专利名称：环境友好的制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法、邻羟基苯甲腈的dmf溶液及其应用的制作方法
环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法、邻羟基苯甲腈的DMF溶液及其应用技术领域
本发现涉及一种环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法、邻羟基苯甲腈的DMF溶液及其应用。
背景技术：
邻羟基苯甲腈，俗名水杨腈，又名2-羟基苯甲腈、邻羟基苯腈、2-氰基苯酚等，分子式C7H5N0，CAS登记号611_20_1，具有一定水溶性，Pka = 7. 17，对强碱和氧化剂不稳定。 作为医药中间体可以合成治疗高血压和心绞痛药物盐酸布尼洛尔，作为农药中间体，可以合成杀菌剂嘧菌酯，另外还可以合成多种香料和液晶材料等。
水杨酰胺，白色或微粉红色结晶性粉末。熔点140°C。水杨酰胺易溶于热水、醇、醚和氯仿，微溶于冷水。饱和水溶液的PH约为5。水杨酰胺略有苦味。解热镇痛药，也用于制取邻乙氧基苯酰胺(即止痛灵)等药物。
制备邻羟基苯甲腈的研究资料比较多，但是具有规模生产价值的不多，主要有 (1)水杨醛和羟胺制得肟，然后脱水得到产品，US5637750, CN201010106946 ； (2)水杨酰胺一步脱水得到产品，采用固定床催化高温脱水，收率87%，适合千吨级以上连续化大规模生产，US6248917 ；(3)水杨酸铵(或者水杨酸和氨气混合)脱水得到产品，US7629486, CN201110058467。关于各种方法的优缺点CN201110058467介绍得比较详细，这里需要补充的是(1)从生产成本角度来看，只有水杨酰胺或者水杨酸铵脱水制备邻羟基苯甲腈具有明显优势；(2)从市场需求来看，目前年需求量预计在1000吨左右，采用连续化生产设备投入大，技术稳定性需要长时间的可靠性实验验证才能真正实现规模化生产。因此用水杨酰胺脱水法制备邻羟基苯甲腈是比较适合规模化生产的方法。
运用酰胺脱水方法制备腈类化合物是有机合成中的基本方法，参见 ((Comprehensive Organic Transformations))中的章节"Amides to Nitriles，，，作者 Richard C. Larock0常见的方法有(1)氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、光气、五氧化二磷、酸酐和酰氯等类似强力脱水剂直接脱水法；( HMPA辅助脱水，Canadian Journal of Chemistry, 1971,49, 2897； (3)路易斯酸四氯化钛/三乙胺，三氯化铝/碘化钾等非常规试剂。其中具有工业化前景的是第一类，考虑到分子中具有邻位羟基，使用五氧化二磷、酸酐和酰氯等容易得到其它副产物而非邻羟基苯甲腈。氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷和光气在实际生产过程中由于其毒性、极其怕潮湿和其它原因而在实际生产中难以满足现代环境友好和安全化工生产过程的要求。
黄山等报道了用三光气和水杨酰胺脱水制备水杨腈的技术(山西化工，2009，四， 4)，水杨酰胺和三光气在甲苯中100-105°C反应，粗品用甲苯重结晶，虽然小试给出了 90% 左右的收率，但是在实际工业化生产过程中收率不高，产品质量难以提升，很难超过95%， 杂质多，影响后续产品的生产，导致嘧菌酯的合成很难得到高品质的产品。虽然粗品邻羟基苯甲腈多次纯化以后虽然能达到98%以上含量，但是生产成本大幅上升，没有实际意义。发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现
一种环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，将三光气和水杨酰胺分别加入DMF中，充分反应。
优选地是，所述的水杨酰胺与三光气的物质的量比为1 0. 33 1. 0。
优选地是，所述的水杨酰胺与三光气的物质的量比为1 0.34 0.5。
考虑到反应条件下不可能严格除水，而且一般使用的工业级溶剂和原料中有少量水，适当提高三光气用量是必须的，但是过多使用三光气并不影响邻羟基苯甲腈的收率，综合而言，三光气的用量为水杨酰胺的物质的量的0. 34-0. 5比较经济。
