一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成、高活性生物药物中间体合成研究技术领域，具体是一种苯 甲腈衍生物的合成方法，即2-(2-羟乙基）-苯甲腈及其衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 腈类化合物是非常重要的化工原料，广泛应用于化工、医药、农药和生物等领域， 在合成纤维和塑料，电镀、钢的淬火等工业上也有着及其重要的作用。在本发明中，具体 所合成的化合物为2-(2-羟乙基）-苯甲腈及其衍生物是合成药物[邻-铋（杂环）芳 基]-[2_(间-双（杂环）芳基-吡咯烷-1-基]-甲基酮的重要中间体，该药物被用作食 欲素受体的拮抗剂，在生物体的新陈代谢中发挥着重要的作用。同时，该化合物也是合成 2_(硫基）烟碱及（S)-2-(吡啶-4-氨基）丙醇的重要原料。其中前者被用作为11HSD1 的抑制剂，11HSD1是糖尿病和代谢性综合症的新药靶点，目前在医药和临床均被广泛使 用。后者作为制备凝血酶抑制剂的药物中间体，在医药方面被广泛应用，凝血酶抑制剂作为 治疗血液凝固和心血管疾病的重要药品，也广泛应用于临床治疗。总之，通过我们的合成方 法制备的2-(2-羟乙基）-苯甲腈及其衍生物是非常重要的医药中间体。
[0003] 在合成腈类化合物方面，国内外有很多化学工作者对此进行了研究，几乎每一年 都有类似的研究被报道。在合成腈类化合物的研究当中，底物是十分具有广泛性的，但是在 合成方法上也存在一些不足。在2010年和2012年分别报道从卤代甲苯和醛类化合物出 发，均以叠氮化钠作为氮源来合成氰基，虽然产率均能达到90%以上，但是需要用毒性较高 的叠氮化钠。2013年，M.Bhanage小组以苯甲醇作为底物，甲酸铵作为氮源，从而实现了将 醇类化合物转化为具有氰基的腈类化合物的研究，但是该合成方法需要在较高的温度下进 行且反应时间较长。2014年国外某化学小组提出了合成2-(2-羟乙基）-苯甲腈及其衍生 物的路线，但是合成路线较长，需要4步才能完成。
[0004] 在国内，北京大学的焦宁课题组在此方面的研究尤为突出，2012年他们发展了从 甲苯出发，在Cu的促进下合称了腈类化合物，随后他们又尝试了以具有芳基的烯烃为原料 来合成氰基，以三甲基硅基叠氮为氮源，并取得了较高的收率。在此之后，他们也从炔基出 发合成了氰基，产率也高达80%以上；但是，此反应产生的副产物较多，不符合原子经济性 的理念。随后他们又研究了从具有含杂原子的杂环化合物出发来合成。但是，就合成底物 来说，他们仍然没有突破之前所报道的一些，这对于工业上的应用具有一定的局限性。
[0005] 纵观上述所提到的合成方法的报道，均存在一些需要改进的地方，如对环境污染 严重、反应底物不够广泛、反应步骤较多、副产物多和反应条件苛刻等。虽然反应底物有芳 烃类化合物、醛类、醇类、杂环类等，但是从醚类化合物出发合成腈类化合物却仍无先例。并 且，在我们不断实验中探索发现，此合成方法同样适用于苯甲醛类化合物直接制备苯甲腈 类化合物。因此，本发明在应用于腈类化合物的合成中开辟了一条新的合成途径，进一步拓 宽了在工业生产中合成腈类化合物的底物范围，有利于制备这一重要的化工原料。
【发明内容】
[0006] 本发明针对上述合成方法的不足提供一种苯甲腈衍生物的新型合成方法，是一种 由铜催化合成苯甲腈衍生物，以醚类化合物为底物，以三甲基硅基叠氮为例作为氮源，避开 毒性较大的叠氮化钠，使用非贵金属铜作为催化剂，反应条件温和，反应时间短且反应只需 要一步即完成。并且，在我们不断实验中探索发现，此合成方法同样适用于苯甲醛类化合物 直接制备苯甲腈类化合物。具体内容是以苄基醚或苯甲醛类化合物作为底物，在氮源的存 在条件下，由铜盐催化制备苯甲腈类化合物。
[0007]具体的合成路线如下：
[0010] 其中&为氢、甲基、卤素X(X=F、Cl、Br)、叔丁基、甲氧基或苯环，R2为甲基或苯 环；
[0011] 私为甲氧基、硝基、苯环、卤素X(X=Br、I)。
[0012] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：分别以苄基醚或苯甲醛类化合物为 底物，三甲基硅基叠氮为例作为氮源，铜盐为催化剂，在一定温度下制得一系列苯甲腈衍生 物。其中铜盐与氮源两者的摩尔比为1 :1~15,底物与氮源和铜盐的摩尔比分别为1:1~ 15 和 1 :1 ~15〇
[0013] 所述的铜盐选自为一水合醋酸铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化铜、无水硫酸铜、铜粉中 的一种或者其一种以上多种的混合物；优选为溴化铜。
[0014] 所述的氮源为对甲苯磺酰叠氮、三甲基硅基叠氮、叠氮化钠、三甲基硅基重氮甲烷 中的一种；优选为二甲基娃基置氣。
[0015]上文中，所述的铜盐中溴化亚铜的铜是一价态的，铜粉中的铜是零价态的，其余的 铜都是二价态的。
[0016] 所述的反应温度为60~120°C，反应时间为2~12小时，优选为80°C。
[0017] 本发明方法优选是：
[0018] 针对式⑴步骤：将苄基醚加入反应溶剂中溶解，随后加入一定量的三甲基硅基 叠氮，在80°C下预热2分钟，然后加入一定量的铜盐催化剂，最后放入80°C的油浴锅中加热 反应2~12小时；反应结束后，将体系冷却至室温，过滤，然后用乙酸乙酯萃取，再分别用水 和饱和食盐水洗；得到的有机层经干燥、浓缩后通过柱层析法，得到纯的化合物：2-(2-羟 乙基） _苯甲臆。
[0019] 针对式⑵步骤：将苯甲醛加入反应溶剂中溶解，随后加入一定量的三甲基硅基 叠氮，在80°C下预热2分钟，然后加入一定量的铜盐催化剂，最后放入80°C的油浴锅中加热 反应2~10小时；反应结束后，将体系冷却至室温，过滤，然后用乙酸乙酯萃取，再分别用水 和饱和食盐水洗；得到的有机层经干燥、浓缩后通过柱层析法，得到纯的化合物：苯甲腈。
