恩替卡韦的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的合成方法，特别是涉及一种恩替卡韦的合成方法。
【背景技术】
[0002] 恩替卡韦为一种鸟嘌呤核苷类似物，用于治疗乙型肝炎。它由美国百时美施贵宝 公司研制开发，于2005年3月由FDA批准上市。恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复 制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的 不良反应和线粒体毒性。与其他类似药物相比，恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型 肝炎的有效药物。
[0003] 目前有关恩替卡韦的合成方法有很多，例如施贵宝公司公开的如下合成路线：
[0005] 但上述合成方法中存在起始原料不易得，成本高的缺陷。
[0006] 还有研究者提供了如下的恩替卡韦合成工艺：
[0007]
[0008] 但上述合成方法中，第2步反应条件要求苛刻，需要-70°C以下的低温并且严格无 水，产业化难度较高。
[0009] 对于恩替卡韦的合成方法，研究者们进行了大量的研究，得到了不同的合成方法， 但目前所公开的合成方法均存在起始原料不易得、部分反应条件要求苛刻、成本高等多种 缺陷，产业化难度均较高。
【发明内容】
[0010] 基于此，针对目前恩替卡韦的工业化生产中工艺路线成本高、原料难得、部分反应 条件要求苛刻等问题，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种恩替卡韦的合成 方法，该方法具有成本低、反应条件温和、合成路线简短等优点。
[0011] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0012] -种恩替卡韦的合成方法，包括以下步骤：
[0013] (1)将式XIV化合物1，3-丙二醇的其中一个羟基以羟基保护基&保护，生成式XV 化合物；
[0014] (2)式XV化合物中的羟基与氧化剂反应成醛，生成式XVI化合物；
[0015] (3)式XVI化合物与horner-emmons试剂反应生成α，β -不饱和酯的式XVII化 合物；
[0016] (4)式XVII化合物经还原剂还原得到式II化合物；
[0017] (5)式II化合物在钛类化合物和手性酯类配体的存在下，在氧化剂的作用下进行 不对称氧化反应，生成式ΠΙ化合物；
[0018] (6)式III化合物在开环试剂的作用下进行开环反应，生成式IV化合物，所述开环 试剂包括：烷基锂和烷基硅醚保护基R3取代乙炔；或烷基硅醚保护基R3取代乙炔的格式试 剂；
[0019] (7)将式IV化合物的羟基以保护基R2保护，并脱去硅醚保护基R3生成式VI化合 物；
[0020] (8)式VI化合物脱去&羟基保护基生成式VII化合物；
[0021] (9)式VII化合物进行氧化，使脱去&的羟基氧化为醛，生成式VIII化合物；
[0022] (10)式VIII化合物在关环试剂的作用下发生关环反应，生成式IX化合物；
[0023] (11)将式IX化合物在氧化剂的作用下氧化生成式X化合物；
[0024] (12)将式X化合物在还原剂的作用下还原生成式XI化合物；
[0025] (13)将式XI化合物与式XII化合物在mitsunobu反应条件或者取代反应条件下 进行缩合反应，生成式ΧΠΙ化合物；
[0026] (14)式XIII化合物在酸的作用下脱去保护基R2和R4，生成式I的恩替卡韦；
[0027] 反应路线如下：
[0029] 其中％，R2为羟基保护基，且R2为可以耐受脱去札的羟基保护基；
[0030] R3为烷基??圭謎保护基；
[0031] R4为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基取代或不取代芳基、C1-C6烷基取代或不取代苄 基。
[0032] 该反应路线中，化合物II通过不对称环氧化得到化合物III，再与炔在烷基锂试 剂的作用下，炔从2位碳开环氧得到化合物IV，然后用R 2将两个羟基进行保护，并脱去R3 得到化合物VI，随后将化合物VII的羟基氧化为醛得到化合物VIII，使醛基和炔基作用，关 环得到化合物IX，再氧化羟基为羰基得到化合物X，不对称还原得到化合物XI，再与化合物 XII偶联得到化合物XIII，最后在酸的作用下脱去r2和r4，得到化合物I。
[0033] 在其中一个实施例中，步骤（5)中，所述钛类化合物选自：四氯化钛或钛酸四异丙 酯；所述手型酯类配体选自：L-(+)-酒石酸二乙酯或L-(+)-酒石酸二异丙酯；所述氧化剂 选自：叔丁基过氧化氢或异丙苯过氧化氢，反应温度为：〇~-50°C，优选-20~-40°C。该 步反应也可在Vo (acac) 2, shi和Jacobson不对称环氧化条件下进行。
[0034] 在其中一个实施例中，步骤（6)中，R3选自：三甲基硅基，三乙基硅基；烷基锂选 自：甲基锂，正丁基锂，叔丁基锂；反应条件为：〇~-50°c，优选0~-30°c。
[0035] 在其中一个实施例中，步骤（6)中，所述开环试剂还包括二甲基氯化铝或二乙基 氯化铝。该二甲基氯化铝或二乙基氯化铝能与炔生成炔基铝试剂，铝和醇氧负离子络合后， 炔基更倾向于从2位碳开环氧，从而可辅助提高开环的区域选择性。
