专利名称：抗病毒药恩替卡韦的新合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种恩替卡韦的新合成工艺。
背景技术：
慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。临 床出现乏力、全身不适、食欲减退、肝区不适或疼痛、腹胀、失眠、低热等。该疾病是是一种严 重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国 的关注。我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病率为120-140/10万。其中尤以乙型肝炎 (HB)为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57. 63%，即全国至少有6亿人感染过 HBV0乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率9. 75%，约有1. 2亿人，占全球的1/3 ；其中约1/4将发 展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000 多万人。每年有23. 7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15. 6万人死于肝癌。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治 疗，其中抗病毒治疗是关键，目前临床治疗局限于应用干扰素α (IFN)，但是这种治疗花 费大，不能用于所有的病人且有一些不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗 原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的药物，但乙肝e抗原总体反应率不够令人满意。最近， 几种口服核苷(酸)类似物治疗也在进行临床应用，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦 (entecavir, ETV)等，这些核苷类似物的作用机制是通过DNA聚合酶将核苷类似物整合到 病毒DNA中，终止病毒DNA的合成。恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[ (1S，3S，4S) _4_羟基_3_羟甲基_2_亚甲戊 基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的 脱氧鸟嘌呤核苷类似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究开发，用于治疗乙型肝炎。体外 试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡 韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突 变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。大量临床实验表明，它对肝细胞 内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有强的抗病毒能力，同时该化 合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而 不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性低。恩替卡韦是碳环核苷类似物，其合成方法非常复杂。现有技术中，中国专利 ZL03135304. 5公开了一种使用的手性起始原料为[IS- (1 α，2 α，3 β，5 α ) ] -2-[(苯甲氧 基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇，该化合物不易得，价格昂贵；并且在还原反应 中使用钯碳催化剂，价格昂贵。中国专利申请200610088464. 8公开了使用了手性起始原料 [lS_(la，2α，3β，5α)]-3-(苯甲氧基)-2_[(苯甲氧基)甲基]_6_氧杂二环[3. 1.0]己 烷，价格昂贵并且不易得到；在亚甲基化反应中使用昂贵的亚甲基化试剂NYSTED试剂。中国专利申请ZL200610003451. 6、ZL200610130565. 7公开了使用了手性起始原
7
这些方法步骤长，操作繁琐，都使用了相似的昂贵的手性化合物为起始原
料和催化剂，反应收率低，反应过程异构化严重，并且很多中间体需要使用柱层析提纯。施 贵宝公司的合成路线CN91110831，CN1747959, W02004052310在这些合成方法上有了很大 改进。采用了环戊二烯钠为原料，通过一系列反应得到最终产品。其缺点在于采用了二甲 基苯基氯硅烷作为保护基。二甲基苯基氯硅烷没有国产，而且价格非常昂贵。本发明由此 而来。
发明内容
本发明目的在于提供一种抗病毒药恩替卡韦的新合成方法，提供了一中方便国内 工业化生产的合成路线，以解决现有技术中工艺路线成本昂贵、原料难得、方法技术要求高 等问题。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是 一种制备式(I)的化合物的方法， 其特征在于所述方法包括以下步骤(1)使用第一羟基保护基对式(II)的化合物 进行羟基保护后与氢化物反应生成式(III)的化合物； (2)使用第二羟基保护基对式(III)的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护 基，得到式(IV)的化合物；
