专利名称：新的合成方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及合成具有4-芳基，5-嘧啶杂环的咪唑衍生物的新方法。
本发明背景本发明介绍一种新的和一般的制备5位-嘧啶基取代咪唑的方法。以前这类分子的合成方法是利用Van Leusen反应(Van Leusen,A.M等，J.Org.Chem.1977年，42卷，第1153页)它包括一个亚胺化合物和一个甲苯磺酰异腈化合物的环加成反应。将醛前体制备成所需亚胺化合物的困难限制了这种方法的应用范围。在Adams等WO95/02591中，合成类似的化合物的环加成反应得到了改进。然而从环境保护和商业利益方面考虑嘧啶环的加成仍是需要的。本发明采用甲苯磺酰异腈和一个α-酮基醛亚胺化合物环加成反应新方法生成一个5-酮基咪唑衍生物。这个5-酮基基团作为可具任意取代嘧啶环加成反应的一个很好的前体化合物。
本发明概述本发明为制备式(Ⅰ)化合物的一种方法
其中R1是一个可任选取代的嘧啶-4-基环；R4是一个可任选取代的苯基，萘-1-基或萘-2-基或杂芳基环；m是0或整数1或2；m’是一个1或2的整数；R2是-(CR10R20)n’OR9、杂环基、杂环C1-10烷基、C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR10、5-(R18)-1,2,4-噁二唑-3基或4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环和杂环烷基可以任选被取代。n是取值1-10的整数；n’是0或取值1-10的整数；Z是氧或硫；R3是杂环基、杂环C1-10烷基或R8；R6是氢、药学上可接受的正离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、芳酰基或C1-10链烷酰基；R8是C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中可任选取代芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；R9是氢、-C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20各自独立选自氢或C1-4烷基；R11是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立为氢或任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基、或与它们所连接的氮形成5-7元杂环，该杂环可任选包括一个选自氧、硫或NR9的一个另外的杂原子；R16是C1-4烷基、卤取代-C1-4烷基或C3-7环烷基；R18是C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环-C1-10烷基、杂芳基或杂芳烷基；和R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基或芳基；该方法包括a)使式(Ⅱ)化合物(如下述定义)
其中R是式(Ⅰ)嘧啶基(R1)部分上可任选取代的基团，或者是氢，可任选取代的烷基或任选取代的芳基，与式R2NH2(Ⅲ)化合物(其中R2如式(Ⅰ)中定义)反应生成化合物式(Ⅳ)
其中R和R2如上述定义；和b)使式(Ⅳ)的化合物与式(Ⅴ)的化合物和适当的碱反应得到式(Ⅵ)的化合物；
其中Ar是任选取代的芳基；并且R4如式(Ⅰ)中所定义；
其中R,R2和R4如上述定义；和c)使式(Ⅵ)的化合物与式Ⅶ的化合物反应得到化合物式(Ⅷ)
其中Ra是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基可任意取代；并且Rb是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，上述所有基团可任选被取代
其中Rb如上述式(Ⅶ)定义，R如上述定义，并且R2和R4如式(Ⅰ)中定义；d)使化合物式(Ⅷ)与化合物式(Ⅸ)反应生成化合物式(Ⅰ)，或其药学上可接受的盐
其中Z是N(Rd)2、SRe、ORe或Rd,Rd独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基；Re是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基；和Y是O、S或NH。
本发明的另一个方面是在此所定义的新的化合物式(Ⅵ)和式(Ⅷ)。本发明的详细介绍本发明涉及一个关于咪唑化合物基团的新的合成方法，一般结构式如上述式(Ⅰ)所示，在Adams等WO 95/02591专利中有进一步的描述；Adams等WO 96/21452专利于1996年7月18日公开；Adams等WO 96/21654专利也于1996年7月18日公开；并且Adams等，Attorney Docket No.50347-2页，USSN 08/659102于1996年6月3日递交；所有公开的内容结合在本发明作为参考。
优选的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐具有下列结构
其中R1是嘧啶-4-基，嘧啶环可以由下述各自独立的可任选取代的基团之中1或2个基团取代，这些基团是C1-10烷基、可任选取代的芳基、卤素、羟基、巯基、C1-10烷氧基、C1-10烷巯基、C1-10烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双个C1-10烷基取代的氨基、NHR21、N(R10)C(O)Ra或一个氮杂环，该杂环为5-7元和可任选包含选自氧、硫或NR15的一个另外的杂原子；R4是可任选取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳环；m是0或1或2的整数；m’是一个具有1或2数值的整数；m”是0或具有1-5数值的整数；R2是-(CR10R20)n’OR9、杂环基、杂环基C1-10烷基、C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1,2,4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基可以被任意取代；n是具有1-10数值的整数；n’是0或一个具有1-10数值的整数；Z是氧或硫；Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基；R3是杂环基、杂环基C1-10烷基或R8；R6是氢、药学上可接受的阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、芳酰基或C1-10链烷酰基；R8是C1-10烷基、卤取代的C1-10的烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10的烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中可以任意取代所述的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基；R9是氢、-C(Z)R11或可任选取代的C1-10烷基、S(O)2R18、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20各自独立选自氢或C1-4的烷基；R11是氢、C1-10的烷基、C3-7的环烷基、杂环基、杂环基C1-10的烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立选自氢或可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基C1-4的烷基、或与它们所连接的氮一起形成5-7元的杂环、该杂环包含从氧、硫或NR9中选出的一个另外的杂原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4的烷基、卤取代的C1-4烷基或C3-7的环烷基；R18是C1-10烷基、C3-7的环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳烷基；R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基或芳基；和R21是烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中这些部分的每一个都可以任意被取代。