[0020] 所述的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、乙 腈、乙醚、苯、二甲苯、三甲苯、正己烷中的一种。
[0021] 本发明的有益效果是：
[0022]1、本发明开发了以苄基醚类化合物为起始原料，在之前所报道的合成腈类化合物 中均没有使用过。
[0023] 2、本发明同以往的合成方法相比，反应步骤只有一步，反应时间较短，反应条件温 和且后处理简单。
[0024] 3、本发明使用的底物范围较宽，包括苄基醚以及苯甲醛类，且在苯甲醛类作为底 物反应时无副反应发生，产物的分离收率最高达到94%。
【附图说明】
[0025] 图1 (a)为实施例1所制备2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0026] 图2(a)为实施例2所制备5-氟-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0027] 图3(a)为实施例3所制备6-氟-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0028] 图4(a)为实施例4所制备5-氯-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0029] 图5(a)为实施例5所制备6-氯-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0030] 图6(a)为实施例6所制备5-溴-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0031] 图7(a)为实施例7所制备6-溴-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0032] 图8(a)为实施例8所制备2-(1-羟基-2-羟丙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0033] 图9(a)为实施例9所制备3-(2-羟丙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0034] 图10(a)为实施例10所制备2-(2-羟乙基）5_甲基苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0035] 图11 (a)为实施例11所制备2-(2-羟乙基）6_甲基苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0036] 图12(a)为实施例12所制备2-(2-羟乙基）3, 6-二甲基苯甲腈的氢谱，（b)为碳 谱；
[0037] 图13(a)为实施例13所制备5-叔丁基-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳 谱；
[0038] 图14(a)为实施例14所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳 谱；
[0039]图15(a)为实施例15所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱，（b)为碳 谱；
[0040] 图16(a)为实施例16所制备1-(2-羟乙基）2_萘甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0041] 图17(a)为实施例17所制备4-甲氧基苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0042] 图18 (a)为实施例18所制备2-甲氧基苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0043] 图19 (a)为实施例19所制备2-硝基苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0044] 图20 (a)为实施例20所制备3-硝基苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0045] 图21 (a)为实施例21所制备4-硝基苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0046]图22 (a)为实施例22所制备2-萘甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0047] 图23 (a)为实施例23所制备4-溴苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱；
[0048] 图24 (a)为实施例24所制备2-碘苯甲腈的氢谱，（b)为碳谱。
【具体实施方式】
[0049] 下面结合实施例对本发明作进一步描述：
[0050] 实施例1:
[0051]在一圆底烧瓶中加入异色满（1.Ommol)，乙腈（2ml)，三甲基娃基叠氮（3.Ommol)， 在80°C的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.Ommol)，然后该体系密封后在 80°C下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析（洗脱剂使 用石油醚（60~90°C)与乙酸乙酯的混合溶剂）即可得到产物2-(2-羟乙基）苯甲腈，收 率为85%。
[0052] 如图1 (a)所示，实施例1所制备2-(2-羟乙基）苯甲腈的氢谱：? NMR(500MHz，CDCl3)S7.64(d，J= 7.7Hz，1H)，7.55 (td，J= 7·7，1·ΙΗζ,ΙΗ)，