8 (3)使式(IV)的化合物发生非对应选择性环氧化反应生成式(V)的化合物；
(4)式(V)的化合物与式(VI)的化合物
在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII)的化合物； (5)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步骤化合物通式中，R1选自萘基或任选取代的萘基R2选自C1-C4的烷基或 苄基；P、P，均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基，P’能耐受脱除P羟基 保护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。P’羟基保护基优选采用苄基。优选的，当X为苄氧基时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤(i)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解 生成式(VIII)的化合物；
(ii)式(VIII)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化 合物。优选的，当X为Cl、Br、I时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤(a)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解 生成式(IX)的化合物； (b)式(IX)的化合物与三氟化硼_乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I) 的化合物。优选的，所述的酸催化剂选用4-甲苯磺酸吡啶鐺。优选的，所述步骤(4)还包括使式(VI)的化合物生成式(VI)的化合物的碱金属 盐，所述式(V)的化合物与以碱金属盐形式的式(VI)的化合物反应生成式(VII)的化合物 的步骤。优选的，所述式(II)的化合物通过以下方法制备(Kl)使式⑴的化合物 与环戊二烯基金属反应生成式(XI)的化合物； (K2)式(XI)的化合物与卤代乙酰卤在碱性条件下发生加成反应生成式(XII)的 化合物；
其特征在于所述方法包括以下步骤 1)使式(II)的化合物
进行非对映选择性环氧化反应后对酯基进行还原，得到式(V’)的化合物
2)式(V’ )的化合物与式(VI)的化合物
CN 101891741 A贞 明 5/19 页(Κ3)式(XII)的化合物经开环反应后还原生成式(XIII)的化合物； (K4)式(XIII)的化合物与手性胺拆分后在酸性溶液中形成式(II)的化合物；以上各式中Y选自F、C1或Br ；，R1选自萘基或任选取代的萘基；R2选自C1-C4的 烧基或苄基；Z为卤素，选自F、Cl、Br、I。优选的，所述步骤(3)中非对应选择性环氧化的氧化剂选自是叔丁基过氧化氢或 者α，α-二甲基苄基过氧化氢。本发明还提供了一种制备式(I)的化合物的方法， 在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII’ )的化合物； 3)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；
上述各步骤化合物通式中，R1选自萘基或任选取代的萘基R2选自C1-C4的烷基或 苄基；P、P’均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基，P’能耐受脱除P羟基 保护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。P’羟基保护基优选采用苄基。优选的，当X为苄氧基时，所述方法中步骤3)包括以下步骤(i’ )式(VII’ )的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水 解生成式(VIII’)的化合物； (ii’)式(VIII)的化合物与三氟化硼_乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的 化合物。优选的，当X为Cl、Br或I时，所述方法中步骤3)包括以下步骤(a’ )式(VII’ )的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应生成式(IX’ )的化合 物；
(VIII')
(b’ )式(IX’ )的化合物与三氟化硼_乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式 (I)的化合物。 本发明提供了一种恩替卡韦式
的制备方法，该方
法优选采用以下步骤 式(II)的酯
其中附是萘基或各种被取代的萘基；R2是包
括Cl至C4的烷基或苄基； 将式(II)的酯中的羟基用某种保护基团P保护，随后用氢化物试剂处理将羧酸酯
部分还原，得到化合物 然后用能耐受去除保护基P所使用条件的保护基P’保护化合物(III)，得到化合 然后除去保护基团P，得到式(IV)的烯丙型醇
方法中