优选，对于其中R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳基化合物而言，所述环可以被一或两个取代基任意取代，每一个都可以独立选择，对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基而言，取代基为卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、卤取代-C1-4烷基、C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16、或-(CR10R20)vNR10R20，对于其他位置取代而言，取代基是卤素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m”COR3、-S(O)mR3、-OR3、卤取代-C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m’R8、-NR10S(O)m’NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m”NR13R14。
适当地，其中R5是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR17R17，排除这些部分-SR5是-SNR7R17和-SOR5是-SOH在外；v是0或一个具有1或2数值的整数；并且m”是0或1个具有1-5数值的整数。
适当地，其中R7和R17各自独立选自氢或C1-4烷基或R7和R17与它们所连接的氮原子一起形成5-7元的杂环，该杂环可任意包括一个选自氧、硫或NR15的一个另外的杂原子。
适当地，R15是R10或C(Z)-C1-4烷基，并且R10和Z定义如式(Ⅰ)。
式(Ⅰ)化合物可以用在哺乳动物细胞活素介导疾病的有关治疗上，或者用在需要细胞活素产生抑制的哺乳动物兽医学治疗上。
本发明的另一个实例是具有式(Ⅵ)结构的新化合物。
其中R是可任选取代的C1-10烷基，可任选取代的芳基、卤素、羟基、巯基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-6烷基取代的氨基、NHR21、N(R10)C(O)Ra或具有5-7元的氮杂环，该杂环可任选包含选自氧、硫或NR15的一个另外的杂原子；Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基；R4是可任选取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳环；R2是-(CR10R20)n’OR9、杂环基、杂环基C1-10烷基、C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1- 10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1,2,4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基基团可以被任意取代；n是一个具有1-10数值的整数；n’是0或一个具有1-10数值的整数；m’是一个具有1或2数值的整数；Z是氧或硫；R9是氢、-C(Z)R11或可任选取代的C1-10的烷基、S(O)2R18、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基-C1-4的烷基；R10和R20各自独立选自氢或C1-4的烷基；R11是氢、C1-10的烷基、C3-7的环烷基、杂环基、杂环基C1-10的烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立选自氢或可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基-C1-4的烷基、或与它们所连接的氮一起形成5-7元的杂环，该杂环包含从氧、硫或NR9中选出的一个另外的杂原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4的烷基、卤取代-C1-4烷基或C3-7的环烷基；R18是C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳烷基；R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基或芳基；和R21是烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中这些部分中每一个都可以被任意取代。
另外本发明另一个实例具有下述结构式(Ⅷ)的新化合物
其中Rb是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环或杂环烷基，所有基团可以任意被取代；R是可任选取代的烷基，可任选取代的芳基、C1-4烷基、卤素、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双个C1-6烷基取代的氨基、NHR21、N(R10)C(O)Ra或一个5-7元的氮杂环、该杂环可任选包含选自氧、硫或NR15的一个另外的杂原子；Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基；R4是一个可任选取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳环；R2是-(CR10R20)n’OR9、杂环基、杂环基C1-10烷基、C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1- 10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1,2,4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基基团可以被任意取代；n是一个具有1-10数值的整数；n’是0或一个具有1-10数值的整数；m’是1或2的整数；Z是氧或硫；R9是氢、-C(Z)R11或可任选取代的C1-10的烷基、S(O)2R18、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20各自独立选自氢或C1-4的烷基；R11是氢、C1-10的烷基、C3-7的环烷基、杂环基、杂环基C1-10的烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立选自氢或可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基-C1-4的烷基、或与它们所连接的氮一起形成5-7元的杂环，该杂环包含选自氧、硫或NR9的一个另外的杂原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4的烷基、卤取代-C1-4烷基或C3-7的环烷基；R18是C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳烷基；R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基或芳基；和R21是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中这些部分中每一个基团都可以被任意取代。
在结合本发明做具体参考中除另有定义外，在本发明中所使用的术语“可任选取代的”是指像卤素这样的基团，例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m是0,1或2，如甲硫基、甲亚磺酰基或甲磺酰基；氨基、单或双取代氨基，如在这NR7R17基团中；或所述R7R17可以与它们所连接的氮形成一个5-7元的环，该环任意包含一个选自O/N/S的另外的杂原子；C1-10烷基、环烷基或环烷基烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等或环丙基甲基；卤取代的C1-10烷基，如CF2CF2H或CF3；一个可任选取代的芳基，如苯基，或一个可任选取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，其中这些芳基部分也可以被卤素取代1-2次；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，单和双取代氨基，如在NR7R17基团中；烷基或CF3。
化合物式(Ⅰ)一般的合成方法如图式1所示。
