杂芳基、c3-cs杂环烷基、Ci-Q烷基氧基、Ci-Q烷基氨基、Ci-Q烷基c 3-cs环烷 基、Ci-Q烷基Q-Ci。芳基、Ci-Q烷基QrCi。杂芳基、Ci-Q烷基c 3-cs杂环烷基。
[0009] 进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映 异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，
选自：
[0010] R6、R7、Rs、R9和R10选自氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、CfC s烷基、c3-cs环烷基、 QrCi。芳基、Q-Ci。杂芳基、c3-cs杂环烷基、Ci-Q烷基氧基、Ci-Q烷基氨基、Ci-Q烷基c 3-cs 环烷基、Ci-Q烷基Q-Ci。芳基、Ci-Q烷基QrCi。杂芳基、Ci-Q烷基c3-cs杂环烷基。
[0011] 进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映 异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，&、馬、馬、1?9和1^选自氢、氰基、卤素、(：1-(： 8 烷基、c3-cs环烷基、c3-cs杂环烷基、Q-Ci。芳基、Q-Ci。杂芳基、Ci-Q烷基氧基、Ci-Q烷基 氨基。
[0012] 进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映 异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，^、私和私独立地选自氢旧素應基：-心 烷基、c3-c s环烷基、QrCi。芳基、Q-Ci。杂芳基、c3-cs杂环烷基、Ci-Q烷基氧基、Ci-Q烷基 氨基。
[0013] 进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映 异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，Y选自Ci-Q烷基、c3-cs环烷基、(；-(；。芳基、 Q-Ci。杂芳基、c3-cs杂环烷基。其中Y可被0-3个Ci-Q烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氨 基、酰氨基、磺酰胺基、氰基、酯基、CfC s烷基氰基、CfQ。芳基、QrQ。杂芳基、c3-cs环烷基、 c3-cs杂环烷基、c6-c14双环环烷基、c s-c14双环杂脂环基、c6-c14螺环环烷基或c s-c14螺杂脂 环基取代； n=0 或 1 ; R4、R5独立地选自氢、Ci-Q烷基、c3-cs环烷基、Q-Ci。芳基、Q-Ci。杂芳基、c 3-cs杂环烷 基、-C (=0) NRnR12、-S (0) 2RnR12、-NRnC (=0) R12R13、-NRnS (0) 2R12R13 ; Rn、R12和R13独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、Ci-Q烷 基、C3-Cs环烷基、(VQ。芳基、Q-Ci。杂芳基、C3-C s杂环烷基、烷基氧基、烷基氨 基、Q-Cg烷基C3_C8环烷基烷基Cg-Q。芳基烷基Cg-Q。杂芳基、Q-Cg烷基C 3_C8 杂环烷基。
[0014] 进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映 异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐选自：
本发明还涉及一种药用组合物，其包含治疗有效量的式（I)化合物或其药学上可接受 的盐和药物可接受的赋形剂或稀释剂。
[0015] 本发明还涉及化学结构式I所示的化合物在制备治疗JAK激酶相关疾病的药物中 的应用。
[0016] 进一步的如式（I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、或