[0036] 在其中一个实施例中，步骤（10)中，所述关环试剂为Ni(C0D)2, ？8113和Zn(Et)2 ; 或Sml2 ;或Na和萘；或Li和萘；或Na和NH3 ;或Li和NH3 ;或CrCl2, NiCl2和PPh3,反应温 度为：0~-50°C，优选0~-10°C。
[0037] 在其中一个实施例中，步骤（7)中，先在碱存在的条件下，将式IV化合物的羟基以 保护基R 2保护，得到式V化合物，再以氟化物或碱在0-40°C条件下反应，脱去式V化合物上 的烷基硅醚保护基R3生成式VI化合物；
[0039] 或者先以氟化物或碱在0_40°C条件下反应，脱去式IV化合物上的硅醚保护基R3， 得到式V'化合物，再在碱存在的条件下将式V'化合物的羟基以保护基R2保护，生成式VI 化合物；
[0041] 在其中一个实施例中，Rp R2, R4分别独立选自：苄基、C1-C6烷基或烷氧基取代苄 基、二苯甲基、二烷基5圭基或叔丁基-苯基5圭基。考虑到私为可以耐受脱去Ri的羟基保护 基，则本领域技术人员知道，如&为烷氧基取代苄基，则R 2为苄基、三苯甲基或取代三苯甲 基、三烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；如&为三烷基硅基，则R2为叔丁基二苯基硅基、苄基、 C1-C6烷基或烷氧基取代苄基、三苯甲基或取代三苯甲基、叔丁基二苯基硅基，如&为三烷 基硅基或叔丁基二苯基硅基，则R2为苄基、C1-C6烷基或烷氧基取代苄基、三苯甲基或取代 三苯甲基，如&为三苯甲基或取代三苯甲基，则R2为苄基、C1-C6烷基或烷氧基取代苄基。
[0042] 在其中一个实施例中，当Ri为对甲氧基苄基，R2为叔丁基二甲基硅基时，步骤（8) 中，使用二氯二氰对苯醌，或者硝酸铈铵，在0-40°C，优选0-25°C条件下反应，脱去&羟基 保护基。
[0043] 在其中一个实施例中，步骤（13)中，所述mitsunobu (光延反应）反应条件为：在 三苯基膦和脂肪族偶氮化合物（DEAD)的作用下，于0~40°C反应，优选0~25°C。所述脂 肪族偶氮化合物（DEAD)优选偶氮二碳酸二乙酯、或者偶氮二碳酸二异丙酯。
[0044] 在其中一个实施例中，步骤（3)中，所述horner-emmons试剂选自：磷酰乙酸三乙 酯，或磷酰乙酸三甲酯；该步反应温度为0~40°C，优选0~25°C。
[0045] 在其中一个实施例中，步骤（2)中，所述氧化剂选自：次氯酸钠，氯铬酸吡啶盐，重 铬酸吡啶，二甲亚砜，2-碘酰基苯甲酸，或戴斯-马丁氧化剂，反应温度为：-10~40°C，优 选0~25°C ;
[0046] 步骤⑷中，所述还原剂选自：二异丁基铝氢（DIBAL-H)，或者氢化铝锂和三氯化 铝，反应温度为：〇~_50°C，优选0~-20°C。
[0047] 步骤（9)中，在-10~40°C，优选0_25°C下，采用次氯酸钠，氯铬酸吡啶盐，重铬酸 吡啶，二甲亚砜，2-碘酰基苯甲酸，或戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin试剂）进行氧化；
[0048] 步骤（11)中，在-10~40°C，优选0_25°C下，采用2-碘酰基苯甲酸，氯铬酸吡啶 盐，次氯酸钠，重铬酸吡啶，二甲亚砜，或戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin试剂）进行氧化；
[0049] 步骤（12)中，在-50~0°C，优选-20~_40°C下，采用三乙基硼氢化锂，或三氯化 铈和硼氢化钠进行还原；
[0050] 步骤（14)中，在20~80°C下，采用盐酸，脱去保护基R2和R4。
[0051] 在其中一个实施例中，步骤（14)中生成的恩替卡韦通过重结晶提纯，该重结晶的 方法为：用水作溶剂进行重结晶。
[0052] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0053] 本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法，该方法以1，3-丙二醇为起始原料，经过 氧化成醛后生成不饱和酯，再还原成烯丙醇，经不对称环氧化、开环、脱硅烷保护基、羟基保 护、脱保护、氧化、关环、氧化、还原、缩合、脱保护等反应合成了恩替卡韦。
[0054] 该合成方法中所用原料1，3-丙二醇廉价易得，如大批量的量产，其成本还将降 低。
[0055] 并且发明人还对所有反应进行了优化，得到了可在常压下完成，且无需高温等极 端条件的温和反应条件，具有温和易控的特点，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0056] 以下结合具体实施例对本发明作进一步描述，然而，这些实施例不应作为对本发 明范围的限制。
[0057] 实施例1
[0058] -种恩替卡韦的合成方法，包括以下步骤：
[0059] (1)化合物XV的制备
[0060] 在带有温控、机械搅拌的20L反应釜中加入1，3-丙二醇（1457. 6g，19. 15mol)、 DMF(二甲基甲酰胺）（5L)、DCM(二氯甲烷）（1L)，然后机械搅拌待体系低于10°C 时，往釜中缓慢加入60 % NaH(281g，7. 024mol)，约2h，控制反应釜内温度不高于 15°C，70min.加完，维持釜内温度低于10°C继续搅拌30min.;然后加入TBAI(四丁基 碘化铵）（23.6 8,0.064111〇1)，151^11加完；用1.51^的00