图式中提供的合成方法是适合于生成具有各种不同的R1,R2和R4基团的化合物式(Ⅰ)，这些基团(应用适当保护的可任选的取代基)可反应获得在此所提出的相一致的反应式。在一定情况下去掉保护基得到已公开的化合物。一旦咪唑核生成，式(Ⅰ)的其它化全物用本领域熟知的一般功能基互变技术可以制得。例如，在嘧啶环中，通过与POX3或PX3反应，卤素可以置换OH，其中X是卤素；通过硫与适当的氧化剂的氧化反应C1-4烷亚磺酰基可以置换C1-4烷硫基；用一种适当的酰化试剂通过氮上的酰化反应N(R10)C(O)Ra可以取代NH(R10)；YC(O)Ra中的Y是任何离去基团。对R2或R4部分中其它更换基团，例如通过加热或有或没有金属氰化物如NaCN做催化剂条件下和在CH3OH中用NHR13R14使-C(O)NR13R14取代-CO2CH3；和如吡啶中用ClC(O)R3使-O(C)R3取代-OH；用一个异硫氰酸烷基酯或硫氰酸使-NHR10生成-NR10-C(S)NR13R14；用氯甲酸烷基酯反应使-NHR6生成NR6(O)OR6；用异氰酸酯处理(如HN=C=O或R10N=C=O)-NHR10可以生成-NR10C(O)NR13R14；用吡啶中的Cl-C(O)R3处理-NHR10可以生成-NR10C(O)R8；在乙醇中通过加热用H3NR3+OAc-使-C(NR13R14)SR3生成-C(=NR10)NR13R14；在一种惰性溶液如丙酮中，用R6-Ⅰ使-C(S)NR13R14生成-C(NR13R14)SR3；在无水乙醇中通过加热，用HNR13R14使-C(S)NH2生成-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氢)，用NH2CN使-C(=NR13R14)-SR3生成-C(=NCN)-NR13R14，也可选择在EtOH中用BrCN和NaOEt处理，使-C(=NH)-NR13R14可以生成-C(=NCN)-NR13R14；用(R8S)2C=NCN处理，-NHR10可以生成-NR10-C(=NCN)SR8；在吡啶中加热用ClSO2R3处理-NHR10可以生成-NR10SO2R3；用Lawesson’s试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷酰基-2,4-二硫醚]处理，-NR10C(O)R8可以生成-NR10C(S)R3；用三氟醋酸酐和碱可使-NHR6生成-NR10SO2CF3，其中R3、R6、R10、R13和R14如在此式(Ⅰ)所定义的。
R1、R2和R4基团的前体可以是应用一般功能团互变技术所互变的，其他R1、R2和R4基团。例如，式(Ⅰ)的一个化合物，其中R2是卤取代C1-10的烷基，通过和一种适当的叠氮化物的盐反应可以转变成对应的C1-10烷基N3衍生物，并且以后若需要还可还原成对应的C1- 10烷基NH2化全物，依次还可以与R18S(O)2X反应得到对应的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物，其中X是卤素(如氯)。
式(Ⅰ)可替代的一种化合物，其中R2是卤取代的C1-10烷基，能与一种胺R13R14NH反应生成相应的化合物C1-10烷基NR13R14，或与R18SH的碱金属盐反应生成对应的化合物C1-10烷基SR18。
在图式Ⅰ中一个式(Ⅱ)化合物与一个式(Ⅲ)化合物反应可以适当地制得式(Ⅰ)化合物，其中R是所有适当的基团，例如H、烷基、取代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或氨基，并且R2是同式(Ⅰ)定义的基团，或者是R2基团的前体，并且以后如果需要可以将R2的前体转化成所需的R2基团。适当的R2前体基团包括各种已知的保护基，尤其当R2是一个含氮的杂环，例如哌啶时。适合的保护基在许多参考书中都有描述，例如Protecting Groupsin Organic Synthesis,Greene TW,Wiley-Interscience，纽约，1981年。当R2是一个可任选取代的环烷基时，如4-羟基-环己基，前体化合物环己酮应可以使用，和然后还原成醇。
所生成的式(Ⅳ)化合物或者分离出，或者在适当碱性条件下与化合物式(Ⅴ)反应，生成化合物式(Ⅵ)，其中Ar是一个可任意取代的苯基，R4如化合物式(Ⅰ)所定义一样。加热化合物式(Ⅵ)和一个烯胺化(enaminating)试剂如一个化合物式(Ⅶ)，或者它的衍生物，如具有和DMFDMA类似结构和活性的试剂，MDFDMA包括三(二甲氨基)甲烷或叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷，或者任何其他已知有氨基化试剂作用的反应种类；最后生成化合物式(Ⅷ)、式(Ⅷ)可以分离或更优选和试剂式(Ⅸ)反应得到化合物式(Ⅰ)，其中Y和Z如式(Ⅸ)中所定义。
可用式(Ⅶ)试剂替代产生式(Ⅷ)的烯胺是将式(Ⅵ)化合物与甲酰化试剂反应，如甲酸酯或甲酰胺，生成1,3-二羰基化合物，当以互变异构的形式时，该羰基化合物类似于式(Ⅷ)化合物，当(Rb)2N=OR时，其中的R是烷基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基或甲硅烷基。当(Rb)2N=OR时，式(Ⅷ)化合物可直接与式(Ⅸ)试剂反应生成式(Ⅰ)化合物。
图式Ⅰ中，用在水溶液中制得的丙酮醛(式Ⅱ,R=H)和一个伯胺(式Ⅲ)在一种溶剂中反应生成式(Ⅳ)的亚胺化合物，这个反应过程是应用van Koten(参见Van der Poel和Van Koten,Synth.Commun,1978年，8卷，305页，所有公开的内容结合本专利作为具体参考)的改进方法作为一个例子。这一反应过程的合适的溶剂包括(但不限于)似醚的溶剂，如四氢呋喃(THF)、叔丁基甲基醚(TBME)、乙醚、乙腈(MeCN)、乙酸乙酯(EtOAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)。该反应需要约1分钟-约24小时的时间，优选时间是从约10-20分钟。该反应适合在大约0℃到室温温度范围内进行，或者如果需要可以提高温度至少到100℃完成反应。
式(Ⅳ)亚胺化合物可以溶解于溶剂中，加碱或不加碱情况下与式(Ⅴ)化合物反应生产式(Ⅵ)的化合物。对这个反应合适的碱为碳酸钾，或以下注明的那些碱及以下注明的包括DMF以及DMSO较合适的溶剂。该反应可以在0℃，室温或约65℃高温度下进行。
本发明另一个实例为式(Ⅳ)亚胺的在位制备，随后与式(Ⅴ)的异腈化合物反应得到式(Ⅵ)的咪唑。在此反应过程中，式(Ⅱ)的醛在适当的溶剂中与式(Ⅲ)的伯胺结合，并且在指定的反应时间，后亚胺化合物可认为已经生成，随后式(Ⅴ)的异腈和一适当的碱加进反应液中。适当的溶剂包括(但不限于此)乙腈、THF、MeCN、甲苯、EtOAc、DMF和DMSO以及它的混合物。该亚胺化物生成时间需要约5分钟到约6小时，优选时间是大约10-20分钟，该反应在0℃-60℃范围内进行。异腈加入之后，该反应一般需要在0℃到65℃温度下另外多反应2-24小时才能完成。该反应在无碱或有适当碱的存在下进行，包括并不限于包括无机和有机胺碱，如碳酸钾、碳酸钠、K3PO4、Na2HPO4，还包括无机和有机胺碱，像仲胺如吗啉、四氢吡咯、哌啶和叔胺，例如DBU或DBM，以及四甲基胍。
式(Ⅵ)咪唑在式(Ⅶ)试剂或类似结构和活性的试剂作用下可以转化成式(Ⅷ)的化合物。该过程包括在无任何溶剂或一种适当溶剂存在下，在高于70℃的温条下，将式(Ⅵ)化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)加热反应。适当的溶剂包括，但不限定于甲苯、乙醇、1-丙醇，2-丙醇、DMF和DMSO。与MDFDMA具有类似结构和活性的试剂包括三(二甲氨基)甲烷或叔丁氧基双(二甲氨)甲烷或具有氨基化试剂性质的其它反应化合物。在一些活性较强的氨基化试剂作用下，该反过程的温度可以低于上述的70℃反应温度。
可以分离或就地制备式(Ⅷ)的化合物并如图式1所示，可进一步反应。
在另一情况下，该反应包括在适当溶剂中和适当碱存在下(如果需要)，式(Ⅷ)化合物与式(Ⅸ)化合物发生反应。适当的溶剂包括(但不限于此)醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇、甲苯、单独或与醇、DMF、DMSO合用或者与上述试剂合用，当Y是NH时，可一般地获得做为一种酸的盐的式(Ⅸ)试剂如在碱作用下与式(Ⅷ)化合物发生反应。当Y是O或S时，该反应需要酸催化剂或碱催化剂。适当的碱包括(但不限于此)NaOMe、NaOEt、碳酸钾和KOH。大约25-110℃的反应温度适合于该转化，优选大于65℃的温度。
本发明另一个实例包括如同图式Ⅰ所表示的式(Ⅰ)咪唑在单一反应罐中的制备。上述提到的该反应条件一般适用一改进方法在一个反应罐中进行合成反应。将式(Ⅵ)化合物转变成式(Ⅷ)化合物需要无水条件。当使用做为水溶液出售的丙酮醛(Ⅱ,R=H)时，水容易引入到反应中，所以反应前丙酮醛中的水必须除去。完成由(Ⅳ)和(Ⅴ)向生成(Ⅵ)的转化，适当的脱水方法包括(但不限于下述方法)用过量的DMFDMA(约10个当量)和水反应，然后再与酮(Ⅵ)反应；用共溶剂如甲苯或醇共沸蒸馏除去水；加其它的干燥剂如MgSO4或原甲酸三乙酯。
合成实施例参考下述实施例进行描述的本发明，仅仅做为说明而并不认作对本发明的范围限制。除另有说明外，所有温度均指摄氏温度，所有溶剂均为高度纯净，而所有反应均在氩气压下的无水条件中进行的。