第一羟基是通过用2-甲氧基丙烯和催化数量的弱酸处理以MOP的形式保护，羧酸酯部分是 在碱存在下用选自二(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠和氢化锂铝中至少一种的氢化物试剂还 原，还原得到的第二羟基部分用碱和苄基卤处理以苄基醚的形式被保护，再经DBU脱去第 一羟基的保护，酸化后得到烯丙型醇。苄基卤可以选用苄基氯或者苄基溴。
当Rl为萘基，P’为苄基时，利用非对应选择性环氧化将式(IV)的烯丙型醇环氧
化，得到式(Va)的环氧化环戊烷 用式(VI)的一种嘌呤化合物的碱金属盐处理环氧化环戊烷
^ Ti "N其中X是Cl，Br，I或苄氧基，得到式(Vila)的化合物 i)当X是苄氧基时，将式(Vila)中的连位二醇转化为亚甲基化合物 将化合物式(Villa)的伯醇上的苄基醚部分水解，并将硅烷部分转化成羟基部 分，形成式⑴化合物。或者；ii)当X是Cl，Br或I时，将式(Vila)的连位二醇转化成式(IXa)的亚甲基化合 将化合物(IXa)的伯醇上的苄基醚部分水解，并将硅烷部分转化成羟基部分，得
14到式(XV)化合物
将Cl，Br或I的X部分水解，得到化合
物⑴。该工艺的合成路线可以如下表示 式(II)的酯的伯醇部分通过用2-甲氧基丙烯和催化量的酸(如PPTS)在惰性溶 剂(如甲苯)中处理而被保护。然后羧酸酯部分可以用氢化物试剂(优选红铝或者氢化招 锂)还原。所得化合物(IIIa)的醇部分用碱(如叔丁醇钾，氢化钠，等)和苄基卤在甲苯中 处理，得到苄基醚。然后用酸性水溶液将MOP缩醛水解，得到式(IV)的烯丙型醇。然后进 行非对映选择性环氧化得到式(V)的环氧化环戊烷。优选用纯手性酯DIPT，过氧化叔丁醇 和异丙醇钛进行非对映选择性环氧化反应。随后与式(VI)的嘌呤化合物的碱金属盐在极 性非质子溶剂(如DMF)中反应，得到式(VII)的化合物。嘌呤化合物优选2-氨基-6-节 氧基嘌呤，可与氢化锂或者氢氧化锂反应得到碱金属盐。化合物VII根据X取代基的不同 可以采用不同的反应步骤来实现最终产物的制备，如下 当X是苄氧基时，化合物(VII)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙酯)在 惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂(如PPTS)存在下，形成含有二氧杂环戊烧 非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，使6位的苄氧基水解， 得到式(VIII)的化合物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化得到 化合物(I)，化合物(I)在水中重结晶得到提纯。当X是Cl，Br或I时，化合物(VII)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙酯) 在惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂GnPPTS)存在下，形成含有二氧杂环戊 烧非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，得到式(IX)的化合 物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化，将硅烷部分转化为羟基，再 用碱水处理，使氯或者碘部分转化为6-氧基，得到化合物(I)，化合物(I)在水中重结晶得 到提纯。另一方面，本发明可以采用将式(II)的酯利用非对映选择性环氧化，并将酯还原 用式(VI)的一种嘌呤化合物的碱金属盐处理上述步骤得到的环氧化环戊烷 Α)当X是苄氧基时，将式(VII’ )中的连位二醇转化为亚甲基化合物
将式(VIII’)的化合物硅烷部分转化成羟基部分，形
Y W
-N
HN-
\
O(VIII，)；
成式⑴化合物。或者，B)当X是Cl，Br或I时，将式(VII，)的连位二醇转化成式(IX’ )的亚甲基化合
—Si—
物将硅烷部分水解成羟基，并将X部分水解，得到化合物
h^nYnY >
χ(IX，)；⑴。这一工艺的合成路线可以如下表示
17 化合物(I)的该合成路线中化合物(II)的酯直接进行非对映选择性环氧化，然后 酯基部分还原，得到化合物(V’)。随后与式(VI)的嘌呤化合物的碱金属盐在极性非质子 溶剂(如DMF)中反应，得到式(VII’)的化合物。嘌呤化合物优选2-氨基-6-苄氧基嘌 呤，可与氢化锂或者氢氧化锂反应得到碱金属盐。当然，化合物(VII’)根据X取代基的不同可以采用不同的反应步骤来实现最终产
物的制备，如下 当X是苄氧基时，化合物(VII’)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙酯)在 惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂(如PPTS)存在下，形成含有二氧杂环戊 烷非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，使6位的苄氧基水 解，得到式(VIII’)的化合物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化 得到化合物(I)，化合物(I)在水中重结晶得到提纯。当X是Cl，Br或I时，化合物(VII’)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙 酯)在惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂(如PPTS)存在下，形成含有二氧杂 环戊烷非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，得到式(IX’) 的化合物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化，将硅烷部分转化为 羟基，再用碱水处理，使氯或者碘部分转化为6-氧基，得到化合物(I)，化合物(I)在水中重 结晶得到提纯。本发明技术方案中，非对映选择性环氧化优选选用的氧化剂是叔丁基过氧化氢或 者α，α-二甲基苄基过氧化氢。本发明的另一关键在于本发明采用了化合物(II)酯作为原料；而化合物(II)酯
