专利名称：一种合成恩替卡韦的中间体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种恩替卡韦的中间体及其制备方法和应用。
背景技术：
恩替卡韦(Entecavir) —种2'-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2_氨基-9- [ (1S，3R，4S) -4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]_1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物。其分子结构式如下
权利要求
1.一种合成恩替卡韦的中间体化合物，其化学结构如下
2.权利要求1的中间体化合物，其制备方法步骤如下一、环戊二烯钠的制备二、(1S，2R)-2-[ (4-甲氧基苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇的制备三、(1S，2R，3S，5R)-2_K4-甲氧基苄氧基)甲基]_6_氧杂二环[3.1.0]己_3_醇的制备四、(1S，2R，3S，5R)-3-苄氧基-2- [ (4-甲氧基苄氧基)甲基]_6_氧杂二环[3. 1.0] S 烷的制备。
3.权利要求1的中间体化合物，其制备方法步骤如下
4.权利要求1的中间体化合物，其制备方法步骤如下其中，环戊二烯钠的制备，步骤如下用环戊二烯二聚体为原料，裂解得到环戊二烯，用钠砂制备环戊二烯钠，或用氢化钠制备环戊二烯钠；(1S，2R) -2-[(4-甲氧基苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇的制备，步骤如下1-氯甲基-(4-甲氧基)苯甲基醚和环戊二烯钠反应，再加入(-)_ 二异松菔烯基甲硼烷，氢氧化钠和过氧化氢；(1S，2R，3S，5R)-2_K4-甲氧基苄氧基)甲基]_6_氧杂二环[3. 1.0]己_3_醇的制备， 步骤如下(1S，2R) -2-[ (4-甲氧基苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇在乙酰丙酮氧钒存在下和叔丁基过氧化氢反应；(化，21 ，35，510-3-苄氧基-2-
_6_氧杂二环[3. 1.0]己烷的制备，步骤如下在4-甲氧基溴苄和四丁基碘化铵存在下，氢化钠和(1S，2R，3S， 5R)-2-[(4-甲氧基苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己_3_醇反应。
5.权利要求1的中间体化合物，其制备方法步骤如下 环戊二烯钠的制备在IOOmL单口烧瓶中加入50mL环戊二烯二聚体，缓慢升温到180°C左右。然后常压下蒸馏，使分留柱使分馏柱顶上的温度保持在41 42°C，用冰盐浴冷却馏出液，收集得到约30mL无色透明环戊二烯，备用；(1)用钠砂制备环戊二烯钠取干燥后的IOOmL三口烧瓶，在氮气的保护下加入钠砂适量(0. 55gNa,23. 9mmol)，用无水四氢呋喃洗涤钠砂三次，然后加入25mL无水四氢呋喃，冰盐浴冷却反应液到-10°C左右，搅拌下滴加上面制备的环戊二烯3. Og(滴加时间不得低于30分钟)，在-10°C下搅拌1 小时，得到红色的环戊二烯钠，备用；(2)用氢化钠制备环戊二烯钠取干燥后的IOOmL三口烧瓶，在氮气的保护下加入氢化钠(60%，分散于液状石蜡)0. 96g (24. Ommol)，加入25mL无水四氢呋喃，冰盐浴冷却反应液到_10°C左右，搅拌下滴加上面制备的环戊二烯3. Og (滴加时间不得低于30分钟)，在-10°C下搅拌1小时，得到红色的环戊二烯钠，备用；(lS,2R)-2-[(4-甲氧基苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇的制备取干燥过后的500mL三口烧瓶在氮气的保护下，加入4. 5g(24. lmmol) 1-氯甲基-(4-甲氧基)苯甲基醚、40ml无水四氢呋喃，磁力搅拌，冷却反应液温度约_78°C，用一次性注射器吸取上面制备的环戊二烯钠到恒压漏斗中，慢慢滴加到反应瓶中，滴加过程始终维持反应体系的温度在_65°C _78°C，滴加完毕后继续反应1小时，停止反应，将反应液倾倒入160mL戊烷和SOmL冰水混合物中，不断搅拌后溶液分层，分液，收集有机层并用冰水混合物洗涤两次。有机层在0°C以下用无水硫酸镁搅拌干燥，迅速过滤，滤液在0°C以下减压浓缩，得到的黄色油状物加入40mL冷的无水四氢呋喃，冷却反应液至_78°C，待温度稳定后，滴加7. 40g(25mmol) (_) _ 二异松菔烯基甲硼烷和40ml无水四氢呋喃形成的悬浊液，滴加完毕后缓慢升温到-10°C，在此温度下搅拌反应48h，停止反应，加入IOmL甲醇，缓慢加入 IOml (0. 