在这些实施例中，所有温度均指摄氏温度(0℃)。除非另有说明外，质谱是用快速原子轰击法在VG Zab质谱仪中测得的。1H-NMR(在下文“NMR”)光谱是用300MHz的Bruker AM 300光谱仪记录的。多倍峰表示如下S=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰和br表示一个宽峰的信号。Sat.表示饱和溶液，eq表示与主要反应物有关的试剂的克分子当量比。快速色谱法一般是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。实施例14-(2-氧代亚丙基)氨基-1-哌啶羧酸乙酯
向溶解于50毫升Et2O中的丙酮醛溶液(40％W/W水溶液，2.67毫升，3.15克，17.5毫摩尔)在室温下滴加4-氨基-哌啶羧酸乙酯(3.0毫升，3.01克，17.5毫摩尔)。20分钟后，反应液用50毫升的Et2O稀释，并用3×30毫升的水洗。反应液在真空下浓缩得到2.3克(58％)的亚胺产物，该产物用于下一步反应1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H,s),4.07(2H,q,J=7.1Hz)),4.04(2H,m),3.39(1H,m),3.02(2H,m),2.31(3H,s),1.65(4H,m),1.19(3H,t,J=7.1Hz).实施例(Ⅰa)用于以上所提到的合成反应的可替换条件包括MeCN做溶剂并且在0℃与反应试剂混合。实施例21-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基-4-(4-氟代苯基)-5-乙酰基咪唑
于室温下，向上述实施例1中所提到的亚胺化物(1.12克，4.95毫摩尔)溶解在9毫升DMF中所成的溶液加入α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基异腈(1.30克，4.50毫摩尔)和K2CO3(0.68克，4.95毫摩尔)。22小时后，反应液用75毫升EtOAc稀释并用3NHCl2×60毫升洗涤。合并水层，并用过量的固状K2CO3碱化直到发泡停止。水层转移到分液漏斗中并用2×75毫升EtOAc萃取。合并的有机层用3×50毫升水洗之后在真空状态下浓缩。浓缩物用CHCl3/己烷重结晶得到咪唑产物(1.05克，65％)，该产物用于下一步反应mp=118-19℃。IR(KBr)1691,1681,1640cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.74(1H,s),7.44(2H,m),7.14(2H,t,J=8.6Hz),5.00(1H,tt,J=3.7,12.1Hz),4.35(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),2.93(2H,m),2.18(2H,brd,J=12.9Hz),2.12(3H,s),1.80(2H,dq,J=4.2,12.4Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz)；13C NMR(CDCL3)d 191.00,164.74,161.45,155.31,149.77,137.39,131.46,131.35,126.99,115.63,115.34,61.59, 54.85, 43.29,33.40,30.45,14.63；13C NMR(CDCl3)δ191.00,164.75,161.45,155.31,149.77,137.39,131.46,131.35,126.99,115.63,115.35,61.59,54.85,43.29,33.40, 30.45,14.63；计算值C19H22N3O3F:C,63.5；H,6.2；N,11.7.实测值C,63.1；H,6.1；N,11.5.
上述反应的另一个可替换的步骤是标题的化合物按以下方法制备在室温下，向丙酮醛(40％w/w水溶液，3.97毫升，4.68克，25.94毫摩尔)溶解在34毫升DMSO所得的溶液逐滴加入4-氨基-哌啶羧酸乙酯(4.45毫升，4.47克，25.94毫摩尔)。10分钟后，加入α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基异腈(5.0克，17.3毫摩尔)和K2CO3(2.39克，17.3毫摩尔)。15小时后，用100毫升EtOAc稀释反应液并用2×10毫升的3N HCl洗涤。合并水层并用过量的固状K2CO3碱化直到发泡停止。将水层转移到分液漏斗中并用2×150毫升EtOAc萃取。合并的有机层用3×75毫升水洗并在真空下浓缩得到咪唑产物(4.65克，75％)，该产物下步反应备用。
用于该合成的可替换条件包括下列实例溶剂 碱/当量亚胺生成环加成亚胺生成的温度 的温度 时间DMF K2CO3/1.2室温 室温 15分钟DMF K2CO3/1.1室温 室温 15分钟DMF K2CO3/1.2室温 室温 20分钟DMF K2CO3/1.2室温 室温 17分钟DMF K2CO3/1.2室温 室温 80分钟DMF K2CO3/1.2室温 室温 75分钟DMF K2CO3/1.2室温 室温 6hDMF K2CO3/1.2室温 室温 2hDMF K2CO3/1.1室温 室温 85分钟DMF K2CO3/1.2室温 室温 12分钟DMF K2CO3/1.245℃ 45℃ 12分钟DMF K2CO3/1.260℃ 60℃ 14分钟DMF/MgSO4K2CO3/1.2 室温 室温 12分钟DMF K2CO3/1.2室温-40室温 12分钟℃，蒸馏DMF K2CO3/1.1 40℃ 40℃10分钟DMF K2CO3/1.25 0℃ 室温4hDMF K2CO3/1.2 0℃ 0℃2.33hDMF NaHCO3/1.3 室温 室温75分钟MeCN K2CO3/1.25室温 室温25分钟MeCN K2CO3/1.2 室温 室温5分钟MeCN K2CO3/1.2 室温 室温10分钟MeCN K2CO3/1.250℃ 室温15分钟MeCN K2CO3/1.2 0℃0℃145分钟DMSO K2CO3/1.25室温 室温15分钟THF 吗啉/3 室温 室温1hTHF K2CO3/1.2 0℃ 0℃145分钟甲苯 K2CO3/1.25室温 室温15分钟EtOAc K2CO3/1.0 室温 室温11分钟实施例31-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(3-N,N-二甲基氨基-反-1-丙烯酮)咪唑
将上述实施例2中制备的酮基咪唑(0.4克，1.11毫摩尔)溶解在4毫升DMSO和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.18毫升，0.16克，1.33毫摩尔)中，然后在90℃加热5.5小时。冷却反应液到室温然后在真空下利用Kugel-Rohr蒸馏法将溶剂蒸出。上面反应的残留物通过制备TLC用己烷/乙酸乙酯(1∶1)纯化并且洗脱两次得到褐色固状的标题化合物0.3克(65％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H,s),7.55(2H,m),7.48(1H,m),7.02(2H,t,J=8.7Hz),5.02(1H,d,J=12.6Hz),4.91(1H,m),4.30(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),2.99(3H,br s),2.89(2H,m),2.51(3H,br s),2.18(2H,d,J=12.1Hz),1.78(2H,dq,J=4.3,12.3Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz).实施例41-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-{2-(甲氨基)-4-嘧啶基}咪唑
向上述实施例2中制备的酮基咪唑(2.1克，5.85毫摩尔)溶解在10.5毫升1-丙醇中所得的溶液加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.32毫升，1.18克，9.94毫摩尔)，然后该溶液在100℃加热6小时。这时，TLC显示没有任何反应初始原料，然后加入N-甲基胍盐酸盐(0.96克，8.77毫摩尔)和NaOEt(21％W/W溶液，3.50毫升，3.05克，9.35毫摩尔)。18小时后，上述反应液冷却到室温，用40毫升水，50毫升3NHCl和50毫升EtOAc稀释。将水层和有机层分离，然后再用20毫升3N HCl洗涤有机层。合并后的水层用固体K2CO3碱化直到发泡停止。该水层用EtOAc(2×50ml)萃取。合并后的有机层用3×100毫升水洗，浓缩并且用EtOAc重结晶残留物得到1.24克(50％)的标题化合物mp=205-206℃；IR(KBr)3242,3110,1695,1588,1568,1532,1507cm- 1；1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H,d,J=5.0Hz),7.71(1H,s),7.44(2H,m),6.97(2H,t,J=8.7Hz),6.40(1H,d,J=5.0Hz),5.18(1H,m),4.83(1H,m),4.34(2H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),3.02(3H,d,J=5.0Hz),2.81(2H,m),2.19(2H,m),1.87(2H,dq,J=4.4,12.5Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ164.00,163.03,160.73,158.51,158.32,155.31,141.96,135.57,130.52,130.07,129.97, 125.01,115.39, 115.11,111.73,61.61,53.80,43.42,33.43,28.43,14.63；计算值C22H25N6O2F；C,62.2；H,5.9；N,19.8；实测值C,61.9,H,6.0；N,19.4.实施例(a)和(b)包括以下可替换的条件溶剂 DMFDMA温度碱嘧啶温度EtOH 85℃ NaOMe85℃DMF 100℃ NaOMe65℃实施例51-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟代苯基)-5-(2-(氨基)-4-嘧啶基)咪唑