f COOR2其中R1是萘基，或各种被取代ii勺萘基;R2是包括Cl M C4的烧基或
苄基；可以通过以下方法来制备 Al)使环戊二烯负离子 与式一甲的甲硅烷基化试剂反应生成式(XI)的
化合物—甲 A2)式(XI)的化合物与一种乙烯酮反应，得到式(XIIa)的环丁酮 A3)用能打开环丁酮环的碱处理式(XIIa)的环丁酮，使其开环；然后用还原剂还
原，得到式(XIII)的外消旋羧酸
-OH (XIII)； A4)用手性胺处理式(XIII)的外消旋羧酸并将形成的非对映的盐分离，拆分后得
-Si—CA
到式(XVI)的化合物A^COOH
其中CA代表手性胺；将式(XVI)的化合物在
OH (XVI)；
酸性溶液中加热，得到式(II)的酯产物。该步骤可以通过以下合成路线来表示
Cl
—&-Y
I
R1 X
—Si
ι
R-
X.I
Cl'
；CHC-CI
—Si—
—Si—
t￡"-si
I
20
该式(II)的酯用于制备恩替卡韦(I)的优选的中间体。在式(II)的酯中,R1是萘 基或者所有被取代的萘基，优选萘基；R2是Cl至C4烷基或苄基，优选甲基。该酯的合成方 法是，用环戊二烯钠和甲硅烷化试剂如Rl (CH3) 2SiY反应，其中Y是一个离去基团，优选Cl， 例如二甲基萘基氯硅烷。形成的硅烷部分做为在合成后期可以显露出来的掩蔽的羟基起作 用。甲硅烷化反应后的产物随后可以与乙烯酮，例如由二氯乙酰氯和合适的碱产生的乙烯 酮，进行2+2环加成反应得到式(XII)的还丁酮。随后用合适的碱使环丁酮开环，形成的中 间体用合适的还原剂(例如硼氢化钠)来还原，得到式(XIII)的羧酸。该羧酸的拆分可以 通过与手性胺(CA)形成盐并分离所形成的非对映盐来完成，手性胺优选用R，R-(-)_2-氨 基-l-(4-硝基苯基)-1，3_丙二醇。分离出来的铵盐可以有98%的化学纯度。铵盐向酯的 合成是通过和Cl至C4的直链醇或者苯甲醇在酸性溶液中加热来完成，优选用甲醇和硫酸。在本发明技术方案中，如非特别声明，本发明技术方案中的缩写形式如Bn代表苄 基；MOP代表2-甲氧基-2-丙氧基缩醛；DBU代表1，8- 二氮杂双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯； THF代表四氢呋喃；EA代表乙酸乙酯；DIPT代表D-(-)-酒石酸二异丙酯；DCM代表二氯甲 烷；TBHP代表过氧化叔丁醇；DEMA代表乙酸二乙氧基甲基酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺； PPTS代表4-甲苯磺酸吡啶鐺。术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较 佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；Cl-Cn烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基，包 括直链和支链基团(例如“C1-C4烷基”，是指该基团为烷基，且烷基的碳链碳原子数量在 1 4之间，即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括4个碳原子的烷基。卤素 指 F、Cl、Br、或 I。相对于现有技术中的方案，本发明的优点是本发明提供了一种抗病毒药[lS-(la，3α，4β)]-2_氨基-1，9-二氢-9-[4_羟 基-3-羟甲基-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的合成方法，使用了二甲基萘基氯硅烷做 为保护基，并且通过简便易得，原料便宜的方法自制。由于二甲基萘基氯硅烷做为保护基相 对于二甲基苯基氯硅烷有很多优点，如1)萘基的引入，使得化合物(XIII)为固体，易于手 性分离；2)萘基相较苯基活泼，在脱保护时易于脱保护，条件更温和，产物纯度高；3)可以 缩短反应步骤，使得从化合物(VIII)至产品可以一步完成，省去柱层析提纯，易于工业化。 所以本发明方法反应条件简单，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便，宜于规模 型的工业生产。