优选地是，反应温度为-20 50°C。
优选地是，反应温度为5°C 15°C。
温度太低，能耗较高，温度超过50°C副产物较多，影响产品质量。因此，实际制备时，只要温度不低于5°C、不高于15°C ；对其反应温度可不进行干预，如果超出此温度范围， 需要对其降温或升温。
优选地是，先在DMF中加入三光气，再加入水杨酰胺。
优选地是，所述三光气先溶于惰性溶剂，再加入至DMF中。
优选地是，先在DMF中加入水杨酰胺，再加入三光气。
优选地是，三光气溶解于惰性溶剂后再一并加入溶有水杨酰胺的DMF中。
优选地是，其特征在于，所述的惰性溶剂选自烃类、醚类、酮类或酯类惰性溶剂。
优选地是，所述烃类惰性溶剂选自烷烃、芳香烃或其取代衍生物。
优选地是，所述醚类惰性溶剂选自脂肪醚、芳烃醚或其取代衍生物。
优选地是，所述酮类惰性溶剂选自低级脂肪酮或其取代衍生物。
优选地是，所述酯类惰性溶剂选自脂肪酸酯、芳香酸酯或其取代衍生物。
优选地是，反应完成后，加入碱中和、过滤得到邻羟基苯甲腈的DMF溶液。
优选地是，所述的碱包括无机碱和有机碱中的一种或其混合物。
优选地是，所述无机碱包括碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或几种。如氨气、氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、 碳酸钾、碳酸氢钾、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙、碳酸氢钙等或者其混合物。
优选地是，所述有机碱包括三乙胺、二乙胺和苯胺中的一种或几种。如三乙胺、三丁胺、二乙基异丙基胺、乌洛托品、三乙烯二胺、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等或者其混合物。
本发明采用的是两种方法，第一种方法是先把三光气加入DMF形成Vilsmeier试剂，然后加入水杨酰胺被Vilsmeier试剂脱水形成邻羟基苯甲腈。第二种方法是把三光气加入水杨酰胺的DMF溶液，Vilsmeier试剂作为反应过程的催化剂可以得到同样的结果。
DMF的最低用量为三光气的物质的量的6倍，优选地是，DMF的最低用量为三光气的物质的量的6-20倍。其目的是为了控制邻羟基苯甲腈在DMF中的浓度范围在5 %-40%。 这是因为考虑到实际生产应用的需要，太稀会降低生产效率，太浓会使产品分离和下一步反应搅拌困难，比较好的是控制浓度范围在15% -25%。这时候DMF大大过量于理论用量， 无需考虑反应过程中DMF吸收氯化氢的影响。
本发明的第二个目的是提供一种邻羟基苯甲腈的DMF溶液，其特征在于，采用前述的方法生产。
本发明的第三个目的是提供一种邻羟基苯甲腈，其特征在于，采用前述方法生产的邻羟基苯甲腈的DMF溶液，分离得到邻羟基苯甲腈。
本发明的第四个目的是提供一种邻羟基苯甲腈的DMF溶液在合成嘧菌酯及布尼洛尔中的应用。本发明中的邻羟基苯甲腈的DMF溶液既可以直接应用于嘧菌酯和盐酸布尼洛尔的合成。也可以用碱来中和后运用于嘧菌酯和盐酸布尼洛尔的合成。
本发明中的制备方法可以得到含量大于98%的邻羟基苯甲腈(扣除溶剂)，化学转化率和选择性都大于99%，直接应用于下一步反应没有任何问题。在生产过程中没有污染性废气和废水排放，残渣为可以直接利用的无机盐或可以回收利用的有机胺盐酸盐，大幅降低了邻羟基苯甲腈的综合生产成本，是一个环境友好型生产工艺。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在冰水混合物冷却下，11. 88克(0. 04mol)三光气分批次加入到50毫升DMF中。 加完后继续搅拌30分钟。控制温度不超过15°C。13. 7克水杨酰胺(0. Imol)分批次加入到上述反应液中，控制温度5-15°C。加料完成后撤去冰水冷却浴，自然升温到室温，继续搅拌一小时，得到邻羟基苯甲腈的DMF溶液。邻羟基苯甲腈含量为98.3%。化学转化率为 99. 1% ；选择性为98. 2%0
实施例2
在冰水混合物冷却下，11. 88克(0. 04mol)三光气分批次加入到50毫升DMF中。 加完后继续搅拌30分钟。控制温度不超过15°C。13. 7克水杨酰胺(0. Imol)分批次加入到上述反应液中，控制温度5-15°C。加料完成后撤去冰水冷却浴，自然升温到室温，继续搅拌一小时；重新用冰水混合物冷却到15°C。加入碳酸钾16. 56克(0. 12mol)，搅拌15分钟后撤去冰水浴，自然升温到室温继续搅拌6小时，过滤得到邻羟基苯甲腈的DMF溶液。邻羟基苯甲腈含量为98. 6%。化学转化率为99. 4% ；选择性为98. 4%。
