专利名称：一种抗乙肝药物恩替卡韦中间体及其合成的制作方法
技术领域：
本发明属于药物中间体领域，具体涉及了一种恩替卡韦的中间体及其合成方法。
背景技术：
恩替卡韦(Entecavir)是一种能有效抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟核苷类化合物，由美国Bristol-Myers Squibb公司研发，2005年4月在美国上市，是目前市场需求较大的一种抗乙肝药物。在合成方面，手性五元环中间体的构建决定了整个合成工艺的工业化前景，为此，人们对中间体的合成展开了研究。1993年Robert Zahler在专利US5206244中首次报道了以15这一类化合物作为关键中间体合成恩替卡韦的方法。该方法是先经过不对称合成得到手性五元碳环结构
(15)，再与嘌呤类化合物结合，经过六步反应制得恩替卡韦，如Schemel所示。在合成方面，专利中报道化合物13的产率只有25%，严重制约着整个合成工艺。
权利要求
1. 一种抗乙肝药物恩替卡韦中间体(lR，2S，3S，5R)-3-(l-苯基环硅基)-6-氧杂双环[3. 1.0]己烷-I，2-二甲醇，其特征在于结构通式如下其中，
2. 一种如权利要求I所述化合物I的合成方法，其特征在于由如下合成步骤组成 第一步，化合物2在氮气保护下与格氏试剂BrMg (CH2)n+3MgBr进行反应得到化合物3 ;第二步，3先与三氟甲磺酸反应，再与LiCl反应生成化合物5 ;第三步，5与环戊二烯基碱金属盐在一定温度下反应生成化合物6;第四步，6与二氯乙烯酮进行[2+2]反应生成化合物7;第五步，7在碱作用下水解，再直接经硼氢化钠还原得化合物8 ;第六步，以乙醇作为溶剂，手性氨(IR，2R)_ (-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-I，3-丙二醇作为拆分剂，对化合物8进行拆分得(IR，5S)-2-羟甲基-5-(I-苯基环硅基)环戊-2-烯-I-羧酸，(IR，2R)_ (-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3_丙二醇(I I)盐(9);第七步，9在硫酸催化下与甲醇进行酯化反应，得化合物10 ;第八步，10经过Sharpless不对称环氧化,得化合物11 ;第九步，11经过还原剂还原生成化合物I。
3.权利要求2所述化合物5还可以通过化合物4与格氏试剂BrMg (CH2) n+3MgBr反应得到。
4.如权利要求2，3所述的合成方法，其特征在于与格氏试剂反应所用溶剂可以是无水四氢呋喃、无水甲基四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚等醚类溶剂及其与甲苯、苯、石油醚的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于第三步中使用的环戊二烯基碱金属盐可以是环戊二烯基钠和环戊二烯基锂，反应温度控制在-100°C o°c。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于第四步中的二氯乙烯酮是由二氯乙酰氯和有机碱反应脱去一分子HCl而得到，该有机碱为(CmH2m+1) 3N，其中，m = 2，3，4，5，6，7，8。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于第五步中使用的碱可以是NaOH，Κ0Η,LiOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, Li2CO3 和(CniH2lrt)具其中，m = 2，3，4，5，6，7，8。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于第九步使用的还原剂可以是硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化锂，二异丁基氢化铝。
全文摘要
本发明属于药物中间体领域，提供一种用于合成恩替卡韦的五元环手性中间体(1R，2S，3S，5R)-3-(1-苯基环硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1，2-二甲醇及其合成方法，用1-苯基-1-氯环硅烷与环戊二烯的碱金属盐反应，向分子中引入环硅烷作为构型保护基，再经过化学拆分的方法得到手性五元碳环。环硅烷的引入，增加了分子的刚性，使得固体产品更容易结晶提纯，反应操作更加简单，原料便宜易得，适合工业化生产。
文档编号C07F7/08GK102952156SQ20111024926
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年8月29日
发明者朱红军, 许毅, 何广科, 宋广亮, 姜鹏, 任冬寅, 孙艳雪, 吴春辉 申请人:南京工业大学