具体实施例方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明 本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例1 (1R，5S) -5- [二甲基(1-萘基)硅烷]-2-(羟甲基)_2_环戊烯羧酸 甲酯的制备本实施例用于制备(lR，5S)-5_[二甲基(1-萘基)硅烷]_2_(羟甲基)_2_环戊 烯-1-羧酸甲酯，该物质作为合成恩替卡韦的原料。其具体步骤如下1)1-(二甲基氯硅烷基)-11 (X^1=II)的泡丨备在氮气氛下，IOOOml的三口烧瓶中加入镁粉(7. 2g，0. 3mol)干燥过的THF60ml，粒碘。滴加I-溴代萘(62. Ig, 0. 3mol)的THFlSOml溶液，50°C引发后，控制滴加速度保持 回流，滴毕，加热至60°C回流搅拌1小时。滴加二氯二甲基硅烷(51g，0. 39mol)的THF180ml溶液，滴毕，加热回流搅拌15小 时。将反应液浓缩至干，加入正己烷500ml搅拌，过滤，浓缩。剩余油状物，减压蒸馏，收集 IOOPa, 160°C馏分，得到目标化合物72g。2)1-「二甲某(1-萘某)硅烷1-2,4-环戊二烯(XI)的制各将IOOg双环戊二烯加入到250ml的四口烧瓶中，氮气保护下将温度加热到180 190°C，然后慢慢收集40 420C的馏分，得到环戊二烯单体65g。在一装有机械搅拌的500ml的四口瓶中，加入300mlTHF和20g金属钠，在氮气保 护下滴加65g的环戊二烯单体，然后在室温下搅拌反应10小时，反应结束后，过滤掉未反应 的固体，直接用于下一步反应。在另一装有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入第一步产物(72g，0. 33mol)再加入 150ml干燥过的THF，在-78°C下，滴加制备好的环戊二烯钠，滴毕搅拌反应3小时。向反应 液中加入冰水150ml，缓慢升温至15°C，向反应液中加入IOOml的正己烷搅拌几分钟后，将 反应液转移到一分液漏斗中，分离出有机层，水层用200ml正己烷萃取。合并有机层，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油状目标化合物63. 4g。3)(1α,4α,5α)-7,7-二氯-4-「二 甲基(1_ 萘基)硅烷 1 双环并「3. 2. Ol 庚-2-烯-6-酮(XII)的制备在装有机械搅拌器，500ml加液漏斗，温度计和氮气入口的IOOOml三口烧瓶中加 入以上反应的二烯(63. 4g，0. 25mol)和正己烷200ml，将该混合物冷却至约-10°C，于5分 钟内加入二氯乙酰氯(82ml，0. 5mol)。向此搅拌的混合物中于1小时内加入三乙胺119ml。 形成的混合物在0°C搅拌约3小时，然后在室温下搅拌约10小时以完成反应。加入水200ml 使反应猝灭，在室温下搅拌约30分钟后，将溶液转移至分液漏斗，分离出有机层，水层用正 己烷200ml萃取，合并的有机层用水250ml，碳酸氢钠(5%，250ml)和水500ml洗涤。将合 并的滤液减压浓缩。形成的深色油在高真空下干燥，得到目标化合物91. 5g。4)反-5-「二甲基(1-萘基)硅烷1-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸(XIII)的 制备在装有机械搅拌器，250ml加液漏斗，温度计和氮气入口的500ml三口烧瓶中装入 以上得到的化合物(91. 5g，0. 25mol)，叔丁醇108g，水150ml和三乙胺120g，将反应混合物 加热回流3小时，冷却至约10°C，于30分钟内加入碳酸钾30g。30分钟后分批加入硼氢化 钠(9.6g，0.25mol)。1小时后撤除冷却浴，缓慢温热反应混合物。将反应混合物小心地用 水200ml猝灭，调节pH至约7. 0，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层减压浓缩。得到 外消旋目标化合物45g。在装有机械搅拌器，加液漏斗，温度计和氮气入口的2升三口烧瓶中加入以上得 到的化合物45g，无水乙醇300ml和R，R-㈠-2-氨基-I- (4-硝基苯基)_1，3-丙二醇30g， 加热至50°C。向反应液中加入目标化合物晶种，在40°C放置5小时，得到的晶体在布氏漏 斗上过滤，乙醇洗涤，干燥，得到目标化合物20g。5) (lR，5S)-5_「二甲基(1_萘基)硅烷1 (羟甲基)环戊烯羧酸甲酯 (II)的制备
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向装有机械搅拌器，加液漏斗和温度计的1升三口烧瓶中装入以上制得的化合物 (20g,0. 06mol)和甲醇100ml。将反应物冷却至约0°C .在搅拌下向反应瓶中缓慢加入浓 硫酸Sg。加完酸后，将反应混合物在室温下搅拌10小时以完成反应。反应完全后，将反应 混合物减压浓缩除去大部分甲醇，残余物用乙酸乙酯200ml和水200ml稀释。分离出有机 层，水层用乙酸乙酯200ml萃取。合并有机相，用饱和碳酸钠200ml，水200ml，饱和食盐水 200ml洗涤，干燥后减压浓缩，得到目标化合物16g。实施例2恩替卡韦的制备(lR,5S)-5_「二甲基(1_萘基)硅烷1_2-「(1_甲氧基甲基乙氧基)甲 基1-2-环戊烯-1-甲醇(IIIa)的制备在氮气氛下向一只装有机械搅拌器和温度计的500ml三口圆底烧瓶中加入化合 物5(16g，0. 05mol)，甲苯40ml。将形成的溶液在冰水浴中冷却至约0°C，加入2-甲氧基丙 烯(70ml，0. 05mol)。在0°C下加入对甲苯磺酸吡啶鐺盐0. 4g，形成的混合物在0°C下搅拌 10分钟。撤除冷却浴，将反应混合物在120°C搅拌1.5小时。待反应完全后，将反应混合物 冷却至-78°C。加入氢化铝锂(2.0g，0.05mol)。30分钟后撤除冷却浴，室温搅拌2小时，加 入氢氧化钠2N溶液20ml。加完后室温搅拌30分钟，过滤。有机相浓缩得浅黄色油状目标 化合物10g。(4S,5R)-4_「二甲基(1_萘基)硅烷]_5_「(苯基甲氧基)甲基1 环戊烯甲 醇(IV)的制备在氮气氛下向装有机械搅拌和温度计的250ml三口圆底烧瓶中加入以上制得的 化合物(10g，0.026mol)和THF50ml。