03mol) 3mol/L的氢氧化钠水溶液，保证滴加过程反应液温度不超过5°C，然后缓慢滴加IOml (0. 03mol) 30%的过氧化氢水溶液，保证滴加过程反应液温度不超过12°C，反应液继续反应1小时，维持体系温度在0°C 10°C，TLC(石油醚乙酸乙酯=4 1)检测反应原料基本消失后，加入50ml饱和的亚硫酸氢钠溶液淬灭多余的过氧化氢，搅拌30分钟后， 加入50ml的饱和氯化钠溶液和50ml的乙醚，搅拌10分钟，分出有机层，水层用适量乙醚萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化 (梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后石油醚乙酸乙脂=3 1)，得到黄色油状物3.58g， 收率63. 5% ；(1S，2R，3S，5R)-2_K4-甲氧基苄氧基)甲基]_6_氧杂二环[3. 1.0]己_3_醇的制备叔丁基过氧化氢无水溶液的配制取20ml 70 %的叔丁基过氧化氢溶液与34mL 二氯甲烷混合，小心摇动烧瓶使混合充分，静置分层，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用；取干燥的IOOmL三口烧瓶，在氮气保护下，加入1. Ig (4. 69mmol) (IS, 2R)-2-[ (4-甲氧基苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇，1.2g(4.69mm0l)乙酰丙酮氧钒和30mL无水二氯甲烷， 磁力搅拌，30min内滴完上面制备的3. 2mL 3mol/L叔丁基过氧化氢的二氯甲烷溶液，控制反应液温度不超过20°C，搅拌15小时，TLC(石油醚乙酸乙酯=3 1)检测原料点基本消失后，冷却反应液至0°C，慢慢滴加IOmL饱和亚硫酸钠水溶液，控制反应液内温在20°C 以下，滴加完毕后在室温下搅拌2小时，分出有机层，水层用适量二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂石油醚乙酸乙脂=4 1)，得到淡黄色油状物0.82g，收率70.0% ；(化，21 ，35，510-3-苄氧基-2-
_6_氧杂二环[3. 1.0]己烷的制备取干燥后的IOOmL三口烧瓶，在氮气的保护下加入3. 5g(88mmol)氢化钠(60%， 分散在矿物油中)和20mL无水四氢呋喃，磁力搅拌，慢慢滴加llgG4mmol) (1S，2R，3S， 5R)-2-K4-甲氧基苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己_3_醇的IOmL无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温下搅拌2小时，再升温至40°C搅拌3小时，冷却反应液到室温后， 加入13ml (88mmol)4-甲氧基溴苄和^ig(10. 8mmol)四丁基碘化铵，继续室温搅拌6小时， TLC(石油醚乙酸乙酯=4 1)检测反应原料基本消失，然后加入IOmL无水乙醇破坏反应液，搅拌15分钟，减压蒸掉溶剂，分别加入乙酸乙酯和水各20mL洗涤，分出有机层，水层用适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化 (洗脱剂石油醚乙酸乙脂=5 1)，得到白色或类白色固体12. 3g，即目标化合物，收率 75. 6%。
6.权利要求1的中间体化合物在制备恩替卡韦中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种合成恩替卡韦的中间体化合物，其制备方法步骤如下一、环戊二烯钠的制备二、(1S，2R)-2-[(4-甲氧基苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇的制备三、(1S，2R，3S，5R)-2-[(4-甲氧基苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇的制备四、(1S，2R，3S，5R)-3-苄氧基-2-[(4-甲氧基苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷的制备。
文档编号C07D303/24GK102491960SQ20111035794
公开日2012年6月13日 申请日期2011年11月16日 优先权日2011年11月16日
发明者李国栋, 杨喜鸿, 邱炳林, 陈仕魁 申请人:福建广生堂药业股份有限公司