实施例3
在冰水混合物冷却下，11. 88克(0. 04mol)三光气溶解于25毫升乙酸乙酯滴加到50毫升DMF中，加完后继续搅拌30分钟。控制温度不超过15°C。将13. 7克水杨酰胺 (0. Imol)分批次加入到上述反应液中，控制温度5-15°C。加料完成后撤去冰水冷却浴，自然升温到室温，继续搅拌一小时，旋转蒸发仪减压浓缩蒸除乙酸乙酯得到邻羟基苯甲腈的 DMF溶液。邻羟基苯甲腈含量为98.7%。化学转化率为99.5% ；选择性为98.5%。
实施例4
在冰水混合物冷却下，11. 88克(0. 04mol)三光气溶解于25毫升乙酸乙酯滴加到40毫升DMF中，加完后继续搅拌30分钟。控制温度不超过15°C。13. 7克水杨酰胺(0. Imol) 溶解于10毫升DMF滴加到上述反应液中，控制温度5-15°C。加料完成后撤去冰水冷却浴， 自然升温到室温，继续搅拌一小时；重新用冰水混合物冷却到15°C，加入碳酸钾16. 56克 (0. 12mol)，搅拌15分钟后撤去冰水浴，自然升温到室温继续搅拌6小时，过滤，旋转蒸发仪减压浓缩蒸除乙酸乙酯得到邻羟基苯甲腈的DMF溶液。邻羟基苯甲腈含量为98.5%。化学转化率为99. 2% ；选择性为98. 3%。
实施例5
在冰水混合物冷却下，先将13. 7克水杨酰胺(0. Imol)加入50毫升DMF中。再将 11. 88克(0. (Mmol)三光气分批次加入，加完后继续搅拌30分钟。控制温度5_15°C。加料完成后撤去冰水冷却浴，自然升温到室温，继续搅拌一小时，得到邻羟基苯甲腈的DMF溶液。邻羟基苯甲腈含量为98. 2%。化学转化率为99. 1% ；选择性为98. 3%。
实施例6
在冰水混合物冷却下，先将13. 7克水杨酰胺(0. Imol)加入50毫升DMF中，再分批次加入11.88克(0.04mol)三光气。控制温度5_15°C。加料完成后撤去冰水冷却浴， 自然升温到室温，继续搅拌一小时；重新用冰水混合物冷却到15°C，加入碳酸钾16. 56克 (0. 12mol)，搅拌15分钟后撤去冰水浴，自然升温到室温继续搅拌6小时，过滤得到邻羟基苯甲腈的DMF溶液。邻羟基苯甲腈含量为98. 3 %。化学转化率为99. 2 % ；选择性为98. 4%。
实施例7
在冰水混合物冷却下，先将13. 7克水杨酰胺(0. Imol)加入50毫升DMF中，再将 11. 88克(0. 04mol)三光气溶解于25毫升乙酸乙酯，滴加到水杨酰胺的DMF溶液中，加完后继续搅拌30分钟，控制温度5-15°C。加料完成后撤去冰水冷却浴，自然升温到室温，继续搅拌一小时；重新用冰水混合物冷却到15°C，加入碳酸钾16. 56克(0. 12mol)，搅拌15分钟后撤去冰水浴，自然升温到室温继续搅拌6小时，过滤浓缩乙酸乙酯得到邻羟基苯甲腈的DMF 溶液。邻羟基苯甲腈含量为98.5%。化学转化率为99.4% ；选择性为98.3%。
应用实施例1
在实施例1中得到的邻羟基苯甲腈的DMF溶液中，加入32克(0.095mol，含量 95%，上海禾本药业有限公司提供)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]_3_甲氧基丙烯酸甲酯，24. 84克(0. 18mol)无水碳酸钾，升温到50°C，搅拌一小时；然后继续升温到 100-110°C搅拌5小时，减压蒸出DMF，残液冷却到80°C，加入100毫升甲苯和水50毫升； 分出甲苯相，用20毫升5%稀盐酸和20毫升饱和碳酸氢钠依次洗涤；浓缩甲苯后得到油状物，用15毫升甲醇重结晶一次得到36克嘧菌酯，含量98. (外标法)，收率92. 2%。
应用实施例2
在实施例2中得到的邻羟基苯甲腈的DMF溶液中，加入32克(0.095mol，含量 95%，上海禾本药业提供)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]_3_甲氧基丙烯酸甲酯， 8. 28克(0. 06mol)无水碳酸钾，升温到100_110°C，搅拌5小时，减压蒸出DMF，残液冷却到 80°C，加入100毫升甲苯和水50毫升；分出甲苯相，用20毫升5%稀盐酸和20毫升饱和碳酸氢钠依次洗涤；浓缩甲苯后得到油状物，用15毫升甲醇重结晶一次得到36. 5克嘧菌酯， 含量98. 5% (外标法)，收率93.9%。