向溶液中加入氢化钠(4g，0. 16mol)。加热至60°C搅 拌一小时。再加入苄基溴(18ml，0. 03mol)和四丁基溴化铵5g。加热至70°C搅拌6小时，冷 却至室温。加入DBU 30ml，50°C加热搅拌5小时。冷却至室温，加水猝灭。乙酸乙酯200ml 萃取。有机层洗涤后减压浓缩，得到棕色油状目标化合物Sg。「lR-(la，2a，3f3，5a)]-3-「二 甲基(1_ 萘基)硅烷 1 _2_「(苯基甲氧基)甲 基1-6-氧杂双环「3. 1. 01己烷-1-甲醇(V)的制备在氮气氛下，向一只装有机械搅拌器，温度探头和氮气入口的500ml三口烧瓶中 加入分子筛20g和DCMlOOml。向混合物中依次加入DIPT2. 3g和异丙醇钛2. 3ml。将反 应物在30°C搅拌20分钟。加入DCM40ml中的以上制得的化合物(8g，0.02mol)。再加入 TBHP30ml。室温搅拌5小时。亚硫酸钠水溶液猝灭反应。饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水 洗涤。有机层减压浓缩后得目标化合物8. 2g。riR~(l α，2 α，3 β，5 a ) ]「2_ 氨基 _6_ 苯基甲氧基 _9H_ 嘌呤 基 1_3_「二 甲基(1-萘基)硅烷1-1-羟基-2-「(苯基甲氧基)甲基1环戊烷甲醇(VII，X = BnO)的 制备向装有机械搅拌器和温度计的500ml三口烧瓶中加入2_氨基_6_苄氧基嘌呤 (4. 6g, 0. 019mol)，氢化锂(0. 15g, 0. 019mol)和 DMF 15ml。60°C搅拌 2 小时。加入在 15mlDMF 中的以上制得化合物(8. 2g，0. 019mol)。将反应混合物在130°C搅拌反应10小时，冷却至室 温，乙酸乙酯200ml萃取。有机层分别用水200ml，柠檬酸水溶液200ml，饱和食盐水200ml 洗涤，干燥后减压浓缩，得到油状目标化合物12g。「lS_(la，3α，5β)1-2_ 氨基-9_「4_「二甲基(1_ 萘基)硅烷 1_2_ 亚甲
23某-3-「(苯某甲氧某)甲某1环戊某1-1,9-二氢-6H-卩票呤-6-酮(VIII)的制各向一只装有机械搅拌，加液漏斗，温度计，氮气入口的四口烧瓶中，加入以上制得 的化合物(12g，0. 018mol)，对甲苯磺酸吡啶鐺盐0. lg，DCM 20ml, DEMA 16ml。混合物在 100°C下反应5小时。饱和碳酸氢钠容液猝灭反应。乙酸乙酯萃取。有机层减压浓缩。将 所得的油状产物投入一只装有机械搅拌，冷凝器，温度计的250ml三口烧瓶中，加入醋酐 10ml，加热至120°C反应15小时。反应混合物冷却至50°C加入甲醇50ml。再加入ION HCl 50ml，升温至70V反应10小时。降温至50°C，用ION氢氧化钠溶液调pH约8，继续搅拌5 小时，冷却至室温搅拌析晶。过滤，干燥得目标化合物7. Sg。「1S- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基 ,9~ 二氢 _9_「4_ 羟基 _3_ 羟甲基 _2_ 亚甲环戊 基1-6Η-嘌呤-6-酮(I)的制备向装有机械搅拌，氮气入口，温度计的250ml三口烧瓶中，加入以上制得的化合物 (7. 8g，0. 014mol)和三氟化硼乙酸络合物12ml。升温至120°C搅拌反应5小时，冷却，甲醇 IOOml稀释，用ION氢氧化钾溶液调节pH至12，加热至120°C，加入过氧化氢(30%，8. Og) 搅拌反应30小时，冷却至室温，加入亚硫酸钠4. 5g猝灭反应。用浓盐酸酸化至pH约0. 5， 50°C搅拌2小时。乙酸乙酯洗涤，水相用ION氢氧化钠溶液中和至pH约7. 0，0°C搅拌10小 时结晶，过滤，干燥，得目标化合物2. 0g。(m.p. = 233 236°C，[a]D22 =+34° )1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 2· 05 2· 10 (m，1H) ；2· 2 2· 3 (m，1Η) ；2.52(s，2H)； 3. 55(t，2H) ；4.22 (s，1H) ；4. 60 (s, 1H) ；4. 88(s，lH) ；5. 13(s，lH) ；5. 36 5. 45 (m, 1H)； 6.45(s，2H) ；7.71 (s，1H) ； 10. 64 (s, 1H)实施例3恩替卡韦的制备「lR-(la，2α，3β，5a)l-3-「二甲基(1_ 萘基)硅烷 1_6_ 氧杂双环「3. 1.01 己 烷-1，2-二甲醇(V')的制备在氮气氛下，向一只装有机械搅拌器，温度探头和氮气入口的500ml三口烧瓶中 加入分子筛20g和DCMlOOml。向混合物中依次加入DIPT2. 3g和异丙醇钛2. 3ml。将反应 物在30°C搅拌20分钟。加入DCM40ml中的化合物(II) (10g，0. 03mol)。再加入TBHP30ml。 室温搅拌5小时。亚硫酸钠水溶液猝灭反应。饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤。有机 层减压浓缩后得粗品油状物(10g，0.028mol)。在氮气氛下向装有机械搅拌器，温度探头和 氮气入口的500ml三口烧瓶中加入刚得到的环氧化物IOg和异丙醇75ml。将形成的溶液 在冰浴中冷却至0°C，向其中分批加入固体硼氢化钠(1.06g，0. 028mol)。加完后撤除水浴， 将反应混合物搅拌16小时完成反应。反应完全后，加入饱和氯化铵溶液粹灭。