向上述实施例2中制备的酮基咪唑(2.6克,7.24毫摩尔)溶解在15毫升DMF中所得的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.92毫升，1.72克，14.5毫摩尔)，然后将该溶液在120℃加热2小时。这时，TLC和HPLC显示没有任何反应初始原料，然后反应液冷却到95℃并且加入乙醇(30毫升)，盐酸胍(2.77克，28.95毫摩尔)和K2CO3(4.0克，28.9毫摩尔)。16小时后，HPLC显示反应完成并且将反应液冷却到室温用100毫升EtOAc稀释该反应液，再用2×150毫升3N HCl洗涤。合并水层并用过量的固体K2CO3碱化直到发泡停止。该水层转移到分液漏斗中并用2×150毫升的EtOAc萃取。合并的有机层加入Na2SO4和活性炭干燥，之后用硅藻土过滤，再于真空中浓缩。用EtOAc/MeOH/己烷重结晶该残留物得到米色的咪唑固体产物(0.9克，30％)。
mp=228-230℃；IR(KBr)3321,3157,1712,1658,1568,1507,1470,1437cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d,J=5.3Hz),7.71(1H,s),7.43(2H,m),7.00(2H,t,J=8.7Hz),6.50(1H,d,J=5.3Hz),5.16(2H,brs),4.74(1H,tt,J=3.7,12.0Hz),4.35(2H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),2.82(2H,t,J=12.5Hz),2.15(2H,d,J=12.5Hz),1.85(2H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ163.61,162.76,159.54,158.66,158.01,154.35,138.88,136.25,131.00,129.16,129.05,124.98,115.08,114.80,110.84,60.64,53.06,42.70,32.48,14.43；计算值C21H23N6O2F；C,61.4；H,5.7；N,20.5；实测值C,61.0,H,5.5；N.20.3.
实施例5(a)到(d)包括以下可替换的条件溶剂DMFDMA温度碱嘧啶温度EtOH90℃ NaOMe 80℃EtOH90℃ NaOMe 85℃DMF 120℃K2CO3/EtOH 95 ℃Toluene 115℃K2CO3/EtOH/IPA 80-90℃实施例61-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-{2-氨基-4-嘧啶基)咪唑
向前面实施例2中制备的酮基咪唑(1,4克，3.89毫摩尔)溶解在5毫升甲苯中所得的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.04毫升，0.93克，7.8毫摩尔)，然后该溶液在115℃加热4小时。此时，TLC和HPLC显示没有任何起始原料，接着该反应液冷却到80℃并且加入2-丙醇(25毫升)，盐酸胍(1.49克，15.6毫摩尔)和K2CO3(2.15克，15.6毫摩尔)。16.5小时后，HPLC显示该反应完成60％。加入乙醇(20毫升)并且继续在90℃加热反应24小时，此时HPLC显示没有任何氨基烯酮存留。此刻，加入KOH(2.19克，38.9毫摩尔)和水(10毫升)并继续在95℃加热反应8小时。将另一份KOH(2.2克，38.9毫摩尔)加入到上述反应液中。加热反应15小时后，再将另一份4.4克的KOH加入进去并加热48小时。将该反应液冷却到室温，用20毫升水稀释，将生成的固体过滤，用水(50毫升)和Et2O(50毫升)洗，最后干燥得0.44克(34％)米色固体状标题化合物
mp=199-200℃；IR(KBr)3471,3395,3314,3167,1635,1576,1566,1507,1460cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ8.20(1H,d,J=5.0Hz),7.98(1H,s),7.43(2H,m),7.12(2H,t,J=8.9Hz),6.81(2H,brs), 6.41(1H,d,J=5.0Hz),4.31(1H,m),2.97(2H,d,J=12.4Hz),2.45(2H,m),1.86(2H,m),1.74(2H,dq,J=3.7,11.8Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ163.67,162.70,159.47,158.68,158.33,138.64,135.79,130.98,128.98,128.88,125.05,115.05,114.77,110.96,53.84,45.39,34.08；计算值C18H19N6F·0.5H2O:C,62.2；H,5.8；N,24.2.实测值C,61.9；H,5.7；N,23.9.用另一个可替换的步骤，反应物溶解在1-PrOH中并在约95℃与DMFDMA一起加热，然后在95℃又与盐酸胍和K2CO3一起加热当嘧啶完全生成时，该反应液与过量的KOH一起加热直到产物生成完全。实施例72,2,6,6-四甲基-4-(2-氧代亚丙基)氨基哌啶
向丙酮醛(40％W/W水溶液，2.68毫升，3.16克，17.5毫摩尔)室温下溶解于30毫升TBME中所得的溶液逐滴加入2,2,6,6-四甲基-4-氨基-哌啶(2.0毫升，2.19克，14.0毫摩尔)。30分钟后，反应液用50毫升TBME稀释，并用3×25毫升水和25毫升盐水洗。该反应液在真空中浓缩得到亚胺产物2.1克(71％)，该产物以下反应备用1H NMR(CDCl3)δ7.64(1H,s),3.70(1H,tt,J=3.9,11.6Hz),2.34(3H,s),1.61(2H,dd,J=3.9,13.0Hz),1.32(2H,t,J=12.2Hz),1.21(6H,s),1.14(6H,s).实施例81-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-乙酰基咪唑
于室温下，向丙酮醛(40％W/W水溶液，7.56毫升，8.91克，49.5毫摩尔)溶解于90毫升DMSO中所得溶液逐滴加入2,2,6,6-四甲基-4-氨基-哌啶(9.24毫升，8.43克，65.4毫摩尔)。10分钟后，加入α-(对甲苯磺酰基)-4-氟苄基异腈(13.0克，44.95毫摩尔)和K2CO3(7.46克，53.95毫摩尔)。23小时后，该反应液用250毫升EtOAc稀释并用3N HCl 2×200毫升洗涤。合并水层并用过量固体K2CO3碱化直到发泡停止。将该水层转移到一分液漏斗中并用2×250毫升的EtOAc萃取。合并的有机层用3×100毫升的水洗并在真空下浓缩得到褐色油状物的标题化合物，再进一步用CHCl3/己烷重结晶mp=134-36℃；IR(KBR)3430,3144,1659,1653,1219cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.76(1H,s),7.43(2H,m),7.12(2H,t,J=8.7Hz),5.39(1H,tt,J=3.1,12.5Hz), 2.11(3H,s),2.10(2H,m),1.50(2H,t,J=12.2Hz),1.37(6H,s),1.22(6H,s)；13C NMR(CDCl3)δ190.77,164.69,161.41,149.79,137.42,131.47,131.36,127.03, 115.57,115.29,52.02,50.57,46.20,34.61,30.45,28.06.
