专利名称：通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法
技术领域：
本发明涉及一种芳烃烷基化的方法，特别是一种通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法。
背景技术：
烷基化反应作为一种重要的合成手段，广泛应用于许多化工生产和药物中间体的合成上。工业中合成烷基苯的方法主要是以苯和烯烃为原料，使用自制铝催化剂 (CN90103279. 4)，分子筛(沸石)(CN99102571. 7)，绿土粘土 (CN01804283. X)等作为催化齐U，且大多在高温高压条件下完成烷基化作用。由于该法所用催化剂制备复杂，所得产品副产物较多，因此其应用一般只在炼油工业，具有很大的局限性。杂环芳烃的烷基化涉及的范围则比较广泛，主要应用在医药、农药、香料、工业产品等的合成上，例如3-乙基吡啶可作为香料，烷基化的咪唑可用于合成治疗胃肠道疾病的药物。目前制备烷基吡啶最常见的合成方法是醛氨法(CN200910063599.2)，即在催化剂作用下，使用醛氨气相合成烷基吡啶，该法同样存在催化剂制备复杂，需要高温焙烧，烷基化反应温度很高等缺点。以上烷基化方法，存在催化剂制备繁杂，反应条件苛刻，产品中含有较多副产物等缺点，为解决现有技术中存在的弊端，亟待找到一条操作简便，条件温和，产物纯度高且适合规模化生产的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法。—种通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，选用已经在市场上商业化的或者易制备的卤代芳烃Ar-X为主原料，其中Ar为苯环或C4 C8的杂环芳烃，X 为I或Br或Cl，经过与格氏试剂RMgX偶联得到最终产物Ar_R，其中Ar为苯环或C4 C8 的杂环芳烃，X为I或Br或Cl，R为Cl C5的烷基或者C3 C6的环烷基。本发明的技术方案通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于具体制备步骤如下(1)向反应容器中加入金属催化剂、主原料Ar-X和醚类溶剂，其中Ar为苯环或 C4 C8的杂环芳烃，X为I或Br或Cl，醚类溶剂用量为每克Ar-X 1 10mL，Ar-X与金属催化剂的摩尔比为1 0. 03 0. 1，反应温度为-10°C 10°C ；(2)向反应容器中滴加格氏试剂RMgX，其中R为Cl C5的烷基或者C3 C6的环烷基，Ar-X与RMgX的摩尔比为1 1. 0 2. 0，滴毕，保持步骤(1)中所述反应温度至 HPLC检测反应结束；(3)向反应容器中加入氯化铵溶液终止反应，氯化铵溶液用量为每克Ar-X 2 6mL ；
(4)将步骤3所得体系用醚类溶剂萃取一次，醚类溶剂用量为每克Ar-X 2 6mL， 分液得到有机相，将有机相浓缩至无馏分，即得产品Ar-R。
上述所说的步骤(1)中醚类溶剂用量为每克Ar-X 2 8mL，Ar_X与金属催化剂的摩尔比为1 0. 04 0. 09，反应温度为_5°C 5°C ；所说的步骤⑵中Ar-X与RMgX的摩尔比为1 1. 2 1. 8 ；所说的步骤(3)中氯化铵溶液用量为每克Ar-X 3 5mL ；上述所说的步骤中醚类溶剂用量为每克Ar-X 3 5mL。
上述所说的步骤(1)中醚类溶剂用量为每克Ar-X 4 6mL ；Ar-X与金属催化剂的摩尔比为1 0. 05 0. 08 ；反应温度为0°C 5°C ；所说的步骤⑵中Ar-X与RMgX的摩尔比为1 1. 3 1. 6 ；所说的步骤(3)所说的氯化铵溶液用量为每克Ar-X 4 5ml ；所说的步骤中醚类溶剂用量为每克Ar-X 4 5mL。
上述所说的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二苯醚、1，4 二氧六环或苯甲醚。
上述所说的金属催化剂为三氯化铁、氯化锂、碘化锂、氯化亚酮、氧化亚铜、氧化铁、二氯化锰或二氧化锰。
上述所说的格氏试剂RMgX是浓度为10% 15%的格氏试剂RMgX。
上述所说的醚类溶剂是四氢呋喃。
上述所说的金属催化剂是二氯化锰。
上述所说的格氏试剂RMgX是浓度为12%的格氏试剂RMgX。