乙酸乙酯萃 取，有机层分别用水，饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩得到目标化合物8. 2g。riR~(l α，2β，3a，4 β ) 1 「2_ 氨基 _6_ 苯基甲氧基 _9H_ 嘌呤 基 1_4_「二 甲基(1-萘基)硅烷1-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇(VII’，X = BnO)的制备向装有机械搅拌器和温度计的500ml三口烧瓶中加入2_氨基_6_苄氧基嘌呤 (6g，0. 025mol)，氢化锂(0. 2g，0. 025mol)和 DMF15ml。60°C搅拌 2 小时。加入在 15mlDMF 中的化合物6’ (8. 2g，0. 025mol)。将反应混合物在130°C搅拌反应10小时，冷却至室温，乙 酸乙酯萃取。有机层分别用水，柠檬酸水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到油状 目标化合物11. 3g。「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基-9_「4-「二甲基(1_ 萘基)硅烷 1 羟甲基 亚甲某环戊某1-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(ΥΙΙΓ)的制各向一只装有机械搅拌，加液漏斗，温度计，氮气入口的四口烧瓶中，加入以上制得 的化合物(11. 3g，0. 02mol)对甲苯磺酸吡啶鐺盐0. lg，DCM20ml，DEMA16ml。混合物在100°C 下反应5小时。饱和碳酸氢钠容液猝灭反应。乙酸乙酯萃取。有机层减压浓缩。将所得的 油状产物投入一只装有机械搅拌，冷凝器，温度计的250ml三口烧瓶中，加入醋酐10ml，加 热至120°C反应15小时。反应混合物冷却至50°C加入甲醇50ml。再加入ION HCl 50ml, 升温至70°C反应10小时。降温至50°C，用ION氢氧化钠溶液调pH约8，继续搅拌5小时， 冷却至室温搅拌析晶。过滤，干燥得目标化合物6. 2g。「IS- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基 ,9~ 二氢 「4_ 羟基 羟甲基 _2_ 亚甲基环戊 基1-6Η-嘌呤-6-酮(I)的制备向装有机械搅拌，氮气入口，温度计的250ml三口烧瓶中，加入以上制得的化合物 (6. 2g，0. 014mol)和三氟化硼乙酸络合物12ml。升温至120°C搅拌反应5小时，冷却，甲醇 IOOml稀释，用ION氢氧化钾溶液调节pH至12，加热至120°C，加入过氧化氢(30%，8. Og) 搅拌反应30小时，冷却至室温，加入亚硫酸钠4. 5g猝灭反应。用浓盐酸酸化至pH约0. 5， 50°C搅拌2小时。乙酸乙酯洗涤，水相用ION氢氧化钠溶液中和至pH约7. 0，0°C搅拌10小 时结晶，过滤，干燥，得目标化合物1.9g。(m.p. = 233 236°C，[a]D22 =+34° )1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 2· 05 2· 10 (m，1H) ；2· 2 2· 3 (m，1Η) ；2.52(s，2H)； 3.55(t，2H) ；4.22 (s，1H) ；4. 60 (s, 1H) ；4. 88 (s, 1H) ；5.13(s，lH) ；5. 36 5. 45 (m, 1H)； 6.45(s，2H) ；7.71 (s，1H) ； 10. 64 (s, 1H)上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种制备式(I)的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)使用第一羟基保护基对式(II)的化合物进行羟基保护后与氢化物反应生成式(III)的化合物；(2)使用第二羟基保护基对式(III)的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护基，得到式(IV)的化合物；(3)使式(IV)的化合物发生非对映选择性环氧化反应生成式(V)的化合物；(4)式(V)的化合物与式(VI)的化合物在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII)的化合物；(5)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步骤化合物通式中，R1选自萘基或任选取代的萘基；R2选自C1 C4的烷基或苄基P、P’均为羟基保护基，P选自2 甲氧基丙基或对甲氧基苄等，P’能耐受脱除P羟基保护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。FSA00000179880300011.tif,FSA00000179880300012.tif,FSA00000179880300013.tif,FSA00000179880300014.tif,FSA00000179880300015.tif,FSA00000179880300021.tif,FSA00000179880300022.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当X为苄氧基时，所述方法中步骤(5)包括 以下步骤(i)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成 式(VIII)的化合物； (ii)式(VIII)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当X为Cl、Br、I时，所述方法中步骤(5) 包括以下步骤(a)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成 式(IX)的化合物；分。。, (b)式(IX)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I)的化 合物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的酸催化剂选用4-甲苯磺酸吡啶仝公 翔ο