用于该合成反应可替换的反应条件包括如下溶剂碱/当量亚胺生成环加成亚胺生成的温度 的温度 时间DMF K2CO3/1.25 室温 室温 15分钟DMF/甲苯K2CO3/1.15 室温至 室温 80分钟65℃(-H2O)DMF 无 室温 室温 15分钟DMF/EtOAc K2CO3/1.2 室温 室温 15分钟DMSOK2CO3/1.25 室温 室温 20分钟DMSO/甲苯 K2CO3/1.15 室温至 室温 35分钟55℃(-H2O)DMSO/ K2CO3/1.2 室温至 室温 40分钟(MeO)3CH 55℃(-H2O)DMSO 吗啉/1.3室温 室温 15分钟DMSO四氢吡咯/1.3 室温 室温 15分钟DMSO K2PO4/1.5 室温 室温 15分钟DMSO K2HPO4/1.5室温 室温 15分钟DMSO DBU/1.1 室温 室温 15分钟DMSO Na2CO3/1.2室温 室温 15分钟DMSO Na2HPO4/1.5 室温 室温 15分钟DMSO K2HPO4/3.0室温 室温 15分钟DMSO 吗啉/1.05 室温 室温 18分钟DMSO 吗啉/1.0 室温 室温 10分钟EtOAc吗啉/1.0 室温 室温 10分钟EtOAc K2CO3/1.0 室温 室温 12分钟EtOAc K2CO3/1.0 室温 50℃ 13分钟EtOAc K2CO3/1.0 室温 35℃ 15分钟EtOAc K2CO3/1.0 室温 40℃ 15分钟实施例91-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(3-N,N-二甲基氨基-反-1-丙烯酮)咪唑
将前面实施例8中制得的酮基咪唑(0.75克，2.18毫摩尔)溶解于10毫升甲苯和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.43毫升，0.39克，3.28毫摩尔)并在115℃加热20小时。将上面反应液冷却到室温并在真空下将溶剂蒸出。所余残留物通过一短硅胶柱并用EtOAc/MeOH(1∶1)洗脱，然后浓缩得到一种褐色固体状标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H,s),7.56(2H,m),7.46(1H,d,J=12.2Hz),7.01(2H,t,J=8.8Hz),5.32(1H,m),5.01(1H,d,J=12.6Hz),2.96(3H,brs),2.48(3H,brs),2.09(2H,dd,J=3.1,12.0Hz),1.44(2H,t,J=12.3Hz),1.31(6H,s),1.17(6H,s).实施例101-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-{2-(甲氨基)-4-嘧啶基)咪唑
向前面实施例8所制备的酮基咪唑(8.0克，23.3毫摩尔)溶于100毫升DMSO中所得的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(6.19毫升，5.55克，46.6毫摩尔)，然后该溶液在100℃加热16小时。此时，HPLC显示没有任何起始原料并且加入盐酸胍(4.45克，46.6毫摩尔)和K2CO3(6.44克，46.6毫摩尔)在100℃继续加热。9小时后，反应液冷却到室温，用100毫升水、DMSO和MeOH稀释，最后过滤。用200毫升EtOAc和400毫升水稀释该滤液。分离有机层和水层，并将水层用3×200毫升EtOAc萃取。合并有机层并用3×100毫升水洗。有机层再用50毫升盐水洗，用Na2SO4和活性炭干燥，浓缩并且残留物用EtOAc/己烷重结晶得到3.3克(36％)的标题化合物mp=221-22℃；IR(KBr)3345,3319,3155,1645,1562cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d,J=5.1Hz),7.72(1H,s),7.45(2H,m),7.00(2H,t,J=8.7Hz),6.49(1H,d,J=5.2Hz), 5.30(1H,tt,J=3.2,12.6Hz),5.12(2H,brs),2.04(2H,dd,J=3.2,12.4Hz),1.48(2H,t,J=12.3Hz),1.24(6H,s),1.17(6H,s)；13C NMR(DMSO-d6)δ163.67,162.72,159.49,158.77,158.49,138.68,135.43,130.92,128.93,128.82,125.14,115.09,114.81,111.00,50.81,48.67,44.74, 34.06,28.11.计算值C22H22N6F:C,66.98；H,6.90；N,21.30.实测值C,67.37；H,6.88；N,21.39.
