专利名称：一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种α，β - 二氨基酸衍生物及其合成方法和应用。
背景技术：
α , β-二氨基酸衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构，在许多海洋生物和天然抗生素结构中均含有此类骨架结构。例如，在抗肿瘤药博来霉素 (bleomycins)和培洛霉素(ρ印lomycin)以及治结核病药紫霉素(Viomycin)等众多药物结构中均有此类骨架结构。α，β-二氨基酸衍生物也可用于合成众多其他抗肿瘤药物， 抗生素，抗真菌药物。另外，α，β-二氨基酸衍生物可以用作配体(Inorg. Biochem. 1995， 57,279.)及合成砌块来合成一系列具有生物活性的化合物。此外，其与金属具有很强的螯合作用，而其这一性质为构建新的抗癌药物提供了广阔的空间和前景(Angew. Chem.，Int. Ed. 2005，44，927. Inorg. Biochem. 1994，55，235.)。鉴于α，二氨基酸衍生物的重要作用，发展具有结构多样性和官能团多样性的α，β-二氨基酸类化合物显得尤为重要。近年来，虽然发展了一系列不同的路线和合成方法，但是这些路线和合成方法或步骤长、成本高、产率低、操作及后处理烦琐 (Tetrahedron Lett. 2003,44,4865 ；Tetrahedron Lett. 1996,37,2261 ；Org. Lett. 2004,6, 213.)，或反应底物局限性大，底物合成纯化中环境效益明显降低(J.Am. Chem. Soc.，2011， 133(22)，pp 8428-8431)，因此其经济价值和环境效益不高。可以说，具有两个相邻手性中心并且具有结构多样性或易于实现官能团转化的α，β-二氨基酸衍生物，现在仍然是有机合成化学家面临的一大难题和挑战。故而，寻找及发展一种成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、后处理简单、操作安全并且环境效益高的合成方法就显的十分重要。本发明克服了现有技术α，β - 二氨基酸衍生物制备方法中所存在的底物普适性差、成本高且环境不友好等不足，提出了一种α，β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用，本发明合成方法具有环境友好、低成本、高收率、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、操作安全简单等优点。本发明提出了一种具有高非对映选择性、高对映选择性的新型 α，二氨基酸衍生物，具有抗癌活性和结构多样性，适用于抗肿瘤、抗生素、抗真菌药物的制备应用。
发明内容
本发明提出了一种α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、苯胺、醛酸酯为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以4Α分子筛为吸水剂，经过一步四组分反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如下反应式(1)所示
权利要求
1. 一种α，二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、苯胺、醛酸酯为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以4Α分子筛为吸水剂，经过一步四组分反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如下反应式(1)所示
2.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸结构如下式(2)所示
3.根据权利要求1所述的α，β- 二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属路易斯酸是能够催化重氮分解的金属化合物，包括金属铑类，金属铜类，金属钯类，金属钌类，金属锇类，金属铱类，金属钴类，金属铁类，金属镍类，金属钼类；所述有机溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯。
4.根据权利要求1所述的α，β- 二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为醛酸酯苯胺重氮化合物手性磷酸金属路易斯酸=1. 0 (1. 0-2. 2) (1. 1-2. 0) (0. 02-0. 05) (0. 01-0. 02)。
5.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述4Α分子筛的加入量为500-1000mg/mmol ；所述有机溶剂的加入量为10-30ml/mmol。
6.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤将所述苯胺，醛酸酯，4Α分子筛，金属路易斯酸和手性磷酸溶于所述有机溶剂中，然后加入重氮化合物的有机溶剂溶液，于0-40°C下反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物。
7.根据权利要求1所述的α，β- 二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，对所述反应得到的α，β-二氨基酸衍生物进行分离纯化。
8.根据权利要求7所述的α，二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化的方法为用乙酸乙酯石油醚体积比为1 15 1 10的流动相进行柱层析。
9.一种根据权利要求1合成方法所得到的所述α，β - 二氨基酸衍生物，其特征在于，金属路易斯酸手性磷醆所述α，β - 二氨基酸衍生物如下结构式(3)所示
10.权利要求9所述的α，β-二氨基酸衍生物在制备抗肿瘤、抗生素、抗真菌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、苯胺、醛酸酯为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物。本发明合成方法具有高原子经济，高选择性，高收率的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明α，β-二氨基酸衍生物具有抗癌活性和结构多样性，适用于抗肿瘤、抗生素、抗真菌药物的制备应用。
文档编号C07C229/36GK102432485SQ20111035797
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月11日 优先权日2011年11月11日
发明者周静, 孙照栓, 张霞, 杨琍苹, 胡文浩, 荆常诚, 钱宇 申请人:华东师范大学