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(4)还包括使式(VI)的化合物生成式(VI)的化合物的碱金属盐，所述式(V)的化合物与以碱金属盐形式的式(VI)的化合 物反应生成式(VII)的化合物的步骤。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)的化合物通过以下方法制备 (Kl)使式(X)的化合物 与环戊二烯基金属反应生成式(XI)的化合物； (K2)式(XI)的化合物与卤代乙酰卤在碱性条件下发生加成反应生成式(XII)的化合 (K3)式(XII)的化合物经开环反应后还原生成式(XIII)的化合物； (K4)式(XIH)的化合物与手性胺拆分后在酸性溶液中形成式(II)的化合物； 以上各式中Y选自选自F、Cl或Br ；，R1选自萘基或任选取代的萘基； R2选自C1-C4的烷基或苄基；Z为卤素，选自F、Cl、Br、I。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中非对应选择性环氧化的氧 化剂选自是叔丁基过氧化氢或者α，α-二甲基苄基过氧化氢。
8.一种制备式(I)的化合物的方法， 其特征在于所述方法包括以下步骤 1)使式(II)的化合物 (II);进行非对映选择性环氧化反应后对酯基进行还原，得到式(V’)的化合物； 2)式(V’ )的化合物与式(VI)的化合物 (VI)在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII’)的化合物； (VII')3)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物； 上述各步骤化合物通式中，R1选自萘基或任选取代的萘基；R2选自C1-C4的烷基或苄 基；P、P’均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基，P’能耐受脱除P羟基保 护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于当X为苄氧基时，所述方法中步骤3)包括 以下步骤(i’ )式(VII’ )的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生 成式(VIII’)的化合物； (VIII，)(ii’)式(VIII)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化合物。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于当X为Cl、Br、I时，所述方法中步骤3) 包括以下步骤(a’ )式(VII’ )的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应生成式(IX’ )的化合物 (b，)式(IX，)的化合物与 化合物。 氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I)的
全文摘要
本发明公开了一种制备式(I)的化合物的方法，，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)使用第一羟基保护基对式(II)的化合物进行羟基保护后与氢化物反应生成式(III)的化合物；(2)使用第二羟基保护基对式(III)的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护基，得到式(IV)的化合物；(3)使式(IV)的化合物发生非对应选择性环氧化反应生成式(V)的化合物；(4)式(V)的化合物与式(VI)的化合物在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII)的化合物；(5)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步骤化合物通式中，R1选自萘基或任选取代的萘基；R2选自C1-C4的烷基或苄基；P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基等羟基保护基，P’为能耐受脱除P的羟基保护基，如苄基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。
文档编号C07D473/18GK101891741SQ20101022196
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月6日 优先权日2010年7月6日
发明者方洋, 李晨曦, 殷飞 申请人:苏州汉德森医药科技有限公司