以上反应可替换的条件包括如下溶剂 DMFDMA温度 碱 嘧啶温度DMF 100℃ K2CO3120℃DMSO100℃ K2CO3100℃DMSO100℃ KOH 100℃1-PrOH 100℃ KOH/H2O100℃EtOH85℃NaOMe85℃2-PrOH 85℃NaOMe85℃除以上列举的那些外还有另一可替换的反应步骤，该标题化合物用下面方法制备于室温下向丙酮醛(40％W/W水溶液，5.82毫升，6.85克，38.04毫摩尔)溶于70毫升DMSO中所得的溶液加入2,2,6,6-四甲基-4-氨基-哌啶(6.52毫升，5.94克，38.04毫摩尔)。15-20分钟后，加入α-(对甲苯磺酰基)-4-氟苄基异腈(10克，34.6毫摩尔)和K2CO3(5.02克，36.3毫摩尔)。19小时后，HPLC溶液分析显示6.79克(57％)的酮基咪唑(实施例8中的标题化合物)已经生成并且反应已经完成。向反应液中加入30毫升甲苯，真空下蒸去甲苯时反应液在65℃下加热。加入甲苯再蒸出，这样重复两次以上。加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(9.2毫升，8.24克，69.2毫摩尔)并且反应液在100℃加热。2小时后，HPLC显示没有发生反应，所以将另外一份9.2毫升DMFDMA加入进去，反应15小时后又一份5毫升的DMFDMA加入并加热1小时。加入盐酸胍(6.61克，69.2毫摩尔)和K2CO3(9.56克，69.2毫摩尔)并在100℃加热反应6.75小时，在HPLC上显示出反应已完成。冷却到室温以后，反应液通过一硅藻土过滤，然后用250毫升EtOAc稀释，再用4×200毫升3N HCl洗涤。合并水层并用固体KOH碱化到pH=14。将合并的水层转移到分液漏斗中并且用3×200毫升EtOAc萃取。将合并有机层先用3×100毫升3N KOH溶液洗后用50毫升盐水洗，用Na2SO4和活性炭干燥，通过硅藻土漏斗过滤最后在真空中浓缩。残留物溶解在50毫升MeOH中，结晶形成，将结晶过滤并用100毫升EtOAc洗涤得到褐色固体的标题化合物(4.89克，36％)。实施例111-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-乙酰基咪唑
向4-氨基-哌啶羧酸叔丁基酯(0.95克，4.75毫摩尔)溶解于40毫升Et2O所得溶液于室温下加入丙酮醛(40％W/W水溶液，0.94毫升，1.11克，6.17毫摩尔)。反应1.75小时后，将反应液倒入分液漏斗，用30毫升Et2O和10毫升EtOAc稀释，后用2×10毫升的水洗涤。将有机层在真空中浓缩并且浓缩物用10毫升DMF稀释，将α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代-苄基异腈(1.37克，4.75毫摩尔)和K2CO3(0.72克,5.23毫摩尔)加进去。反应16小时后，该反应液用100毫升水稀释并且用2×40毫升EtOAc萃取。将合并的有机层用3×40毫升10％HCl溶液洗涤。将合并的水层用过量的NaHCO3固体中和，然后用20毫升10％KOH碱化。上述水层转移到分液漏斗中并用3×30毫升的EtOAc萃取。合并的有机层在真空下浓缩得到咪唑产物(0.5克，27％)1H NMR(CDCl3)δ7.74,7.44(2H,m),7.13(2H,t,J=8.6Hz),4.97(1H,tt,J=3.7,12.0Hz),4.29(2H,m),2.88(2H,m),2.15(2H,m),2.11(3H,s),1.78(2H,dq,4.2,12.2Hz),1.48(9H,s).实施例121-苄基-4-(2-氧代亚丙基)氨基哌啶
室温下向丙酮醛(40％W/W水溶液，0.49毫升，0.57克，3.19毫摩尔)溶解于10毫升Et2O中所得的溶液逐滴加入4-氨基-1-苄基哌啶(0.5毫升，0.46克，2.45毫摩尔)。反应20分钟后，反应液用40毫升Et2O稀释并用2×5毫升水洗。将该反应液在真空下浓缩得到所需的亚胺产物，该亚胺产物下一步反应备用1H NMR(CDCl3)δ7.62(1H,s),7.29(5H,m),3.53(2H,s),3.28(1H,m),2.91(2H,m),2.38(3H,s),2.15(2H,m),1.84(2H,m),1.69(2H,m).实施例131-(1-苄基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-乙酰基咪唑
在0℃向前述实施例12中所描述的亚胺(假设实施例12中为100％的收率，0.64克，2.44毫摩尔)溶解于5毫升DMF中所得溶液加入α-(对甲苯磺酰基)-4-氟苄基异腈(0.85克，2.93毫摩尔)和K2CO3(0.40克，2.93毫摩尔)。上述溶液在0℃搅拌2小时，然后用15小时逐渐加热到室温。用70毫升EtOAc稀释该反应液并用100和50毫升水洗。有机层用2×55毫升3N HCl酸化。水层合并后用固体NaHCO3中和并用30毫升10％KOH碱化。将上述水层转移到分液漏斗中，用2×50毫升的EtOAc萃取并在真空下浓缩得到标题化合物(0.38克，41％)，该化合物下步反应备用1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H,s),7.43(2H,m),7.27(5H,m),7.11(2H,t,J=8.6Hz),4.80(1H,tt,J=3.9,11.8Hz),3.55(2H,s),3.02(2H,d,J=11.9Hz),2.16(2H,m),2.10(3H,s),1.94(2H,m).实施例141-(1-苄基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-{2-(氨基)-4-嘧啶基}咪唑
向前面实施例13中制备的酮基咪唑(0.38克，1.01毫摩尔)溶于5毫升EtOH所得的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.4毫升，0.36克，3.02毫摩尔)并且该溶液在90℃加热反应3小时。3小时后，将另一份1毫升DMFDMA加入并再加热3小时。此时，TLC显示没有任何起始原料出现并且将反应液冷却到70℃然后加入盐酸胍(0.19克，2.02毫摩尔)和NaOMe(25％W/W溶液，0.46毫升，0.44克，2.02毫摩尔)。15小时后，另加入N-甲基盐酸胍(0.19克，2.02毫摩尔)和NaOMe(25％W/W溶液，0.46毫升，0.44克，2.02毫摩尔)并在75℃加热24小时。将该反应液冷却到室温，用50毫升水稀释并用2×50毫升EtOAc萃取。将合并的有机物浓缩并且浓缩物用EtOAc重结晶得到0.2克(47％)标题化合物1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H,d,J=5.2Hz),7.76(1H,s),7.44(2H,m),7.33(5H,m),7.01(2H,t,J=8.6Hz),6.50(1H,d,J=5.2Hz),5.17(2H,brs),4.54(1H,m),3.53(2H,s),3.02(2H,m),2.09(6H,m).