应用实施例3
在实施例3中制备的邻羟基苯甲腈DMF溶液中，加入9. 25克(0. Imol)环氧氯丙烷，30. 36克(0. 22mol)无水碳酸钾，升温到80°C搅拌3小时，冷却到室温；加入10. 97克 (0. 15mol)叔丁胺，室温下搅拌6小时，减压蒸除过量的叔丁胺和溶剂DMF，残液加入50毫升乙酸乙酯和15毫升水；分出有机相，用30毫升饱和盐水分两次洗涤，干燥，浓缩得到粗品25克2-[3-(1，1- 二甲基乙基氨基)-2-羟基丙氧基]苯甲腈(布尼洛尔)，再用85毫升15%氯化氢/乙醇溶液处理得到产品盐酸布尼洛尔26. 2克，含量> 99% (HPLC)，收率 91%。
应用实施例4
在实施例4中制备的邻羟基苯甲腈DMF溶液中，加入9. 25克(0. Imol)环氧氯丙烷，13. 8克(0. Imol)无水碳酸钾，升温到80°C搅拌3小时，冷却到室温；加入10. 97克 (0. 15mol)叔丁胺，室温下搅拌6小时，减压蒸除过量的叔丁胺和溶剂DMF，残液加入50毫升乙酸乙酯和15毫升水；分出有机相，用30毫升饱和盐水分两次洗涤，干燥，浓缩得到粗品25. 3克2- [3- (1，1- 二甲基乙基氨基)-2-羟基丙氧基]苯甲腈(布尼洛尔)，再用85毫升15%氯化氢/乙醇溶液处理得到产品盐酸布尼洛尔26. 7克，含量> 99% (HPLC)，收率 92. 8%。
应用实施例5
在实施例5中得到的邻羟基苯甲腈的DMF溶液中，加入32克(0.095mol，含量 95%，上海禾本药业提供)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]_3_甲氧基丙烯酸甲酯，24.84克(0. 18mol)无水碳酸钾，升温到50°C，搅拌一小时；然后继续升温到100-110°C搅拌5小时，减压蒸出DMF，残液冷却到80°C，加入100毫升甲苯和水50毫升；分出甲苯相，用 20毫升5%稀盐酸和20毫升饱和碳酸氢钠依次洗涤；浓缩甲苯后得到油状物，用15毫升甲醇重结晶一次得到35. 8克嘧菌酯，含量98. 1 % (外标法)，收率91. 7%。
应用实施例6
在实施例6中得到的邻羟基苯甲腈的DMF溶液中，加入32克(0.095mol，含量 95%，上海禾本药业提供)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]_3_甲氧基丙烯酸甲酯， 8. 28克(0. 06mol)无水碳酸钾，升温到100-110°C搅拌5小时，减压蒸出DMF，残液冷却到 80°C，加入100毫升甲苯和水50毫升；分出甲苯相，用20毫升5%稀盐酸和20毫升饱和碳酸氢钠依次洗涤；浓缩甲苯后得到油状物，用15毫升甲醇重结晶一次得到36. 1克嘧菌酯， 含量98. 6% (外标法)，收率93%。
应用实施例7
在实施例7中制备的邻羟基苯甲腈DMF溶液中，加入9. 25克(0. Imol)环氧氯丙烷，13. 8克(0. 22mol)无水碳酸钾，升温到80°C搅拌3小时，冷却到室温；加入10. 97克 (0. 15mol)叔丁胺，室温下搅拌6小时，减压蒸除过量的叔丁胺和溶剂DMF，残液加入50毫升乙酸乙酯和15毫升水；分出有机相，用30毫升饱和盐水分两次洗涤，干燥，浓缩得到粗品25.2克2-[3-(1，1_ 二甲基乙基氨基)-2-羟基丙氧基]苯甲腈(布尼洛尔)，再用85毫升15%氯化氢/乙醇溶液处理得到产品盐酸布尼洛尔沈.4克，含量> 99% (HPLC)，收率 91. 8%。
本发明中的实施例仅用于对本发明进行说明，并不构成对权利要求范围的限制， 本领域内技术人员可以想到的其他实质上等同的替代，均在本发明保护范围内。
权利要求
1.一种环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，将三光气和水杨酰胺分别加入DMF中，充分反应。
2.根据权利要求1所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述的水杨酰胺与三光气的物质的量比为1 0.33 1.0。
3.根据权利要求2所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述的水杨酰胺与三光气的物质的量比为1 0.34 0.5。