本发明的优越性1、本发明采用金属催化芳烃烷基化，所用金属催化剂成本低廉， 并且能够有效地抑制反应过程中的异构化，从而大大提高反应收率；2、本发明采用的原料均为商业化的原料或者易制备的原料，价格便宜；可以满足规模化生产的需要；3、本发明的反应条件温和，转化率高，收率稳定，操作简单，产品纯度高，为工业化生产烷基芳烃提供了一种新的思路和方法。
图1 本发明所涉通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法的化学反应过程。
结合图1可以更加直观的理解上述发明的技术方案。具体实施例方式
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，其表述是化工合成领域的常规表述。
实施例1
一种制备2-环丙基吡啶的方法，其特征在于具体制备步骤如下
(1)向2L反应瓶中依次加入氧化亚铜1.9g(0. 03eq)，2_氯吡啶50g(0. 44mol, leq) ,1,4- 二氧六环 50mL(lmL/g)，降温至-10士2°C。
(2)向反应瓶中滴加环丙基氯化镁格氏试剂462g(l. Oeq, 10 % )，滴毕， 于-10士2°C保温至HPLC检测反应结束。4
(3)向反应体系中加入饱和氯化铵溶液100mU2mL/g)终止反应。(4)将步骤(3)所得体系用1，4-二氧六环100mU2mL/g)萃取一次，分液得到有机相，将有机相浓缩至无馏分，得产品35. 68g，收率68%，HPLC纯度99. 0%。所得产品的核磁数据如下H-WR (300MHZ，CDC13)，δ 1. 24&0. 99(环丙基-CH2上的H)，δ 2. 22 (环丙基-CH上的H)，5 7.29(吡啶环3位上的H), 5 7.67(吡啶环4位上的 H), δ 7. 16 (吡啶环5位上的H), 5 8.62(吡啶环6位上的H)实施例2 一种制备3-甲基吲哚的方法，其特征在于具体制备步骤如下(1)向200L反应釜中依次加入氯化锂108g(0. Ieq)，3_溴吲哚5kg5mol， leq)，苯甲醚 50kg (10mL/g)，降温至 10士2°C。(2)向反应釜中滴加甲基溴化镁格氏试剂56kg(2.0eq，15%)，滴毕，于10 士 2°C保温至HPLC检测反应结束。(3)向反应体系中加入饱和氯化铵溶液32kg(6mL/g)终止反应。(4)将步骤(3)所得体系用苯甲醚30kg(6mL/g)萃取一次，分液得到有机相，将有机相浓缩至无馏分，得产品2. 2kg,纯度98. 9%，收率66%。所得产品的核磁数据如下H-NMR (300MHZ，CDC13)，δ 0. 57&0. 32(环丙基-CH2上的H)，δ 1.5(环丙基-CH上的H)，δ 10. 85 (吲哚环-NH上的H)，5 6.80(吲哚环上2位的 H)，δ 7. 58 (吲哚环上4位的H)，δ 6. 97 (吲哚环上5位的H)，δ 7. 13 (吲哚环上6位的H)， 5 7. 37 (吲哚环上7位的H)。实施例3 一种制备2-异丙基吡啶的方法，其特征在于具体制备步骤如下(1)向1000L反应釜中依次加入无水氯化锰1. 9kg (0. 06eq)，2_溴吡啶 40kg(253mol, 1. Oeq)，四氢呋喃 178kg(5mL/g)，降温至 0士2°C。(2)向反应釜中滴加异丙基氯化镁格氏试剂17^^(1.；3叫，12%)，滴毕，于0士2°C 保温至HPLC检测反应结束。(3)向反应体系中加入饱和氯化铵溶液170kg(4mL/g)终止反应。(4)将步骤( 所得体系用143kg(4mL/g)四氢呋喃萃取一次，分液得到有机相，将有机相浓缩至无馏分，得产品23. ^g，纯度98. 9%，收率77%。所得产品的核磁数据如下H-NMR (300MHZ, DMS0)，δ 1.29(异丙基上两个甲基的 H)，δ 3. 12 (异丙基上-CH上的H)，δ 7.四(吡啶环3位的H)，δ 7. 67 (吡啶环4为上的H)， δ 7. 16 (吡啶环5位上的H), 5 8.62(吡啶环上6位的H)。由此可见，本发明中公开的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的合成方法可以得到纯度较高的目标产物，所得产品纯度稳定在98%以上；金属催化可避免异构化的发生，使收率稳定在65% 80%。所述合成方法采用的原料均廉价易得，化学条件温和，整个生产过程中，操作简单，是可行的、污染较低的合成工艺，为制备烷基芳烃提供了一种新的思路和方法。