用上述化合物类似方法制备另一些化合物包括如下实施例155-(2-苯基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑实施例161-[1-(羰乙氧基)哌啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-5-[[2-(3-苄氧基)苯氨基]嘧啶-4-基]咪唑实施例171-[1-(羰乙氧基)哌啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-5-[[2-(4-苄氧基)苯氨基]嘧啶-4-基]咪唑实施例181-(哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-(3-三氟甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基)咪唑实施例191-(哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(3,4-二氟苯基)-氨基]嘧啶-4-基)咪唑上述充分公开了本发明所包括的它的优选的实施例。在此特别公开的实施例的修饰和改进都包括在下述权利要求范围内。不用进一步的解释，可以相信本领域技术人员可以充分利用本发明。因此本发明的实施例将仅仅做为例证来分析的并且在任何方面均不限制本发明的范围。本发明所要求的独占性或特权的实施例定义如下。
权利要求
1．制备式(Ⅰ)化合物的方法
其中R1为一个可任选取代的嘧啶-4-基环；R4为一个可任选取代的苯基，萘-1-基或萘-2-基或杂芳环；m是0，或1或2的整数；m’为具有1或2数值的整数；R2是-(CR10R20)n’OR9、杂环基、杂环C1-10烷基、C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1,2,4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环和杂环烷基可以任意被取代。n为具有1-10数值的整数；n’是0或具有1-10数值的整数；Z是氧或硫；R3是杂环基、杂环C1-10烷基或R8；R6是氢、药学上可接受的阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、芳酰基或C1-10链烷酰基；R8是C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中可以任意取代的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；R9是氢、-C(Z)R11或可任选取代的C1-10烷基、S(O)2R18、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立为选自氢或C1-4烷基基团；R11是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立为氢或可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基C1-4烷基、或与它们所连接的氮形成5-7元杂环，该杂环可任选包括从氧、硫或NR9选出的一个另外的杂原子；R16是C1-4烷基、卤取代的C1-4烷基或C3-7环烷基；R18是C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳烷基；和R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基或芳基；该方法包括a)下式化合物
其中Rb为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环或杂环烷基，可任选取代上述所有基团；R为在R1上像式(Ⅰ)定义的一个取代基团，或为任选取代的烷基或芳基基团；和R2和R4为同式(Ⅰ)中所定义的基团；和下式化合物反应
其中Z为N(Rd)2、SRe、ORe或Rd，Rd独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基；可任选取代上述所有基团；Re为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，可任选取代上述所有基团；Y是O、S或NH；得到式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
2．根据权利要求1的方法，其中所述反应是在约25℃-约110℃温度下进行。
3．根据权利要求1的方法，其中所述反应用的溶剂是醇、甲苯、DMF、DMSO或其混合物。
4．根据权利要求1的方法，其中所述Y在式(Ⅸ)中为NH。
5．根据权利要求1的方法，其中所述反应使用的碱是NaOMe、NaOEt、碳酸钾或氢氧化钾。
6．下式化合物
其中Rb为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环或杂环烷基，可任选取代上述所有基团；R为任选取代的烷基、任选取代的芳基、卤素、羟基、巯基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-10烷基取代的氨基、NHR21、N(R10)C(O)Ra或一个N-杂环、该杂环为5-7元环，并任选包含选自氧、硫或NR15的一个另外的杂原子；Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基；R4是可任选取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳环；R2是-(CR10R20)n’OR9、杂环基、杂环基C1-10烷基、C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1- 10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1,2,4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基可以被任意取代；n是具有1-10数值的整数；n’是0或一个具有1-10数值的整数；m’为1或2的整数；Z是氧或硫；R9是氢、-C(Z)R11或可任选取代的C1-10的烷基、S(O)2R18、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基-C1-4的烷基；R10和R20各自独立选自氢或C1-4的烷基；R11是氢、C1-10的烷基、C3-7的环烷基、杂环基、杂环基C1-10的烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立选自氢或可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基C1-4的烷基、或与它们所连接的氮一起形成5-7元的杂环，该杂环任选包含从氧、硫或NR9中选出的一个另外的杂原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4的烷基、卤取代-C1-4烷基或C3-7的环烷基；R18是C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳烷基；R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基或芳基；和R21是烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中这些基团中每一部分都可以被任意取代。
7．根据权利要求6的化合物，其中R4为4-氟苯基，和R2为一个任选取代的杂环、C1-10烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基。
8．根据权利要求7的化合物，其中R为C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或氨基。
9．根据权利要求1的方法，其中制备式(Ⅷ)化合物是通过下式化合物
其中R、R2和R4如上述定义；和下式化合物反应
其中Ra为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环或杂环烷基，可任意取代上述所有基团；和Rb为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，可任意取代上述所有基团；得到式(Ⅷ)的化合物。
10．根据权利要求9的方法，其中所述化合物和二甲基甲酰胺dimethyl，三(二甲基氨基)甲烷，叔丁氧基双-(二甲氨基)甲烷，或任何合适的烯胺化试剂，任选在一种溶剂存在下加热。
11．根据权利要求10的方法，其中所述任选溶剂是甲苯、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、DMF或DMSO或其混合物。
12．下式化合物
其中R为任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、卤素、羟基、巯基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-10烷基取代的氨基、NHR21、N(R10)C(O)Ra或一个N-杂环、该杂环为5-7元环并且任意包含选自氧、硫或NR15的一个另外的杂原子；Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基；R4是可任选取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳环；R2是-(CR10R20)n’OR9、杂环基、杂环基C1-10烷基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1,2,4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基可以被任意取代；n是具有1-10数值的整数；n’是0或一个具有1-10数值的整数；m’为具有1或2数值的整数；Z是氧或硫；R9是氢、-C(Z)R11或可任选取代的C1-10的烷基、S(O)2R18、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基-C1-4的烷基；R10和R20各自独立选自氢或C1-4的烷基；R11为氢、C1-10的烷基、C3-7的环烷基、杂环基、杂环基C1-10的烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立选自氢或可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的芳基C1-4的烷基、或与它们所连接的氮一起形成5-7元的杂环，该杂环任选包含从氧、硫或NR9中选出的一个另外的杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4的烷基、卤取代-C1-4烷基或C3-7的环烷基；R18为C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳烷基；R19为氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基或芳基；和R21为烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中可以任意取代这些基团每一部分。
13．根据权利要求12的化合物，其中R4为4-氟苯基、和R2为一任选取代的杂环、C1-10烷基C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基。
14．根据权利要求13的化合物，其中R为C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或氨基。
15．根据权利要求9的方法，其中制备式Ⅵ的化合物是通过下式化合物
其中R和R2为如式(Ⅰ)所定义的基团，和式(Ⅴ)化合物和适当碱反应
其中Ar为一任选取代的芳基；和R4为如式(Ⅰ)中所定义的基团；得到式(Ⅵ)的化合物。
16．根据权利要求15的方法，其中就地制备式(Ⅳ)的亚胺化合物是通过和式(Ⅴ)化合物反应实现的。
17．根据权利要求16的方法，其中所生成的亚胺化合物是通过如下述定义的式(Ⅱ)化合物
其中R是如按照权利要求1中所定义的与式(Ⅲ)的化合物反应得到的，R2NH2(Ⅲ)其中R2是如式(Ⅰ)中所定义的。
18．根据权利要求16的方法，其中所述亚胺的生成使用的溶剂为THF、MeCN、甲苯、EtOAc、DMF、DMSO或其混合物。
19．根据权利要求16的方法，其中所述亚胺的生成是在约0℃-约65℃温度条件下进行的。
20．根据权利要求16的方法，其中所述反应可以任意包括一种碱，该碱可以是碳酸钾、碳酸钠、K3PO4、K2HPO4、Na2HPO4，仲和叔胺碱或四甲基胍。
全文摘要
本发明涉及一种采用新的环加成反应来合成具有4－芳基,5－嘧啶杂环的咪唑衍生物的新方法。
文档编号C07D403/04GK1209128SQ96180018
公开日1999年2月24日 申请日期1996年12月20日 优先权日1995年12月22日
发明者J·斯斯克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司