4.根据权利要求1所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，反应温度为-20 50°C。
5.根据权利要求4所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，反应温度为5 15°C。
6.根据权利要求1所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，先在DMF中加入三光气，再加入水杨酰胺。
7.根据权利要求6所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述三光气先溶于惰性溶剂，再加入至DMF中。
8.根据权利要求1所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，先在DMF中加入水杨酰胺，再加入三光气。
9.根据权利要求8所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，三光气溶解于惰性溶剂后再一并加入溶有水杨酰胺的DMF中。
10.根据权利要求7和9所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自烃类、醚类、酮类或酯类惰性溶剂。
11.根据权利要求10所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述烃类惰性溶剂选自烷烃、芳香烃或其取代衍生物。
12.根据权利要求10所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述醚类惰性溶剂选自脂肪醚、芳烃醚或其取代衍生物。
13.根据权利要求10所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述酮类惰性溶剂选自低级脂肪酮或其取代衍生物。
14.根据权利要求10所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述酯类惰性溶剂选自脂肪酸酯、芳香酸酯或其取代衍生物。
15.根据权利要求1所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，反应完成后，加入碱中和、过滤得到邻羟基苯甲腈的DMF溶液。
16.根据权利要求15所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述的碱包括无机碱和有机碱中的一种或其混合物。
17.根据权利要求16所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述无机碱包括碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或几种。
18.根据权利要求16所述的环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，所述有机碱包括三乙胺、二乙胺和苯胺中的一种或几种。
19.邻羟基苯甲腈的DMF溶液，其特征在于，采用权利要求1-16任一权利要求所述的方法生产。
20.邻羟基苯甲腈，其特征在于，采用权利要求1-16任一权利要求所述的方法生产的邻羟基苯甲腈的DMF溶液，分离得到邻羟基苯甲腈。
21.邻羟基苯甲腈的DMF溶液在合成嘧菌酯及布尼洛尔中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种环境友好的制备邻羟基苯甲腈的DMF溶液的方法，其特征在于，将三光气和水杨酰胺分别加入DMF中，充分反应。本发明中的制备方法可以得到含量大于98％的邻羟基苯甲腈(扣除溶剂)，化学转化率和选择性都大于98％，直接应用于下一步反应没有任何问题。在生产过程中没有污染性废气和废水排放，残渣为可以直接利用的无机盐或可以回收利用的有机胺盐酸盐，大幅降低了邻羟基苯甲腈的综合生产成本，是一个环境友好型生产工艺。
文档编号C07D239/52GK102516122SQ201110349880
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月8日 优先权日2011年11月8日
发明者叶光武, 张万贞, 张小兵, 汪青松, 赵凌鹄 申请人:上海禾本药业有限公司