权利要求
1.通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于具体制备步骤如下(1)向反应容器中加入金属催化剂、主原料Ar-χ和醚类溶剂，其中Ar为苯环或C4 C8的杂环芳烃，X为I或Br或Cl，醚类溶剂用量为每克Ar-X 1 10mL，Ar-X与金属催化剂的摩尔比为1 0.03 0. 1，反应温度为-10°C 10°C ；(2)向反应容器中滴加格氏试剂RMgX，其中R为Cl C5的烷基或者C3 C6的环烷基，Ar-X与RMgX的摩尔比为1 1. O 2. 0，滴毕，保持步骤(1)中所述反应温度至HPLC 检测反应结束；(3)向反应容器中加入氯化铵溶液终止反应，氯化铵溶液用量为每克Ar-X2 6mL;(4)将步骤3所得体系用醚类溶剂萃取一次，醚类溶剂用量为每克Ar-X2 6mL，分液得到有机相，将有机相浓缩至无馏分，即得产品Ar-R。
2.根据权利要求1所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的步骤(1)中醚类溶剂用量为每克Ar-X 2 8mL，Ar-X与金属催化剂的摩尔比为1 0. 04 0. 09，反应温度为_5°C 5°C ；所说的步骤⑵中Ar-X与RMgX的摩尔比为1 1. 2 1. 8 ；所说的步骤(3)中氯化铵溶液用量为每克Ar-X 3 5mL ；上述所说的步骤中醚类溶剂用量为每克Ar-X 3 5mL。
3.根据权利要求2所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的步骤(1)中醚类溶剂用量为每克Ar-X 4 6mL ；Ar-X与金属催化剂的摩尔比为1 0. 05 0. 08 ；反应温度为0°C 5°C ；所说的步骤⑵中Ar-X与RMgX的摩尔比为1 1. 3 1. 6 ；所说的步骤(3)所说的氯化铵溶液用量为每克Ar-X 4 5ml ；所说的步骤(4)中醚类溶剂用量为每克Ar-X 4 5mL。
4.根据权利要求1所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二苯醚、1，4 二氧六环或苯甲醚。
5.根据权利要求1所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的金属催化剂为三氯化铁、氯化锂、碘化锂、氯化亚酮、氧化亚铜、氧化铁、二氯化锰或二氧化锰。
6.根据权利要求1所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的格氏试剂RMgX是浓度为10% 15%的格氏试剂RMgX。
7.根据权利要求4所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的醚类溶剂是四氢呋喃。
8.根据权利要求5所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的金属催化剂是二氯化锰。
9.根据权利要求6所说的通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，其特征在于所说的格氏试剂RMgX是浓度为12%的格氏试剂RMgX。
全文摘要
一种通过金属催化格氏试剂和卤代芳烃偶联引入烷基的方法，选用已经在市场上商业化的或者易制备的卤代芳烃Ar-X为主原料，其中Ar为苯环或C4～C8的杂环芳烃，X为I或Br或Cl，经过与格氏试剂RMgX偶联得到最终产物Ar-R，其中Ar为苯环或C4～C8的杂环芳烃，X为I或Br或Cl，R为C1～C5的烷基或者C3～C6的环烷基。该合成方法采用的原料均廉价易得，化学条件温和，整个生产过程中，操作简单，是可行的、污染较低的合成工艺，为制备烷基芳烃提供了一种新的思路和方法。
文档编号C07B49/00GK102516001SQ20111032752
公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者周炎, 洪浩, 陈朝勇 申请人:凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司, 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司, 天津凯莱英制药有限公司